Plegamiento y agregación errónea de las proteínas y su relación con las enfermedades




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PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS Y SU RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES

INTRODUCCIÓN

A medida que la cadena polipeptídica va siendo sintetizada se produce el plegamiento de la cadena naciente. Si se calculan la cantidad de formas que podría adquirir una proteína en el espacio, esta estará determinada por la cantidad de aminoácidos que presente. Por ejemplo, una proteína que posean restos, podría plegarse en 8n conformaciones distintas. Este cálculo se hace en base a que, desde el punto de vista estereoquímico, son ocho los ángulos de enlace permitidos en la columna vertebral de la cadena polipeptídica. Sin embargo, cada proteína adopta una conformación única que denominaremos estado nativo, siendo ésta la forma de plegamiento más estable de la molécula. Para evitar un anormal plegamiento, la célula consta de dos procesos fundamentales. Uno de ellos se realiza a nivel molecular, mediante el cual la proteína se pliega a través de una vía que solo favorece unos pocos pasos intermedios. El otro consiste en un sistema celular que detecta e impide esta condición anómala.

En este punto podríamos formularse la siguiente pregunta: ¿Dónde radica la información para que la proteína pueda adquirir su forma nativa? La clave para contestarla se encuentra en la secuencia de aminoácidos que componen la cadena polipeptídica. Este descubrimiento fue realizado gracias al estudio del plegamiento y desplegamiento in vitro de las proteínas. Debe resultarle sabido que ciertos factores rompen los enlaces no covalentes que estabilizan la conformación nativa de la proteína. El calor, los extremos de pH y ciertos agentes químicos figuran dentro de estos factores. Al proceso por el cual se altera la conformación compacta y la actividad de la proteína, quedando solo su estructura lineal, se lo denomina desnaturalización proteica.
La mayoría de las proteínas desnaturalizadas precipitan cuando se encuentran en solución, debido a que sus grupos hidrófobos interactúan con regiones similares de otras moléculas no plegadas, formando así un agregado insoluble. La desnaturalización no es un proceso irreversible sino que generalmente es posible renaturalizar la proteína mediante la eliminación de los elementos desnaturalizantes. Para este propósito se realiza la diálisis, en donde vuelven a formarse todos los enlaces disulfuro, los puentes de Hidrógeno y todos aquellos enlaces no polares que estabilizan la conformación nativa. Dado que esta restauración no requiere cofactores u otras proteínas, al menos in vitro, el plegamiento funciona como un proceso de autoensamblaje. Siendo la secuencia de los aminoácidos la que determine la información necesaria para la adquisición de la forma nativa. En el camino hacia la adquisición de esta forma, la proteína adquiere configuraciones transitorias. Una de estas formas está representada por el estado de glóbulo fundido.


  1. PLEGAMIENTO PROTEICO

El principio clásico del plegamiento de una proteína radica en que la información necesaria para que esta adopte el la conformación tridimensional correcta, la proporciona su secuencia de aminoácidos. Este principio fue establecido por los experimentos de Cristian Anfinsen, quien demostró que la enzima ARNasa desnaturalizada puede in vitro volver a plegarse en una conformación activa espontáneamente.

  • ACCION DE LAS CHAPERONAS:


En un principio se pensó que el plegamiento de proteínas ocurría por un proceso de auto-ensamblaje que no requería de la presencia de ningún factor celular adicional. Sin embargo, estudios más recientes muestran que esto no es una buena descripción del plegamiento de proteínas ya que se puede afirmar que en el proceso existe la participación de otras proteínas.
Las proteínas que facilitan el plegamiento de otras proteínas se llaman chaperonas, que es una proteína necesaria para el ensamblaje de los nucleosomas a partir de ADN y de las histonas. Las chaperonas actúan como catalizadores que facilitan el ensamblaje sin formar parte del complejo ensamblado.
En concreto se cree que su función es unirse y estabilizar las cadenas polipeptidicas no plegadas o los intermediarios parcialmente plegados que se forman en la ruta que dirige al estado de plegamiento correcto. En ausencia de las chaperonas, las cadenas polipeptidicas no plegadas o parcialmente plegadas son inestables en la célula y con frecuencia se pliegan de forma incorrecta o se agregan formando complejos insolubles. La unión de las chaperonas estabiliza estas formas no plegadas y por tanto previenen el plegamiento incorrecto o formación de agregados y permite que la cadena polipeptidica adquiera una conformación activa.





    1. PLEGAMIENTO ERRONEO DE LAS PROTEINAS:


Todo tipo de estrés celular causa errores generalizados en el plegamiento, modificación o direccionamiento de las proteínas; cualquiera de estas alteraciones provocan su degradación en manos de la maquinaria del control de calidad. Sin embargo, es de suponer que un exceso de moléculas defectuosas en el interior de la célula anularía el sistema de eliminación de residuos y provocaría la acumulación de proteínas aberrantes en el retículo endoplasmático. Se piensa que la acumulación y agregación de proteínas mal plegadas son las responsables de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, la enfermedad de Parkinson y las patologías priónicas, así como las cataratas de aparición temprana, la deficiencia de α1-antitripsina, la diabetes mellitus de tipo II y la amiloidosis sistémica.

En todos estos trastornos, intervienen proteínas o fragmentos proteicos que convierten su conformación soluble normal en fi bras insolubles y pegajosas (amiloides). Como ocurre con el β-amiloide en el caso de la enfermedad de Alzheimer o la α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson, estas proteínas se aglutinan para formar agregados fi brilares. Los agregados insolubles se forman en el interior y en el exterior celular.

A diferencia de los amiloides que forman agregados, la mayoría de las enfermedades relacionadas con el plegamiento proteico están causadas, simplemente, por la degradación de la proteína mutante o por su ubicación errónea en el interior de la célula.

Un gran número de estos trastornos, entre ellos la retinitis pigmentaria, lafibrosis quística, la diabetes insípida y algunas formas de hipercolesterolemia familiar, afectan a proteínas de membrana. En el caso de la hipercolesterolemia familiar, diversas mutaciones del receptor de la lipoproteína de baja densidad engendran un procesamiento defectuoso que atrae la atención del sistema de control de calidad, que luego marca al receptor para su degradación. La fibrosisquística se debe a mutaciones en el gen CFTR, codificador de un canal que transporta iones cloruro a través de la membrana celular externa. La mutación más frecuente es la desaparición del aminoácido en posición 508. Provoca la retención, mediada por chaperonas, en el retículo endoplasmático y la rápida proteólisis de la proteína CFTR incompletamente procesada (aunque operativa). Así, el canal no alcanza la membrana plasmática y, por tanto, la célula no puede regular el flujo de iones cloruro. Mecanismos similares explican casos de diabetes insípida nefrogénica (mutaciones en el gen que codifica el canal de agua acuaporina-2) y de retinitis pigmentaria (mutaciones en el gen de la rodopsina). Ante el número de enfermedades animales y humanas causadas por proteínas mal plegadas, se ha despertado el interés por desarrollar tratamientos correctores de este mecanismo patogénico. Las farmacoperonas, moléculas de tamaño limitado que penetran fácilmente en la célula, se unen a la proteína mutante y promueven su plegamiento correcto, parecen aplicables a todo el espectro de trastornos relacionados con el plegamiento proteico. Además, en nuestra opinión, compartida por otros expertos, presentan notables ventajas sobre vías terapéuticas conocidas. Los ensayos clínicos que utilizan farmacoperonas para el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico, la fibrosis quística o la deficiencia de α1-antitripsina empezarán pronto. Y es muy probable que otros compuestos con propiedades similares figuren en el futuro panorama del desarrollo farmacológico.


  1. PRIONES:


Los priones son agregados supramoleculares (glicoproteínas) a celulares patógenas con plegamientos anómalos ricos en laminas beta y transmisibles. Se caracteriza por producir enfermedades que afectan el sistema nervioso central, denominadas encefalopatías espongiformes transmisibles. Los priones no son seres vivos la proteína se expresa en varios tejidos, principalmente en neuronas del SNC y se une a la membrana celular externa mediante la molécula de glicosilfosfatidil inositol (GPI). No se conoce en la actualidad como ocurre este cambio de estructura y como es q este cambio conduce a las encefalopatías espongiformes transmisibles.
El prion o proteína priónica es una partícula a celular, patógena y transmisible que además posee la propiedad de desnaturalizar otras proteínas. Teorías más recientes sugieren que los priones son proteínas modificadas bajo circunstancias que favorecen a su caída a un nivel energético muy estable, confiriéndole nuevas propiedades biológicas, tales como ser insolubles, resultar inmunes a las proteasas y cambiar su configuración tridimensional. además cuentan entre sus propiedades las siguientes:


  • No contiene ADN ni ARN

  • Carece de cuerpos de inclusión

  • Periodo de incubación prolongado(meses, años, décadas

  • No ocasiona respuesta inflamatoria

  • No genera respuesta antigénica

  • Curso crónico progresivo

  • Invisible al microscopio electrónico



La falta de respuesta inmunitaria a las infecciones por priones no implica que estas proteínas eludan el sistema inmunológico, sino que por el contrario, lo utilizan en las etapas iniciales de acumulación y replicación priónica. Los últimos indicios al respecto apuntan a que los priones se acumulan y se replican, inicialmente en las células dendríticas foliculares (FDC) de los centros germinales y que las células B están implicadas en la neuroinvasion, fundamentalmente, mediante su participación en la maduración de las células dendríticas foliculares.

  1. LA PROTEÍNA PRP CELULAR

La forma PrPc es una proteína proteasa-sensible constituida por una sola cadena peptídica. Los datos espectroscópicos y las simulaciones por ordenador de F.E. Cohen indican que la forma PrPc presenta un empaquetamiento compacto con 4 hélices alfa (H1 a H4) y oligosacáridos complejos unidos a la proteína. PrPc posee una estructura en hélices alfa (42% hélices alfa, 3% láminas beta).

PrP consta de 254 aminoácidos en ratones y hamsters y de 253 en el hombre. La proteína PrP está muy conservada en diversas especies, incluyendo humanos, ovejas, ratones, hamsters, Drosophila y bóvidos. Los residuos 113 hasta 128 son los más conservados.

En su forma normal no infecciosa, PrP es una glicoproteína hidrofóbica soluble en presencia de cantidades significativas de solutos solubles no polares.

PrPc se presenta como una proteína anclada a la superficie de las neuronas por medio de una molécula de GPI, y constituye un producto ampliamente expresado en las células. Los mRNA para PrP se han descubierto en diversos órganos, como bazo, músculo esquelético o pulmones. Pero, generalmente con índices de 10 a 50 veces inferiores que en el cerebro.

En el SNC, PrP es esencialmente neuronal, situándose sobretodo en los botones sinápticos. Aún se desconoce la función que desempeña la PrP normal en las neuronas, pero su distribución hace sospechar que podría estar implicada en el proceso sináptico.

Fuera del SNC, PrP se encuentra en los epitelios secretores, lo cual podría tener incidencia en la transmisión por vía oral.p1
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