Identificación de factores genéticos de predisposición a enfermedades: implicaciones diagnósticas y terapéuticas




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fecha de publicación04.01.2016
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Identificación de factores genéticos de predisposición a enfermedades: implicaciones diagnósticas y terapéuticas

Santiago Rodríguez de Córdoba. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid.

Archibald Garrod, en su famoso trabajo publicado en Lancet en 19021, describió sus observaciones en familias afectas de alcaptonuria (AKU) que le llevaron a concluir que la enfermedad se comportaba como los caracteres recesivos descritos por Mendel muchos años antes. Este importante trabajo, que coincide con el redescubrimiento de las Leyes de Mendel, marca el comienzo de la Genética Humana. Sin embargo, la genialidad de Garrod fue interpretar las variaciones (genéticas) de los elementos bioquímicos en los distintos individuos para enunciar el concepto de “individualidad bioquímica” y anticipar las implicaciones de este concepto en el desarrollo de enfermedades. Citando sus propias palabras: “Disease can only be properly studied in the light of an individual’s genetic susceptibility which in turn rests on biochemical individuality” (figura 1). A lo largo del siglo XX se consolidaron los conceptos de que la mayoría de las enfermedades, si no todas, tienen un componente genético y de que la carga genética (genes defectuosos que causan enfermedades) es considerable en la especie humana. Durante este mismo periodo el desarrollo de la farmacogenética y farmacogenómica ha puesto de manifiesto que la respuesta de los pacientes al tratamiento de las enfermedades esta igualmente influenciado por factores genéticos, ilustrando otro aspecto de la “individualidad bioquímica” de los individuos.

Con estas premisas (predisposición y tratamiento dependen de la constitución genética) no cabe duda de que la identificación de los genes responsables de enfermedades y la caracterización funcional de las proteínas que codifican tienen un extraordinario impacto en Medicina. Por un lado, conocer los genes responsables de la predisposición a enfermedades permite, mediante el desarrollo de herramientas diagnósticas, identificar los individuos susceptibles antes de que se manifiesten los síntomas de la enfermedad, facilitando la aplicación de terapias preventivas. Por otro lado, tal vez más importante, la identificación del gen responsable de una enfermedad y la caracterización posterior de la función de la proteína que codifica permite establecer las bases moleculares de la patología, algo que suele ser desconocido para la mayoría de las enfermedades. El conocimiento de los procesos fisiológicos alterados en la patología es a menudo imprescindible para la identificación de dianas susceptibles de intervención terapéutica y para el desarrollo de terapias farmacológicas o génicas que eliminen la patología o alivien sus síntomas. Además, deberá evaluarse si el tratamiento requiere adaptarse a la peculiaridad genética de los pacientes (figura 2).

La clonación de genes responsables de enfermedades y la caracterización posterior de la función que realizan las proteínas codificadas por estos genes no es una tarea sencilla. Los avances en esta área han exigido el constante desarrollo de nuevas herramientas de trabajo y aproximaciones experimentales. Llama la atención que, a diferencia de lo despacio que se fueron identificando genes responsables de enfermedades durante la mayor parte del siglo XX, el número de estos genes ha crecido exponencialmente desde principios de los 90. El catálogo de genes humanos y de enfermedades genéticas – recogidas en la base de datos OMIM - ha sobrepasado las 13.000 entradas. Esta extraordinaria velocidad de descubrimiento es, en gran medida, el resultado del conocimiento y de los recursos generados por el Proyecto Genoma Humano (PGH). El PGH, cuyo objetivo último es determinar la secuencia completa del genoma humano y caracterizar la función de cada uno de sus genes, marca un antes y un después en el área de la Genética y en general en la investigación en Biología. Es muy ilustrativo e interesante observar como la manera de abordar la clonación de genes ha ido cambiando con el progreso del PGH durante estos últimos 10 años: clonación funcional, clonación posicional, candidatos posicionales (figura 3). Los principales recursos que ha proporcionado el PGH podrían resumirse en: mapas genéticos (microsatélites, SNPs), bancos de ESTs, secuencia genoma humano y de organismos modelo y aplicaciones bioinformáticas.

En cierta manera el PGH es paradigma del cambio fundamental que estamos viviendo hoy en día en la manera de aproximar la investigación en Biología. Sabemos que los distintos procesos fisiológicos son el resultado de múltiples interacciones entre muchos elementos (genes/proteínas) y que no es posible la comprensión de estos procesos estudiando solo la función de los componentes individuales. El desarrollo de la Genómica y la Proteómica, de la mano del PGH, como aproximaciones experimentales que contemplan el análisis del conjunto de los genes o de las proteínas, son buenos ejemplos de esta nueva aproximación global en el estudio de la Biología. De un modo simplista podría decirse que en Genética, las herramientas genómicas han tenido un impacto mayor en la identificación de genes responsables de enfermedades, mientras que las aproximaciones proteómicas lo están siendo en la caracterización de la función de las proteínas codificadas por estos genes. Sin embargo, aunque conocemos los genes responsables de muchas enfermedades, para un número importante ignoramos su función y los procesos fisiológicos que se ven alterados en su ausencia y este conocimiento es necesario para poder desarrollar tratamientos eficaces.

Estos últimos años han presenciado un avance extraordinario en el conocimiento de las bases moleculares de las enfermedades monogénicas. Es previsible que en los años siguientes seamos testigos de similar avance en la caracterización de las bases moleculares de las llamadas enfermedades complejas (poligénicas o multifactoriales). Estos nuevos avances requerirán del desarrollo de nuevas estrategias y aproximaciones experimentales. Algunas ya están en camino. Es verdad que hemos tardado casi un siglo en desarrollar las herramientas para poner de manifiesto a nivel molecular lo que Garrod denominó “individualidad bioquímica”. Anticipo que en un futuro no muy lejano tendremos un conocimiento adecuado de lo que podemos esperar de nuestra “individualidad genética” en relación a susceptibilidad y tratamiento de enfermedades. Este es el auténtico reto del conjunto de las áreas de conocimiento que conforman la investigación biomédica actual.


Figura 1


Figura 2



Figura 3

1 Garrod, Archibald E. 1902. The Incidence of Alkaptonuria: A Study in Chemical Individuality. Lancet, vol. ii, pp. 1616-1620.

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