Resumen los Radicales libres son resultado inevitable del metabolismo de los organismos aeróbicos, estas moléculas son capaces de oxidar cualquier tipo de macromoléculas a su alcance,




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títuloResumen los Radicales libres son resultado inevitable del metabolismo de los organismos aeróbicos, estas moléculas son capaces de oxidar cualquier tipo de macromoléculas a su alcance,
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fecha de publicación07.03.2016
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Los sistemas enzimáticos actúan de forma coordinada, la superóxido dismutasa cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, la catalasa, cataliza la descomposición del peróxido de hidrógeno (H202) en oxígeno y agua, la glutatión peroxidasa es una enzima selenio dependiente que cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno (H2O2) o lipoperóxido (L-OOH), utilizando como agente reductor el glutatión reducido (GSH), la glutatión reductasa es una flavoenzima dependiente del NADPH que cataliza la reducción del glutatión oxidado a glutatión reducido (GSH) el cual será utilizado por la glutatión peroxidasa para la reducción del peróxido de hidrógeno y de lipoperóxidos (L-OOH), los cuales son elementos tóxicos.

La reacción de la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa asociada a los sistemas enzimáticos de defensa antioxidante tiene como misión regenerar el NADPH, que quedo en su forma oxidada a NADP+ por acción de las glutatión reductasa. (Cascales, 1999)
Antioxidantes no enzimáticos:
El Glutatión en el cuerpo humano desempeña tres funciones de desintoxicación; neutralización de los radicales libres, se une a las toxinas del hígado para que puedan ser excretadas y es también es un cofactor para muchas enzimas del cuerpo. La Vitamina C neutraliza el oxígeno singlete, captura radicales hidroxilos, captura anión hiperóxidos y regenera la forma oxidada de vitamina E.

De igual forma la vitamina E neutraliza el oxígeno singlete, captura radicales libres hidroxilos, neutraliza peróxidos y captura anión superóxido. Los carotenoides neutralizan el oxigeno singlete. El Ubiquinol neutraliza los radicales libres y aumentar la capacidad de producción de energía en las mitocondrias y las proteínas que se unen a metales, tienen la capacidad de reducir la concentración efectiva de los metales de transición capaces de reaccionar con los peróxidos y regenerar radicales libres.



Fig. 4 Estructura molecular del agunos antioxidantes no Enzimáticos (Gomez, 2004).
A pesar de los beneficios que pueden tener los antioxidantes también se sabe que algunos pueden tener efectos contraproducentes, ya que también pueden tener un efecto prooxidante, e incluso aumentar la incidencia de enfermedades.

Por lo que es recomendable tener en cuenta estos aspectos en consideración antes de administrarse de forma excesiva o sin un control en nuestro organismo.
DAÑO A BIOMOLÉCULAS.

OXIDACIÓN DE LÍPIDOS
Los lípidos son un grupo de Biomoléculas muy importante en el organismo de los seres vivos. En el hombre sus funciones primordiales son; estar presente en todas las membranas celulares, de reserva energética y en la producción de algunas hormonas. (Voet, 1992)

Los radicales libres pueden oxidar a los lípidos con efectos nocivos a la salud, el daño producido por los radicales libres se ve mas reflejado en los lípidos de cadenas con enlaces dobles, es decir, a los lípidos insaturados en donde el radical libre toma el electrón que le falta.

Los radicales libres, principalmente el hidroxilo (OH) actúa sobre los fosfolípidos de la membrana celular ya sea en el ácido graso o en el grupo fosfato, atacando principalmente al carbono del doble enlace lo que ocasiona un rompimiento en la cadena ya que el radical libre sustrae el hidrogeno que le falta para conformar agua (H2O). Una vez sucedido esto el carbono al que le fue sustraído su electrón, busca estabilizarse tomando el electrón de la molécula vecina, produciendo una reacción en cadena que originara un desorden en la membrana celular la cual perderá sus propiedades fisiológicas y a su vez producirá un desorganización en los organelos de la célula. (Hicks y Medina 2001)

A este proceso se le denomina lipoperoxidacioón el cual esta asociado a diferentes padecimientos entre los cuales esta la arterosclerosis (ensanchamiento y poca flexibilidad de los vasos sanguíneos lo cual reduce el suministro adecuado de sangre en el cuerpo) y la artritis reumatoide (inflamación de las articulaciones).


OXIDACIÓN Y DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
Como ya se menciono con anterioridad los radicales libres son capaces de oxidar cualquier tipo de macromoléculas, en este caso dedicaremos especial atención ala oxidación de proteínas ya que la oxidación y acumulación de las mismas, se piensa, pueden llegar a provocar daños en el organismo además de estar asociado directamente con el envejecimiento, ya que se ha demostrado que durante éste, existe una acumulación de numerosas formas enzimáticas inactivas debido ala oxidación que estas sufren por parte de los radicales libres.
Las especies reactivas de oxigeno (ROS) son las principales moléculas que causan la oxidación de las proteínas, causando perdida en la función proteica/enzimática (Cascales 1999). Las proteínas celulares pueden ser fácilmente afectadas por los ROS ya que existen diversos factores que los provocan entre ellos podemos mencionar que la oxidación dependen de tres factores principales: tipo de radical libre, la cercanía de este hacia la proteína y la concentración de antioxidantes presentes.
Una vez que un radical libre logra alcanzar a una proteína oxidará a los aminoácidos que la conforman, modificando las cadenas laterales y oxidando el esqueleto proteico, lo que provoca la fragmentación de las proteínas. Esta fragmentación en la cadena polipeptídica provoca la formación de un radical centrado en el carbono que a su vez reaccionara con el oxigeno para la formación de piróxilo e hidroperóxido. Los agregados proteicos pueden ser formados por entrecruzamientos covalentes o no covalentes, los covalentes son aquellos conformados por la recombinación de radicales centrados en carbono de las cadenas laterales de aminoácidos, mientras que los no covalentes se refiere los efectos provocados de los radicales libres sobre el plegamiento parcial de las proteínas con la exposición resultante de mitades hidrofóbicas sobre la superficie proteica (Barja 2005). Las modificaciones proteicas provocadas por los radicales libres causan la perdida de la función enzimática, así como también, una acumulación en las concentraciones de proteínas oxidadas.
Se ha demostrado que la acumulación de proteínas oxidadas, además del envejecimiento, también se encuentra relacionado con enfermedades como el Alzheimer, artritis reumatoide, entre otras y existen razones para suponer que la modificación oxidativa de proteínas puede estar implicada en la diabetes, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, hipertensión fibrosis quística y colitis ulcerosa (Casales 1999).
Para evitar esta acumulación de proteínas oxidadas la célula lleva acabo un proceso de degradación proteica, en el cual estas proteínas son sometidas a un proceso catabólico por el cual la proteína es fragmentada hasta sus aminoácidos constitutivos (Roche 1994). En la células animales existen dos mecanismos mediante los cuales se pueden degradar proteínas: vacuolar, en el que participan los lisosomas, los endosómas y el retículo endoplasmatico, y la ruta citoplasmática mediada por el complejo ubiquitina-proteosoma, en este caso nos interesaremos por el sistema ubiquitina proteosoma ya que es considerado la principal vía proteolítica de proteínas oxidadas.
Degradación de proteínas oxidadas.

Aunque en la célula existen diversos mecanismos a través de los cuales se pueden degradar las proteínas afectadas , el principal mecanismo de proteólisis se le atribuye a la proteínasa 20s o proteosoma 20s, ya que mediante experimentos como la purificación de extractos celulares se ha demostrado que participa con un 70-80% de la actividad proteolítica en la célula.(Díaz 2006 )
El proteosoma actúa rompiendo la cadena proteica en el terminal carboxilo de aminoácidos hidrofóbicos, ácidos y básicos. El proteosoma actúa independientemente del ATP y la ubiquitina, pero cambiara sus propiedades proteolíticas del proteosoma 20s de tal manera que ahora podrá ser estimulado por el ATP y la ubiquitina, esta nueva proteasa recibe el nombre de proteosoma 26s que requiere de ATP y ubiquitina para la completa acción proteolítica. Este sistema funciona de la siguiente forma:
Esta etapa consiste en un sistema multienzimático compuesto por tres enzimas: E1, enzima activador de la ubiquitina, E2, enzima conjugadora de la ubiquitina y E3, enzima proteína-ubiquitina ligasa. La E1 activara la ubiquitina, la ubiquitina formara un enlace tioéster entre el carboxilo terminal de un residuo de la glicocola de la ubiquitina y residuo de la cisteína E1. Posteriormente la ubiquitina se transfiere desde E1 hasta E2 manteniendo el enlace y finalmente mediante la formación de un intermediario catalizado por la proteína ubiquitina ligasa se unirá a E3. Una vez unida la ubiquitina ligasa se inicia la proteólisis que consiste en el rompimiento de la cadena proteica.


DAÑO OXIDATIVO AL DNA MITOCONDRIAL.
El DNA también es susceptible al daño provocado por los radicales libres de oxigeno, el oxigeno es capaz de adicionarse alas bases o al azúcar del DNA formándose el radical peroxilo, posteriores reacciones podrán formar hasta mas de 20 productos a causa del ataque ocasionado por los radicales libres de oxigeno. El daño oxidativo del DNA no es independiente de la oxidación de las proteínas ya que como se menciono, una acumulación de enzimas inactivas a causa de la oxidación proteica impedirá que los mecanismos de reparación del DNA sean ineficientes provocando aumento del daño oxidativo.
Cuando la replicación del DNA tiene lugar antes de la reparación o cuando el DNA se repara de manera incorrecta, tiene lugar una mutación. Por lo tanto las lesiones oxidativas del DNA están implicadas no solo con el envejecimiento celular sino también en la patogénesis de enfermedades al envejecimiento como la EA y EP. (Borras 2003)
RESTRICCIÓN CALÓRICA, PROTEICA Y DISMINUCIÓN DEL ESTRÉS OXIDATIVO
Diversos estudiosos han comprobado que existe una manipulación que aumenta la longevidad máxima: la restricción del número de calorías que el animal ingiere (Barger, 2003). Dicho mecanismo incluye cambios en la producción mitocondrial de EROS y el daño subsecuente. Se han realizado diversos experimentos en mamíferos y vertebrados que demuestran que la restricción calórica puede aumentar la longevidad media y máxima disminuyendo la producción de EROs y daño oxidativo al DNA mitocondrial. Se demostró que la restricción calórica a corto plazo (seis semanas) no produce ninguna disminución en los daños oxidativos que producen los radicales libres. Sin embargo, la restricción calórica a largo plazo (un año) disminuye casi a la mitad la producción mitocondrial de EROS e hizo descender también el daño oxidativo al ADN mitocondrial (Barja, G. 2005).



Fig. 6 Tanto las especies animales longevas como los mamíferos sometidos a restricción calórica comparten una característica común: tienen una producción lenta de ROS en sus mitocondrias. En relación con ello, el daño oxidativo ADNm es menor, se acumulan más despacio las mutaciones en el ADN y la velocidad del envejecimiento es más lenta. Además de esto, las membranas celulares de las especies longevas tienen un grado menor de instauración de sus ácidos grasos (menor DBI; DBI = índice de dobles enlaces), lo que las hace más resistentes al ataque oxidativo y además disminuye el daño oxidativo tanto en proteínas (Barja, 2005).

Otros estudios han demostrado que no solo la restricción calórica puede aumentar la longevidad media o máxima de estos organismos ya que datos recientes indican que el descenso en la producción de EROs y daño oxidativo mitocondrial también es posible mediante una restricción proteica, que se basa en la que una restricción en el consumo de metionina y puede, al igual que la restricción calórica, modificar la longevidad media y máxima. (Barja G. y López T. M. 2008). Ahora se sabe que la restricción calórica no solo disminuye una alta producción de radicales libres, también esta implicada en la activación del gen SIR2, el cual promueve la longevidad de varios organismos, este gen codifica para la proteína SIR2 que es activada por la NAD. Por ello es que una restricción en el consumo de calorías puede en cierto grado aumentar la longevidad máxima.


LA GENETICA DEL ENVEJECIMIENTO
La teoría programada del envejecimiento propone que el declinar de la función de un organismo, debido a la edad, está causado por cambios homeostáticos en los procesos biológicos. Los modelos extrínsecos proponen que el envejecimiento es resultado de agresiones ambientales continuas que conducen a una gradual disminución de la función de proteínas que regulan genes de respuesta al estrés.

La perdida de la capacidad replicativa en la senescencia propone dos modelos, el primero propone que el envejecimiento celular es consecuencia de la acumulación de errores (mDNA) y de un mecanismo deficiente para la reparación del mismo. Y el segundo propone que el envejecimiento celular ocurre de acuerdo con un programa genético (intrínseco) causado por cambios homeostáticos.

Existen familias de genes que regulan la respuesta al estrés oxidativo, estas familias se encuentran reguladas por factores de transcripción como el: NFkB, el AP-1. Estos factores actúan como respuestas genéticas ante el estrés de estímulos como las EROS (Cascales, M. 1999).

En consideración que la capacidad de supervivencia es un potencial genéticamente determinado que permite al organismo sobrevivir más allá de su madurez reproductora. Existen dos factores fisiológicos que permiten mantener esa reserva: La capacidad metabólica y la respuesta al estrés oxidativo.

Un estudio realizado en el 2000, por el doctor Gary Ruvkun de la Facultad de Medicina de Harvard sugiere que la lombriz Caenorhabditis elegans, y quizá también en las personas, la juventud se mantiene mediante señales hormonales emitidas por el cerebro.

La lombriz Caenorhabditis elegans, presentan un gen que cuando es desactivado viven hasta tres veces más de lo habitual, el equivalente a 240 años de vida en una persona, esto sugiere que las células nerviosas del gusano deben de producir algún factor promotor de la juventud mientras el gusano es joven, pero cuando las células nerviosas se dañan debido a su propio metabolismo y a los radicales libres, la producción del factor rejuvenecedor disminuye.

INFLUECIA DEL ESTRÉS OXIDATIVO EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y PARKINSON

El estrés oxidativo tiene como consecuencia daño en el DNAm, proteínas, lípidos y carbohidratos los cuales son Biomoléculas importantes en la conformación de las células y del organismo. El daño que los radicales libres producen en estas moléculas se ve reflejado en los diversos trastornos que acompañan al envejecimiento, entre los cuales la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson son dos de los padecimientos más frecuentes relacionadas con el estrés oxidativo.

Entre las enfermedades asociadas al envejecimiento encontramos la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son trastornos neurodegenerativos, progresivos e irreversibles que afectan hoy en día a un gran porcentaje de la población mundial, estas dos enfermedades comparten en común algunos cuadros clínicos y patológicos por lo que se planteo la hipótesis que ambas eran causadas por la misma molécula oxidante. En base a muchos estudios se detecto que la perdida de neuronas característica de ambas enfermedades era originada, entre otros factores, por sustancias toxicas que ocasionaban una serie de trastornos que iban desencadenado una reacción en cadena la cual terminaba por inducir la muerte neuronal.

Estas moléculas, como sabemos, son los radicales libres producidos en su mayoría por las mitocondrias; los cuales si se encuentran bajo condiciones superiores a la capacidad de nuestros sistemas antioxidante llevan al estrés oxidativo el cual es un factor de riesgo para el desarrollo de estas enfermedades.

Otro factor de riesgo es la ausencia o poca presencia del glutatión en el cerebro, el cual es un antioxidante importante para equilibrar el daño producido por los radicales libres que afectan a los lípidos y proteínas del cerebro, al verse desprotegido el cerebro de este tipo de enzima, en comparación a otros órganos, resulta dañado por los radicales libres. (Selmes, 2000)

Las características de esta enfermedad son la perdida progresiva de la memoria, dificultad en el pensamiento, conducta, personalidad, lenguaje y el juicio; esto se debe a la degeneración neuronal que da como resultado la perdida de la memoria, hasta que el enfermo sea incapaz de realizar cualquier tipo de actividad básica como el comer, bañarse, vestirse, etc.




Fig. 7 Se muestra como un cerebro con Alzheimer tiene más zonas dañadas producidas por las placas y nudos que se forman los cuales irán destruyendo las neuronas. (Alzheimer, 2008)

En la actualidad existen tratamientos a base de antioxidantes y promotores de acetilcolina (elemento necesario para la comunicación de neuronas) que retardan pero no detienen a la enfermedad y esto se debe a la incapacidad de reparar los daños neuronales.

Sin embargo se sabe como prevenir los riesgos de la enfermedad, ya que estudios realizados con ratones que fueron inyectados con genes inductores del Alzheimer, sometidos a actividades físicas y mentales demostraron una resistencia a la actividad neurodegenerativa de dicha enfermedad (Alzheimer, 2008)

Otra manera de prevenir este daño son los alimentos con capacidad antioxidante como pescados, legumbres y frutas.

La enfermedad de Parkinson al igual que el Alzheimer se caracteriza por la degeneración neuronal en el cerebro, esta enfermedad se caracteriza por tener una aparición más temprana que el Alzheimer (puede aparecer desde la juventud) caracterizada por rigidez muscular, temblores, lentitud o ausencia de los movimientos, dolor abdominal, vómitos continuos, depresión , voz de tono bajo o monótono y mala estabilidad al caminar; para esta enfermedad también existen tratamientos que suministran dopamina el cual es un neurotransmisor esencial para el movimiento. (Andersen, 1999)




Fig. 8 La principal zona afectada por el mal del Parkinson es la sustancia negra lo que genera diferentes atrofias en la actividad muscular. (Enfermedad de Parkinson, 2008)
Hoy en día se desconoce la causa del Parkinson y su relación con los genes, sin embargo se sabe que la edad es un factor de riesgo así como los radicales libres y el estrés oxidativo (Envejecimiento biológico, 2008).
APOPTOSIS

El mantenimiento homeostático provoca la eliminación constante de células dañadas, este proceso se conoce como Apoptosis o muerte celular programada dado que se cree que las células activan un proceso programado para suicidarse. Cuando esta función no se realiza adecuadamente se induce la aparición de malformaciones durante el desarrollo.
En la apoptosis se dan cambios, los cuales se resumen en la condensación del núcleo y disminución del diámetro celular, (Alberts 1999) se ha demostrado que los cambios en la actividad mitocondrial son una forma de inducir la apoptosis, dichas modificaciones están dadas por los radicales libres.
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