Bases moleculares de la inmunologia del cancer




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Anexo 2

BASES MOLECULARES DE LA INMUNOLOGIA DEL CANCER



Mucho se ha avanzado en el conocimiento del cáncer y algunos de los factores etiológicos que lo predisponen. Por ejemplo, se sabe que la interacción de factores génicos y estímulos ambientales provoca alteraciones en el interior de las células, que frecuentemente llevan a una proliferación celular anormal. Para eliminar estas aberraciones, el sistema inmune posee diversos mecanismos que le permiten reconocer y eliminar las células transformadas. Sin embargo, en algunas ocasiones, la respuesta inmune no es lo suficientemente efectiva para controlar el crecimiento celular anormal, lo que trae como consecuencia el desarrollo de un tumor. Por esta razón, en los últimos años las investigaciones se han enfocado al estudio y comprensión de los mecanismos inmunológicos capaces de reconocer y destruir las células tumorales. Este conocimiento permitirá comprender mejor la biología de los tumores y favorecerá el desarrollo de estrategias terapéuticas que permitan combatir este grupo de enfermedades. El papel que desempeña el sistema inmune en el control de tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la teoría de la "vigilancia inmunológica". Esta teoría postula que, dentro de un organismo, continuamente se están generando células malignas, pero que éstas son identificadas y destruidas rápidamente por el sistema inmune. La vigilancia inmunológica ha sido comprobada en varios modelos experimentales, ejemplificados por crecimiento exitoso de xenotransplantes (incluyendo tumores humanos) en ratones desnudos (nu/nu) y por el incremento en la aparición de tumores en animales timectomizados y en humanos que presentan inmunosupresión.(1) A pesar de la inmunovigilancia, las células tumorales comúnmente presentan mecanismos de evasión a la respuesta inmune, que permiten su crecimiento eficiente. Algunos de los mecanismos hasta ahora identificados son: a) escasa inmunogenicidad de los antígenos tumorales; b) mayor crecimiento tumoral que supera la velocidad de la respuesta inmune; c) ausencia o enmascaramiento de los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) clase I; d) activación de una respuesta inflamatoria local que impide el reclutamiento de las células efectoras contra el tumor; y, e) secreción de factores que inhiben la activación de la respuesta inmune.(2,3) El sistema inmune de los mamíferos es una red intrincada y perfectamente regulada, en la que participan varias poblaciones celulares (linfocitos T y B, macrófagos, y otras células), así como moléculas solubles (citocinas). La interacción de todos estos elementos permite que se desarrolle una respuesta inmune eficaz contra tumores (figura 1). En esta revisión se presenta parte del conocimiento que se tiene sobre la biología molecular de la respuesta inmune, enfocada principalmente a la descripción de las moléculas que participan en el reconocimiento de la célula tumoral y el uso de citocinas como inmunoterapia contra el cáncer.

MOLECULAS INMUNORREGULADORAS


Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se requiere que: a) los determinantes antigénicos sean expresados por las células tumorales; b) los antígenos sean eficientemente presentados por las moléculas del CPH; c) el reconocimiento a estos antígenos estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y macrófagos; y, d) las células efectoras sean capaces de llegar al sitio de localización del tumor y causar la destrucción del mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la participación de varios tipos de moléculas, como son las del CPH, el receptor para antígenos de célula T (RcT), las moléculas de adhesión y antígenos tumorales. Moléculas de histocompatibilidad En humanos, los genes que codifican para las moléculas del CPH se localizan en el cromosoma 6 y codifican para dos grupos de proteínas membranales: las de clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una característica de estas moléculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada persona posee un grupo único de alelos de CPH.(4,5) La deducción de la estructura tridimensional de la molécula HLA-Aý mediante cristalografía de rayos X, confirmó que las proteínas del cph sirven como moléculas presentadoras de antígenos procesados (clase I para los endógenos y clase II para los exógenos) presentándolos en la superficie de las células.(6) Receptores de antígenos de los linfocitos T El RcT es una molécula de dos cadenas polipeptídicas que reconocen al complejo CPH/antígeno. Se conocen dos isotipos del RcT: a) el RcT-alfa/beta, presente en la mayoría de los linfocitos T; y, b) el RcT-gamma/delta, presente en un pequeño porcentaje de la población de linfocitos T. A nivel de línea germinal, los genes que codifican para el RcT se encuentran conformados por varios segmentos, los cuales se rearreglan durante el desarrollo ontogénico de los linfocitos T (segmentos V, D, J y C para las cadenas beta y delta o V, J y C para las cadenas alfa y gamma. Uno de los 100 segmentos de la región variable (V) se rearregla con uno de los 75 segmentos de la región de unión (J) para el locus alfa, o con uno de los dos segmentos de la región de diversidad (D) y con uno de los 12 segmentos de la región de unión (J) del locus beta. Eventos similares ocurren para los loci gamma/delta. El rearreglo y unión de los segmentos, así como el posterior procesamiento del ARNm, produce finalmente en el linfocito T maduro un modelo V-J-C- o V-D-J-C que es utilizado en la síntesis de cada una de las subunidades proteicas del RcT (figura 2). El RcT forma un complejo molecular con la molécula CD3, interacción que es necesaria para la iniciación y evolución de los eventos de diferenciación y proliferación de los linfocitos.(7-9). En la selección del repertorio de los genes del RcT y la especificidad hacia un antígeno, existen evidencias que sugieren que ésta puede ser dirigida a través de un cierto tipo de moléculas. En sistemas murinos el ejemplo más claro lo presentan los antígenos Mls mismos que, junto con las moléculas del CPH, estimulan la expansión clonal de subpoblaciones de linfocitos T, cuya región V de la cadena beta está representada por un número reducido de familias. Una disminución en el repertorio de moléculas del RcT en los linfocitos T, ejerce una influencia directa sobre la capacidad del sistema inmune para responder a agentes extraños como los parásitos o las células tumorales. La influencia de los antígenos Mls sobre el RcT explica, en parte, la susceptibilidad o resistencia a algunas enfermedades. La selección clonal mediada por antígenos ha sido más difícil de demostrar en humanos; sin embargo, se cree que algunos autoantígenos o productos de retrovirus pueden causar este fenómeno.(10) Por ejemplo, en linfocitos T de pacientes con melanoma se ha encontrado una expresión preferencial de la cadena beta del RcT de las familias V- beta-16 y V-beta-4,(11) mientras que en algunos pacientes con el síndrome de Sj”gren, V-beta-2 y V-beta-13 son las cadenas más expresadas.(12) Linfocitos T La reactividad de los linfocitos T, por péptidos asociados a moléculas del CPH, depende de la selección de los linfocitos RcT+ con especificidad para clase I o II durante la ontogenia intratímica. Los timocitos (CD4- CD8-) son seleccionados positivamente. El proceso de maduración involucra señales intracelulares apropiadas y concluye con la formación de linfocitos T maduros CD8+ (citotóxicos) o CD4+ (cooperadores), RcT-alfa/beta+.(13) En este proceso, los linfocitos T con RcTs que reaccionan contra antígenos propios son eliminados. La predisposición de los linfocitos T RcT- alfa/beta CD4+ y CD8+ contra antígenos extra e intracelulares, se determina en la selección intratímica por interacciones de las glicoproteínas CD4 y CD8 con moléculas del cph. Los linfocitos T CD8+ que interactúan con moléculas clase I, tienen una función citolítica y eliminan células tumorales o infectadas por virus, ya que están involucrados en la respuesta a antígenos endógenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan con moléculas clase II y funcionan como células inductoras mediante la secreción de interleucinas, en la respuesta celular a antígenos exógenos.(10) Una población de linfocitos T CD4- CD8- (del 0.5 al 10%), expresa un segundo tipo de receptor, conocido como RcT- gamma/delta. (14) La mayoría de los linfocitos T que expresan el RcT-gama/delta+, se localiza en los tejidos epiteliales, por lo que se cree que tienen un papel importante en los mecanismos primarios de defensa.(15) La similitud del RcT- gamma/delta con el RcT-alfa/beta sugiere que los dominios gamma/delta interactúan con antígenos presentados por el CPH. De ser así, las cadenas gamma/delta pueden interactuar con elementos de restricción de polimorfismo limitado.(14) Hay evidencias que apoyan la idea de que el reconocimiento de los antígenos por este tipo de linfocitos no está restringido por moléculas del CPH; sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgénicos contradicen estas evidencias.(14) La función precisa de los linfocitos T RcT- gamma/delta+ aún se desconoce.(*) Se ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, in vitro, una variedad de citocinas: interleucinas (IL-2, IL-4), interferón-8 (INF- gamma), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores de colonias (CSG-GM), y tienen una actividad citolítica inespecífica, lo que sugiere que pueden estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria.(14) (*) Peralta ZO, Martínez VH, Madrid MV. Regulation of gamma/delta T-cell antigen receptor expression by intracellular calcium in acute lymphoblastic leukemia cell line DND41. Arch Med Res 1995. (Enviado). Los linfocitos T RcT-gamma/delta+ pueden tener una participación importante en el rechazo a tumores. Los linfocitos T gamma/delta+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica (LLC), carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, sarcomas y melanomas.(15).

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