María Cecilia Euan Kantún, Rubí Viridiana García Ruiz, Benita Dolores Koyoc Naal, Angélica I. vera Méndez




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fecha de publicación04.08.2016
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DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD HIPOGLUCEMIANTE DEL Β-NAFTOL TIUREA BENZALDEHÍDO EN RATAS WISTAR.

María Cecilia Euan Kantún, Rubí Viridiana García Ruiz, Benita Dolores Koyoc Naal, Angélica I. vera Méndez.

INTRODUCCIÓN

La diabetes es una enfermedad en la que el organismo no produce insulina o no la utiliza adecuadamente. La insulina es una hormona necesaria para transformar el azúcar, el almidón y otros alimentos en la energía que necesitamos para nuestra vida cotidiana. Aunque tanto los factores genéticos como medioambientales, tales como la obesidad y la falta de ejercicio, parecen desempeñar roles importante, la causa de la diabetes continúa siendo un misterio. (4)

La diabetes mellitus ha aumentado 30 por ciento en México en las últimas dos décadas a causa del notable incremento de obesidad y sobrepeso en la población, según datos de la Secretaría de Salud (SSA). (5)

La diabetes puede conducir a complicaciones graves y muerte prematura pero las personas con este padecimiento pueden tomar medidas para controlar la enfermedad y disminuir el riesgo de complicaciones (2)

Hay varios tipos de diabetes: tipo 1, o la Diabetes Juvenil; diabetes gestacional ( se manifiesta en mujeres embarazadas); pre-diabetes (niveles de glucosa en la sangre mayores que los normales pero no lo suficientemente altos como para diagnosticar diabetes); tipo 2 (lo mas común en adultos, y ahora está manifestando en los niños con problemas de obesidad). (2)

Los pacientes con diabetes de tipo1 requieren tratamiento de mantenimiento crónico con insulina.(4); para el tratamiento de la diabetes tipo 2 se usan fármacos como por ejemplos las biguanidas, sulfonilureas, inhibidor de la α-glucosidasa. Etc.(13). Los hipoglucemiantes pueden tienen varios efectos adversos como son el aumento y perdida de peso, anorexia, diarrea, nausea, exantemas alérgicos.

Debido ala gran prevalencia de las complicaciones de este padecimiento en muchos pacientes, se ha dado un gran interés en la nueva búsqueda de agentes hipoglucemicos orales, que tengan menores efectos adversos a menor precio.(13)

En el presente trabajo evaluamos una nueva molécula β-naftoltiureabensaldehido sintetizada por el Dr. Lauro Figueroa Valverde.

OBJETIVO GENERAL:

Determinar si existe un efecto hipoglucemiante del β- naftol tiurea benzaldehído en ratas diabéticas inducidas con aluxan y con base a esto proponerlo o no como un fármaco eficaz y con menores efectos adversos.

OBJETIVOS PARTICULARES:

Identificar si el fármaco de β-naftol tiurea benzaldehído tiene efecto terapéutico como hipoglucemiante

Conocer con base a los resultados el comportamiento de β-naftol tiurea benzaldehído utilizando los controles de metformina y glibenclamida.

PROBLEMÁTICA:

La diabetes mellitus ha aumentado 30 por ciento en México en las últimas dos décadas a causa del notable incremento de obesidad y sobrepeso en la población, según datos de la Secretaría de Salud.(14)

La diabetes tipo 2 asociadas al exceso de grasa corporal. En un reciente informe de la OMS se destacan diversas cifras de prevalencia de diabetes tipo 2 en América Latina y el Caribe. Los hipoglucemiantes orales son los utilizados para la diabetes tipo 2 que no consiguen descender la concentración de azúcar en sangre a través de la dieta y la actividad física, pero no son eficaces en personas con diabetes tipo 1, entre las cuales están la metformina y la glibenclamida que a pesar de ser buenos hipoglucemiantes.(4)

JUSTIFICACION:

En el presente trabajo se evalúo el efecto hipoglucemiante del β-naftol tiurea benzaldehído el cual fue elaborado por el Dr. Lauro Figueroa Valverde para poder conocer la eficacia de este nuevo fármaco comparado con los de la canasta básica.

Marco teórico.

Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de la alteración de la secreción de insulina, la acción de la insulina, o ambas. La hiperglucemia crónica de la DM se asocia con el daño a largo plazo, la disfunción y la falla orgánica, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Varios procesos patogénicos están involucrados en el desarrollo de la DM, desde la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas con la consecuente deficiencia de insulina hasta las anomalías que provocan resistencia a la acción de la insulina. La base de las anomalías del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas en la DM es la acción deficiente de la insulina sobre los tejidos diana. La deficiente acción de la insulina proviene de su secreción inadecuada y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la insulina en uno o más puntos en la compleja vía de la acción hormonal. El deterioro de la secreción de insulina y los defectos de la acción insulínica suelen coexistir en el mismo paciente, y no está establecido cuál de las anormalidades es la causa principal de la hiperglucemia, si es que actúan por sí solas. (2)

La hiperglucemia marcada se manifiesta por poliuria, polidipsia, pérdida de peso, a veces con polifagia y visión borrosa. La hiperglucemia crónica también puede acompañarse de alteración del crecimiento y susceptibilidad a ciertas infecciones. Las consecuencias agudas de la DM no controlada que ponen en peligro la vida son la hiperglucemia con cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones a largo plazo son la retinopatía, la nefropatía, el riesgo de neuropatía periférica, articulaciones de Charcot y neuropatía autonómica causante de síntomas gastrointestinales, genitourinarios y cardiovasculares, además de disfunción sexual.(4)

Diabetes Mellitus tipo 1

Caracterizada por una destrucción de las células beta pancreáticas, deficiencia absoluta de insulina, tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes). Se distinguen dos sub-grupos:

Diabetes autoinmune: con marcadores positivos en un 85-95% de los casos, anticuerpos anti islotes (ICAs), antiGADs (decarboxilasa del ac. Glutámico) y anti tirosina fosfatasas IA2 e IA2 ß. Esta forma también se asocia a genes HLA.

Diabetes idiopática: Con igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA.(6)
Esta forma de diabetes, que representa solo el 5-10% de las personas con diabetes, previamente abarcaba los términos diabetes insulinodependiente, diabetes tipo 1 o diabetes de comienzo juvenil, resulta de la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas. (5)

En esta forma de diabetes, la tasa de destrucción de las células ß es muy variable, siendo rápida en algunos individuos (principalmente los lactantes y los niños) y lenta en otros (principalmente los adultos). Algunos pacientes, especialmente los niños y los adolescentes, pueden presentar cetoacidosis como primera manifestación de la enfermedad. Otros tienen hiperglucemia moderada en ayunas que puede virar con rapidez a la hiperglucemia grave y/o la cetoacidosis, en presencia de infección. Y otros, especialmente los adultos, pueden retener una función residual de las células ß suficiente, lo que permite prevenir la cetoacidosis durante muchos años; estas personas finalmente se convierten en insulinodependientes y están en riesgo de cetoacidosis. En esta última etapa de la enfermedad, la secreción de insulina es escasa o nula y se manifiesta por niveles bajos o indetectables del péptido C en el plasma. La diabetes mediada por inmunidad suele ocurrir en la niñez y la adolescencia pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la octava o novena décadas de la vida. (5)

Diabetes Mellitus tipo 2

Caracterizada por insulina-resistencia y deficiencia (no absoluta) de insulina. Es un grupo heterogéneo de pacientes, la mayoría obesos y/o con distribución de grasa predominantemente abdominal, con fuerte predisposición genética no bien definida (multigénica). Con niveles de insulina plasmática normal o elevada, sin tendencia a la acidosis, responden a dieta e hipoglucemiantes orales, aunque muchos con el tiempo requieren de insulina para su control, pero ella no es indispensable para preservar la vida (insulina-requirentes).(1)

Esta diabetes, que representa el 90-95% de las personas con diabetes, conocida como diabetes no insulinodependiente, diabetes tipo 2, o diabetes de comienzo en el adulto, incluye a las personas con resistencia a la insulina y generalmente tiene deficiencia relativa (no absoluta) de insulina. Al menos al comienzo, y con frecuencia durante toda su vida, estas personas no necesitan tratamiento con insulina para sobrevivir. (2)

Probablemente hay muchas causas de este tipo de diabetes. Aunque la etiología

específica no se conoce, no hay destrucción inmunológica de las células ß y los

pacientes no tienen ninguna de las otras causas de diabetes. La mayoría de estos

pacientes son obesos, y la obesidad por sí misma causa cierto grado de resistencia a la insulina. Los pacientes que no son obesos según los criterios tradicionales pueden tener un porcentaje mayor de grasa corporal distribuida principalmente en la región abdominal. (9)

Rara vez ocurre cetoacidosis en forma espontánea sino que suele ir asociada al estrés de otra enfermedad como una infección. Durante muchos años puede quedar sin diagnóstico porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en las primeras etapas muchas veces no es lo suficientemente grave como para que el paciente note cualquiera de los síntomas clásicos de la diabetes. Sin embargo, tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares. La secreción de insulina es deficiente y no alcanza a compensar la resistencia a la insulina, la cual puede mejorar bajando de peso y/o haciendo el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, pero rara vez se recupera la normalidad. El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, la obesidad y la falta de actividad física. Se presenta con mayor frecuencia en las mujeres con DMG previa y en los individuos con hipertensión o dislipemia; su frecuencia varía en diferentes subgrupos raciales y étnicos. A menudo se asocia con una fuerte predisposición genética, más que la DM tipo 1 autoinmune. Sin embargo, su genética es compleja y no está claramente definida.(2)
Diabetes gestacional:

Se caracteriza por hiperglicemia, que aparece en el curso del embarazo. Se asocia a mayor riesgo en el embarazo y parto y de presentar diabetes clínica (60% después de 15 años). La diabetes, gestacional puede desaparecer al término del embarazo o persistir como intolerancia a la glucosa o diabetes clínica. (6)

Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayuna alterada:

La Intolerancia a la glucosa se caracteriza por una respuesta anormal a una sobrecarga de glucosa suministrada por vía oral. Este estado se asocia a mayor prevalencia de patología cardiovascular y a riesgo de desarrollar diabetes clínica (5-15% por año).(9)

Glicemia de ayuno alterada se caracteriza por el hallazgo de una glicemia de ayuno entre 100 y 125 mg/dl. Su identificación sugiere el realizar una prueba de sobrecarga de glucosa oral, para la clasificación definitiva.

Farmacología
La insulina y los hipoglucemiantes orales, son un grupo de drogas de utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus.

El tratamiento de la diabetes es complejo e incluye medidas terapéuticas, farmacológicas y no farmacológicas.

La síntesis de la insulina, se lleva a cabo en los islotes de Langerhans, del páncreas. En el islote, se han distinguido, por lo menos cuatro tipos celulares: células alfa: secretoras del glucagon pancreático; células beta: productoras de insulina; células D: secretoras de la somatostatina pancreática, que inhibe a la hormona del crecimiento, la secreción de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina. La somatostatina, también se produce en hipotálamo, cerebro, médula, ganglios, y mucosa gastrointestinal. Células PP: secretoras del polipéptido pancreático. (12)

La insulina se sintetiza en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso de las células beta de los islotes, como preproinsulina, que tiene 109 aminoacidos. Este precursor pierde enzimáticamente algunos aminoácidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminoácidos de cadena única en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las células beta, por un proceso enzimático, 178 dando lugar a la insulina y a un péptido conector o péptido C, de 32 aminoácidos, que se acumula en gránulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los gránulos que contienen cantidades equimoleculares de insulina y péptido C, son liberados por emiocitosis, con participación del calcio como activador de los microtúbulos y K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El péptido C, en cambio carece de acciones, desconociéndose su rol fisiológico. Tanto la proinsulina (en pequeñas cantidades), como el péptido C, circulan en el plasma sanguíneo. La insulina circula en plasma formando dímeros o hexámeros, los que se separan en moléculas individuales para activar el receptor. En general, todos los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activación de la adenilciclasa, o por inhibición de la fosfoditerasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secreción de insulina.(13)

Existen diversos preparados de insulina los cuales varían de acuerdo con el inicio de acción, periodo necesario para el efecto máximo y duración de la acción. De esta manera estos productos se clasifican en tres grupos:

1)insulina de corta y rápida acción.

2) insulina de acción intermedia.

3) insulina de acción prolongada.

Tipo/Duración de Acción

Nombre

Fuente

Inicio (Horas)

Pico (Horas)

Duración (Horas)

Acción rápida
Regular

Humulin R
Regular llentin
Novolin R

DNA recombinante
Bovina/porcina
Semisintética

0,5
0,5
0,5 - 1

2 - 5
2 - 5
2 - 4

8
8
5 - 7

Lispro
Semilenta

Humalog
Semilente llentin

Sintética
Bovina/porcina

0,25
1 - 3

0,5 -1,5
2 - 8

2 - 5
12 - 16

Acción intermedia
NPH

NPH llentin I
Insulina NPH
Humulin N

Bovina/porcina
Bovina
DNA recombinante

1 - 2
1,5
1 - 2

6 - 12
4 - 12
6 - 12

18 - 24
24
18 - 24

Lenta

Novolin N
Lente llentin I
Humulin L

Semisintética
Bovina/porcina
DNA recombinante

1,5
1 - 3
1 - 3

4 - 12
6 - 12
6 - 12

24
18 - 24
18 - 24

NPH 70%/30%

Novolin L
Humulin 70/30

Semisintética
DNA recombinante

2,5
0,5

7 - 15
4 - 8

22
24

Acción prolongada
PZI (Zn protamina)
Ultralenta

Protamina, zinc llentin I
Ultralente llentin I
Humulin U

Bovina/porcina
Bovina/porcina
Biosintética

4 - 8
4 - 8
4 - 6

14 - 24
18 - 24
8 - 20

36 o más
28 - 36
24 - 28

Glargina

Optisulin

DNA recombinante

1 - 2

no tiene

24


HIPOGLUCEMIANTES ORALES

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS.

    Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:

  • Sulfonilureas

  • Biguanidas

  • Inhibidores de las a - glucosidasas

  • Tiazolidinedionas

Sulfonilureas:

   El mecanismo de acción de estas drogas comprende efectos pancreáticos y extrapancreáticos. Los primeros incluyen un aumento de la estimulación a las células β del páncreas para la liberación de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo. Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma, el mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina, debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos
    Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989); producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.

   La vía de administración es la oral. La absorción de todas, excepto glimepirida  se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de acción corta, la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina El metabolismo es fundamentalmente hepático, excepto la cloropropamida que sé metaboliza escasamente (menos del 1%); la excreción es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar. 
 

 Los efectos adversos de estos fármacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. De todos ellos el más severo es la hipoglucemia (mortalidad 10%), que se presenta más frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o hepática o en aquellos tratados con cloropropamida.

Este efecto también puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de insuficiencia renal, o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden producir además trastornos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarreas), reacciones hematológicas (agranulocitosis, anemia aplástica, aplasia medular, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica), trastornos hepáticos, reacciones disulfirámicas (mas frecuentemente con cloropropamida), efectos teratogénicos (por atravesar fácilmente la barrera placentaria), por último, producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética. 

   La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento dietético. Las contraindicaciones son diabetes insulino-dependiente, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática.

Biguanidas 

 Dentro de esta familia de fármacos, se encuentra la metformina. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica, con la consiguiente elevación de alanina, glicerol y ácido láctico. Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa. 

La metformina se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V ½ es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina.

Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas (30%)5, nauseas, vómitos, anorexia y sabor metálico. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %3, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/año. 

Las principales interacciones farmacológicas se presentan con la cimetidina y con el alcohol. En el primer caso se produce una competencia con la excreción renal, por lo que aumenta la concentración de metformina y debe ajustarse la dosis. En el segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidémico por lo cual debe evitarse la administración conjunta.

    Su principal indicación la constituyen los pacientes con DMNID y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio físico. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina.

     Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y ácido fólico.

Inhibidores de la a - glucosidasas: 

 El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las a - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, produciendo el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial.  Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducido en glucosa y sacarosa.
    Los efectos adversos más frecuentes incluyen malabsorción, flatulencia, meteorismo (21-32%), cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia. 
    Constituyen contraindicaciones para su utilización las enfermedades intestinales crónicas, el embarazo, lactancia, cirrosis hepática, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl. 

    Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina.

NOMBRE DEL COMPUESTO

DOSIS DE INICIO

DOSIS MAXIMA

DURACION DE EFECTO

SULFONILUREAS










ACETOHEXAMIDA

125

2.500

8-24

CLORPROPAMIDA

125

500

24-48

TOLAZAMIDA

50

1.000

12-24

TOLBUTAMIDA

500

3.000

6-12

SEGUNDA GENERACION










GLIBENCLAMIDA (GLIBURRIDA)

2,5-5

15

12-24

GLICLACIDA

40

320

10-15

GLIPENTIDA

2,5 -5

20

4-6

GLIPICIDA

2,5-5

20

12-24

GLIQUIDONA

15-30

120

8-10

TERCERA GENERACION










GLIMEPIRIDA

1

8

24

ANALOGOS DEMENGLITINIDAS










REPAGLINIDA

0,5-1

12

2-4

NATEGLINIDA

30-60

180

2-4

BIGUANIDAS










METFORMINA

850

2.550

12

BUTFORMINA

200

400

12

INHIBIDORES DE LAS

α-GLUCOSIDASAS







ACARBOSA

25

300

4

MIGLITOL

25

300

4

GLITAZONAS










ROSIGLITOZONA

4

8

24

PIOGLITOZONA

15

45

24













TABLA 2.PERFIL DE ACCION DE LOS HIPOGLUCIMIANTES (GARCIA-BARRADO, et AL 2005)





REDUCCION DE GLUCEMIA PLASMATICA BASAL mg/dl (MMOL/L)

REDUCCION DE HEMOGLOBINA GLUCOSILADA HbA1c(%)

SULFORILUREAS

60-70 (3,3-3,9)

1,5-2

ANALOGOS DE MEGLITINIDAS

56-62 (3,1-3,4)

1,7 – 1,9

BIGUANIDAS

60-70 (3,3-3,9)

1,5-2

INHIBIDORES DE LAS α - GLUCOSIDASAS

20-30 (1,1- 1,7)

0,7- 1

GLITAZONAS

40-65 (2,2- 3,6)

1 -1,5

TABLA 3. EFICACIA TERAPEUTICA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES.DATOS PROCEDENTES DE ENSAYOS CLINICOS (GARCIA-BARRADO, et AL 2005)

La diabetes espontanea entre los animales es relativamente común. El primer caso fue descrito en 1851 en un primate esta enfermedad se presenta en una gran variedad de especies, entre las que se encuentrn los perros, gatos , caballos, ganado, cerdos, ovejas, y en algunos especies.

En general, los síndromes hiperglucemicos en roedores de laboratorio pueden ser subdivididos en tres grupos. En el primero, la obesidad es la característica predominante y la hiperglucemia severa no se presenta. En el segundo , la obesidad y la hiperglucemia se encuentra frecuentemente asociados; sin embargo, no se onserva deficiencia de insulina, a pesar de la perdida de peso y la cetoacidosisi. El tercer4 grupo comprende a los animales en los que presenta la diabetes con una evidente deficiencia de insulina, aunque no padecen cetoacidosis.

DIABETES INDUCIDA

La inducción de la diabetes se ha logrado por medio de diversas técnicas experimentales. En 1889, von Mering y Minkowski produjeron diabetes experimental en perros mediante la remoción quirúrgica del páncreas. Desde entonces, la pancreatectomia total se usa en muchas especies, con el propósito de crear modelos experimentales. En carnívoros como el perro y el gato se presenta un síndrome diabético clínicamente inestable. En omnívoros y herbívoros como conejos, cabras, cerdos, ovinos, monos, aves, y peces solo se presenta un estado diabético caracterizado por glucosuria moderado y cetonuria variable.(3)

INDUCCION QUIMICA

El uso de agentes químicos para producir diabetes, permite realizar estudios detallados de los eventos bioquímicos y morfológicos que ocurren durante y después de la inducción de un estado diabetes. Existen varias clases de agentes químicos. Los primeros son sustancias con citotoxicidad específica que destruyen alas células β del páncreas y causan un estado de deficiencia primaria de insulina. El segundo lo constituyen agentes que actúan sobre las células β pero no la destruyen. Una tercera clase incrementa los requerimientos endógenos de insulina, debilitan al páncreas y como consecuencia se produce la diabetes. Este ultimo grupo incluye a las hormonas antagonistas de la insulina, anticuerpos anti-insulina y algunos agentes quelatos, en particular del zinc.(8)

Los agentes mas utilizados son la aloxana y el estreptozotocina. Estos compuestos en dosis diabeto génicas actúan específicamente sobre las células beta.

Aloxana

Aunque desde hace muchos años se conoce la actividad diabetogenicos de esta sustancia, el mecanismo de acción es aun desconocido. Algunas evidencias indican que el efecto de la aloxana es mediado por una interacción a nivel de la membrana en la célula β. Otros estudios en los que se ha utilizado aloxana marcada con 14C revelan que hay una alta afinidad de la sustancia por la membrana celular, 10 cual puede explicar, en parte, la necrosis selectiva observada en las células β del islote pancreático. (7)

Se hace notar que ciertos azucares pueden proteger a un animal contra los efectos de la aloxana. La glucosa y en menor grado la fructosa y la manosa, cuando se administran antes de la aloxan, pueden prevenir o aminorar la subsecuente hiperglucemia. El efecto protector de estos carbohidratos se relaciona con propiedades estéreo específicas, lográndose un mejor efecto con los anómeros α.(7)

Otros aspectos importantes en la ausencia de respuesta del cuye a la administración de aloxana. Se ha encontrado que las células beta de este animal carecen de zinc; pueden ser que la interferencia con el metabolismo de este oligoelemento sea importante para el mecanismo de acción de la aloxana.(6)

En ocasiones no se produce diabetes con la administración de aloxana en animales que normalmente desarrollan esta respuesta, aun cuando esta se utilice en dosis recomendables, debido al uso de preparaciones “envejecidas” que se han mantenido almacenadas en periodos de cinco años o mas. También pueden ocasionar falla renal y muerte antes de que se presenten cambios en la glucemia. Esto se atribuye a contaminantes que resultan de su oxidación.

Estreptozotocina

La estreptozotocina es una sustancia relativamente selectiva para las células beta, que en ciertas especies causan diabetes permanente. La fijación a la membrana, a semejanza con la aloxana, es el primer evento en el proceso patológico.

Algunas evidencias indican que la toxicidad de la estreptozotocina esta mediada por el reconocimiento especifico de algunos receptores sobre la célula beta. Se cree que provoca un decremento en los niveles del dinucleótido de nicotinamina y adenina (NAD), ya que puede disminuir tanto su síntesis como incrementar su hidrolisis. La nicotinamida protege a los animales contra la citotoxicidad tanto de estreptozotocina como de aloxana.(2)

Empero, los efectos de esta ultima pueden ser prevenidos por algunos carbohidratos la 3-o-metilglucosa es la mas efectiva.

A partir de esta información, se puede concluir que la diabetes espontanea es mas frecuente en los roedores (rata), por lo que se consideran modelos idóneos para el estudio de la historia natural de la enfermedad. La aloxan y la estreptozotocina son los agentes diabetogenicos mas usados debido a su acción selectiva sobre las células β del páncreas. La inducción del síndrome diabético varia entre las diferentes especies; la rata, muestra una respuesta mas uniforme, preferentemente de este modelo experimental.(3)

METODOLOGIA

Material:


  • Cánulas

  • Jeringas de insulina

  • Tiras reactivas para glucosa

  • Glucómetro the one touch ultra

  • Lancetas

  • Basculas granataria

  • Vaso precipitó de 50 ml

  • Balanza analítica

  • Espátula

  • agitador magnético


FARMACOS:

  • Aloxan sódico

  • Glibenclamida

  • Metformina

  • B-naftol-tiurea-benzadehido


INDUCCIÓN DE DIABETES:
Antes de utilizar las ratas se indujo diabetes con el aloxan a 6 ratas adulta (hembra y machos),con un peso de 120 a 300 gr las que son criadas en el laboratorio de investigación FQCI-LAB007 en la facultad de ciencias químicas biológicas de la universidad autónoma de Campeche.

Para la inducción, se pesa cada rata para saber la dosis adecuadas del aloxan por vía intraperitonial; el cual es 150 ml/k .al conocer estese realiza los cálculos y se inyecta a cada rata.5 ml del aloxan a dosis adecuada.
DISEÑO EXPERIMENTAL

La investigación se llevo a cabo baja las normas de uso y manejo de animales de laboratorio, según lo declarado por la norma oficial mexicana ( NOM-062-ZOO-1999)
El experimento se llevo acabo en dos partes una donde se administro dosis distintas a cada rata y es como sigue:


Numero de ratas

Dosis

metformina

glibenclamida

b-naftol-tuiera-bezaldehido

1

600ul/kg




x




2

300mg/kg

x







3

300ul/kg







X

4

300ul/kg







X

5

600ul/kg







X


Para la segunda parte del experimento se dieron dosis iguales de b-naftol-tiurea-benzaldehído.
PROCEDIMIENTO:
Transcurrido las 24 horas de la inducción de diabetes se checaron las ratas para ver si ya eran diabéticas.

1-se pesaron las ratas.

2-se tomo la muestra de sangre mediante una punción en la cola.

3-se midió los niveles de glucosa en el plasma con un glucómetro (the one touch ultra).

4-al saber que las ratas eran hiperglucemias se le administro por via oral el fármaco con jeringa de insulina 1 ml sin aguja.

5-al a ver transcurrido 24 hrs.se volvió a pesar, medir la glucosa y administrar el fármaco anotando los resultados.

6-en el transcurso de la investigación se observo que hubieron cambios en las ratas: peso, sangrado de la nariz y signo de estrés.

Al final del periodo las ratas siguen siendo observadas.


f:\flakit@0400.jpg e:\flakit@0401.jpg

Fig.1 administración vía peritoneal de aloxan fig.2 toma de muestras por punción en la cola

e:\flakit@0402.jpg e:\flakit@0403.jpg

Fig.3 medición de glucosa fig.4 administración del fármaco.




Resultados.

Datos.

Experimento 1.


Dosis 300microlitros

Días

Rata 1

Rata 2

1

335

292

2

600

108

3

600

108

4

600

99

5

508

144

6

455

77


Dosis

600microlitros. Rata 7

Días

1

2

3

4

5

6

glucosa

361

600

600

600

320

600





Grafica 1. En esta grafica se observa el efecto hipoglucemiante del β-naftol tiurea benzaldehído a diferente dosis.

Como se observo el β-naftol tiurea benzaldehído tiene efectos a dosis mínimas ya que a dosis mayores no tiene efectos pues el fármaco descendió los niveles de glucosa de 527mg/dl a 266mg/dl en el caso del de menor dosis y el de mayor de 577mg/dl a 600mg/dl.
Experimento 2.

Días

Glucosa(mg/dl)

Peso (gr)

1

544

145

2

329

146

3

436

185

4

436

160

5

339

163

6

417

170

7

377

170


Grafica 2. En esta grafica se aprecia la relación de los niveles de glucosa con el peso.

Se puede observar que con este fármaco mientras los niveles de glucosa estén elevados el peso estará disminuido y mientras este disminuya este aumentara, por lo que es una relación inversamente proporcional.



Días

β-naftol tirea benzaldehído

Metformina

Glibenclamida

1

251

450

490

2

214

380

310

3

139

367

268

4

139

234

198

5

234

270

198

6

206

224

198

7

307

202

198



Grafica 3. En esta grafica se compara el efecto hipoglucemiante de la Glibenclamida y la Metformina con el β-naftol tiurea benzaldehído.

Como se puede observar el efecto de este nuevo fármaco es similar a la Metformina porque muestra un descenso de los niveles de glucosa de manera lenta no rápida como la Metformina por lo que podemos decir que esta al igual que la Metformina puede servir para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Discusión.

La inducción de la diabetes fue con una inyección intraperitoneal de aloxan ya que esta es directa y efectiva para las células β del páncreas respetando las células alfa y delta, además se ha observado que los animales con este tipo de diabetes, han tenido complicaciones similares a las que se producen en la diabetes humana.

Los resultados mostraron que los niveles de glucosa disminuían en ratas diabéticas por la administración del fármaco β-naftol tiurea benzaldehído dependiente de la dosis esto se corrobora porque con una dosis menor se observa una disminución lenta de los niveles de glucosa compara con dosis mayores que no presentan efectos hipoglucemiantes, además este fármaco aumenta el peso conforme se desciende los niveles de glucosa. Los efectos del β-naftol tiurea benzaldehído es similar a los resultados presentados por la Metformina ya que los niveles de glucosa en este fármaco disminuyen lentamente como en este fármaco.

Conclusión.

Con base a los resultados obtenidos se determino que el β-naftol tiurea benzaldehído tiene efecto hipoglucemico en las ratas diabéticas trabajadas, que comparado con los fármacos de la canasta básica se observo efecto similar, con base a la disminución de glucosa, a la Metformina

Este efecto fue retardo por lo que su tratamiento para su uso será largo y a dosis empleadas serán bajas.

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