Bases celulares y moleculares del envejecimiento




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títuloBases celulares y moleculares del envejecimiento
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Dr. Jaime González Poggio

2010

BASES CELULARES Y MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO

INTRODUCCION


El envejecimiento es la acción y el efecto de envejecer. La senescencia es la calidad del senescente y senescente es quien empieza a envejecer. Gerontología es la ciencia que trata sobre la vejez, sus causas y características en todos los niveles de organización biológica.
Los organismos unicelulares o multicelulares se pueden mantener vivos solo por algún tiempo ya que se ven sometidos a los “procesos del envejecimiento” y esto es debido a que el metabolismo se deteriora y supera a la síntesis (catabolismo sobre anabolismo). En otras palabras el envejecimiento es el deterioro, a través del tiempo, de las funciones fisiológicas indispensables para la sobrevivencia y la fertilidad. Se observa a nivel de la célula y de todo el organismo.
Las características del envejecimiento se dan en todos los miembros de una especie a diferencia de las enfermedades relacionadas a la vejez (cáncer, enfermedades cardiovasculares y degenerativas, etc.)
Hay indicios de la existencia de componentes genéticos para la senescencia, en el sentido que está genéticamente determinada la longevidad característica de una especie y así la longevidad se puede modificar alterando los genes o la dieta.
Desde el punto de vista biológico, la expectativa de vida para el humano es de aproximadamente 121 años1 aunque no es de esperarse que cada individuo viva ese tiempo si no que se refiere al potencial máximo de expectativa de vida que representa a los miembros de la población que más tiempo podrían vivir.
La expectativa de vida es el tiempo que se espera que viva una especie pero en la población de la especie, en el 50% de miembros de esa población. Es una característica de las poblaciones de una especie. Así, la expectativa de vida varía en las diferentes regiones del mundo y es muy variable de una a otra población y de un momento a otro en cada una de ellas (Tabla 1).
El concepto de envejecimiento es relativamente reciente ya que hasta la segunda mitad del siglo XX, diferentes poblaciones humanas empezaron a vivir más allá de los 40 años. En los inicios del siglo pasado las personas tenían pocas probabilidades de envejecer, de morir de cáncer o de un infarto cardíaco ya que todo esto suele iniciarse con mayor frecuencia después de los 50 años de edad3.


CAUSAS DEL ENVEJECIMIENTO


Existe un fenotipo de envejecimiento característico para cada especie. A nivel celular deben revisarse cuales son los condicionantes para ese fenotipo. En este punto, hay evidencias para muchas teorías pero no hay consenso en que causa el envejecimiento.
Se han publicado alrededor de unas 300 teorías para explicar el envejecimiento y con ellas se han estudiado todos los niveles de organización biológica y en la actualidad a la mayoría de las teorías ya no se les puede dar mucho valor por falta de apoyo experimental. Ninguna de la teorías, por si solas, pueden explicar las causas y efectos del envejecimiento de las formas de vida complejas (organismos multicelulares) en relación a las formas de vida simples (organismos unicelulares) que se pueden considerar inmortales.
En el desarrollo de un organismo, el envejecimiento se puede considerar como la etapa final del proceso de la vida misma, desencadenado por varios factores a nivel celular, los cuales suelen estar entrelazados:

  1. Excitotoxicidad: desencadenada por diferentes factores y siguiendo la secuencia de “excitotoxicidad aguda” → “excitotoxicidad retardada” (Figura 4)

  2. Deficiencias en el suministro energético: necesidad de suministrar abundante ATP para mantener funcionando la Na+/K+-ATPasa en las neuronas, las que consumen cerca del 40% de la producción mitocondrial de ATP.

  3. Factores de crecimiento: la apoptosis relacionada a la senescencia es desencadenada por insuficiencia en ciertos factores de crecimiento celular.

  4. Perdida de la homeodinamia del calcio: aumento de la concentración citosólica de Ca++ por influjo anormal o la deficiente acumulación mitocondrial por su transportador dependiente del potencial de su membrana, con la consiguiente sobre activación de diferentes enzimas citosólicas con efectos celulares deletéreos.


De estas consideraciones y enumeración de factores, se hace evidente que el envejecimiento es multifactorial, de tal manera que de las teorías con mayor sustento experimental debe verse sobre todo los aspectos de interrelación y complementación entre ellas. Esto con la posibilidad de una teoría multifactorial ya que el efecto final del proceso de desarrollo de un organismo multicelular, el envejecimiento, es evidente; lo que no es del todo claro, son los mecanismos exactos de cómo se llega a ese efecto final. Las consecuencias siempre son los cambios fenotípicos del deterioro estructural y funcional para mantener la homeodinamia del organismo y responder adecuadamente a las demandas fisiológicas adaptativas. La sobrevivencia se reduce progresivamente después de alcanzar la madurez de los organismos, de tal manera que el patrón de sobrevivencia relacionado a la edad es similar a través de las especies.

LA TEORÍA DEL DAÑO OXIDATIVO


A finales del siglo XIX se hizo la observación que los animales que poseían una velocidad metabólica alta, tenían una menor expectativa de vida y a partir de ello se creó la teoría que dice “la velocidad del metabolismo determina en última instancia la expectativa de vida de una especie”4. A mediados del siglo XX se creó la teoría del envejecimiento por la alta producción de radicales libres (La teoría de los Radicales Libres). No existe una correlación estricta en todas las especies, como lo es en aves y primates que viven más de lo que podría esperarse por su velocidad metabólica.
Se considera que el metabolismo cuando está funcionando de manera normal, genera Especies de Oxígeno Reactivo: ión superoxido, radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno (ROS por sus siglas en ingles) Cuadro 1 y 2. Por ejemplo, aproximadamente 2%-3% del O2 que metaboliza la mitocondria es reducido insuficientemente y a partir de ello se producen ROS. Los ROS se consideran como moléculas de señalización en condiciones fisiológicas pero en condiciones fisiopatológicas pueden dañar las membranas celulares (peroxidación de lípidos), las proteínas y los ácidos nucléicos. Si bien se conoce que la molécula de oxígeno se reduce gradualmente, ganando electrones de uno en uno y así se forman fragmentos moleculares con un electrón no apareado y por esto muy reactivos que potencialmente llevan a reacciones no programadas7, la generación de los ROS se debe ver como algo esencial para mantener la homeodinamia del organismo; por ejemplo, los ROS producidos por los Fagocitos Profesionales, el denominado “estallido respiratorio”, que contribuyen a los mecanismos de defensa para combatir infecciones.
Los ROS, pequeños y muy difusibles, se han tenido como productos indeseables y tóxicos del hecho de vivir en un ambiente aeróbico. Las células han desarrollado diferentes mecanismos para su regulación y utilización beneficiosa y por ello se deben tener como productos metabólicos inocuos (condiciones fisiológicas). Diferentes células producen ROS en diferentes cantidades y con diferentes propósitos. Las células fagocíticas producen NO en altas cantidades que superan a lo producido por las células endoteliales (Figura 1). De esta cuenta, los ROS resultan en funciones mediadas por su acción inmunológica o por su acción de señal de transducción, en condiciones normales.
Los ROS y su daño potencial a moléculas y estructuras celulares (estrés oxidativo), se cree que ocurrirá cuando los mecanismos celulares que regulan la producción y el mantenimiento en niveles adecuados de ROS (defensas antioxidantes), no funcionan como debiera y fallan dichas defensas o hay un exceso de producción de ROS. De esta manera el estrés oxidativo puede afectar a varias células blanco y la lesión de estas puede originar nuevas lesiones en otras células9-10 (Figuras 2 y 3) (Cuadro 3)

LA TEORIA DE INESTABILIDAD GENTICA DEBIDO AL DAÑO POR EL USO (USAR Y ROMPER)


Esta es la hipótesis más antigua que se haya propuesto (1891). Presupone que conforme se envejece existen pequeños traumas que alteran el organismo, que aparecen mutaciones puntuales que van en aumento, que las enzimas dejan de funcionar con eficiencia, que las mutaciones pueden afectar al aparato de síntesis proteica lo cual lleva a que se sinteticen muchas proteínas defectuosas. Si las mutaciones surgen en los genes de las enzimas que sintetizan ADN y/o los genes de las enzimas que reparan los daños del ADN, las mutaciones se incrementarán de manera importante, cada vez más y más como para que ocurra el deterioro celular y la senescencia.

LA TEORIA DEL DAÑO AL GENOMA MITOCONDRIAL


Se conoce que el ADN nuclear tiene una tasa de mutación que es 10 a 20 veces más lenta que la del ADN mitocondrial11. Al dañarse el ADN mitocondrial se esperarían diferentes efectos:

  1. Defectos en la producción de energía

  2. Aumento de la producción de ROS por fallas en el sistema de transporte de electrones.

  3. Inducción de apoptosis.


Ya es conocido que en humanos la función mitocondrial declina con la edad12. También se conoce que existen mutaciones en el genoma mitocondrial relacionadas con la edad y que las mitocondrias mutantes presentan una mayor frecuencia de replicación que las no mutantes y en consecuencia terminan predominando las mutantes; esto llevaría a mayor producción de ROS y por esto a más daño al genoma mitocondrial13. Se considera un daño bioenergético → genético. Esta teoría puede involucrarse en la teoría del daño oxidativo.

LA TEORIA DEL ACORTAMIENTO DE LOS TELOMEROS


La telomerasa es la enzima que sintetiza el ADN de los telómeros y lo hace cada vez que la célula replica su genoma nuclear ya que estos se acortan en cada ciclo y son necesarios para continuar sucesivas replicaciones. Con el desarrollo del organismo de los mamíferos el gen de la telomerasa deja de expresarse, de tal manera que desaparece la enzima y con esto termina la posibilidad de regeneración de telómeros y de nuevos ciclos celulares. Esta hipótesis sostiene que los telómeros resultan ser una especie de reloj de envejecimiento que al desaparecer ellos y no poder ser restituidos en cada ciclo celular, se termina la posibilidad de que la célula pueda seguir dividiéndose y en consecuencia vendría la falta del reemplazo de nuevas células y así el deterioro del organismo. Induciendo la expresión del gen de la telomerasa se puede conseguir que una célula vuelva a dividirse14
A pesar de las consideraciones anteriores, no se ha podido demostrar la correlación entre la longitud de los telómeros y la expectativa de vida de una especie ni la correlación de dicha longitud con la edad de una persona15. Ratones de laboratorio con deficiencia de telomerasa tampoco muestran cambios marcados de envejecimiento16.

LA TEORIA DEL ENVEJECIMIENTO PROGRAMADO GENETICAMENTE


A partir del síndrome de Hutchinson-Gilford (Progeria) se conoce la existencia de unos genes cuyos productos de expresión poseen funciones que se suponen sirven para evitar el fenotipo de envejecimiento. La enfermedad mencionada se debe a la mutación de esos genes. Se piensa que las proteínas de esos genes son esenciales en determinar el momento de la senescencia. En Caenorhabditis elegans se han encontrado genes que permiten modificar el envejecimiento y esta observación puede servir de apoyo experimental17.
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APENDICE
















BIBLIOGRAFIA

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