Roberto Eduardo Barca 1 Aspectos biológicos del envejecimiento




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Estudios experimentales


120 Ecología y envejecimiento.

Estudios experimentales con vertebrados

Los estudios realizados en vertebrados muestran grandes diferencias entre los poiquilotermos (de sangre fría) y los homeotermos (de sangre caliente). Los peces y los reptiles (Poiquilotermos) son más sensibles a las condiciones del medio ambiente que las aves y los mamíferos.

Características de los POIQUILOTERMOS:

  1. continúan creciendo durante toda su vida aunque con mayor celeridad cuando son jóvenes.

  2. el crecimiento es indeterminado, depende de la abundancia de los alimentos y de la temperatura externa.

  3. los individuos en ambientes favorables crecen con mayor rapidez, maduran antes y mueren antes que los miembros de las mismas especies que viven en condiciones menos favorables.

  4. su fecundidad depende mas del tamaño que de la edad. Hay una mayor producción de huevos cuanto más grande y más vieja sea la hembra.


Características de los HOMEOTERMOS o vertebrados de sangre caliente:

  1. Tienen un periodo de crecimiento definido, al final del cual adquiere la forma y el tamaño del adulto, siempre mas o menos iguales para cada especie.

  2. La edad del mejor desempeño físico, coincide con el final del crecimiento esquelético,

  3. Poco tiempo después el individuo entra en una lenta pero regular involución conducente a la vejez.

  4. La magnitud de la camada y la producción anual de vástagos son mayores a edad temprana y después disminuyes poco a poco.

  5. La longevidad máxima potencial es especifica de cada especie y no se modifica por influencia del medio.

  6. La duración media de la vida de una población de determinada especie depende ante todo de sus condiciones de vida.


INFLUENCIA DE LOS FACTORES AMBIENTALES SOBRE EL ENVEJECIMIENTO HUMANO:

Es difícil de valorar por la interacción de influencias hereditarias y ecológicas en un organismo tan complejo como el ser humano. También es difícil valorar un parámetro ambiental en una situación no experimental. Las conclusiones finales de estos trabajos deben poder probarse o desvirtuarse de acuerdo con la gerontología experimental.

Tipo de factores: ABIOTICOS, BIOTICOS Y SOCIOECONÓMICOS O PSICOSOCIALES.
290 Ecología y envejecimiento.

Factores bióticos, abióticos y psico sociales en estudios sobre la influencia externa.



  • FACTORES ABIOTICOS:

Son los componentes físicos y químicos del ambiente. Clima, composición del suelo y del agua, altura, contaminación, radiaciones ionizantes.

No hay pruebas concluyentes de la acción de estos factores sobre el envejecimiento global, ni aun el déficit crónico de microelementos.

Hay evidencias por ejemplo que la contaminación del aire produce el doble de mortalidad por bronquitis en las ciudades (envejecimiento prematuro de determinados órganos). No hay suficientes datos sobre mortalidad y efectos de la radiación. En radiólogos (Court & col, 1958) se encontró una mayor prevalencia de cáncer de piel y de dermatitis de contacto. En los sobrevivientes de Hiroshima, sobre expuestos a radiaciones se encontró mayor cantidad de leucemia y cáncer de páncreas.


  • FACTORES BIOTICOS:

Todos los efectos directos e indirectos que ejercen sobre el hombre los millares de organismos distintos que comparten con él los diversos ecosistemas del mundo. Sobre todo influyen por medio de la NUTRICIÓN, la PATOGENICIDAD y el PARASITISMO.
El ingreso calórico diario, la proporción de nutrientes y las variedades estacionales dependen de:

  1. la potencialidad del ecosistema,

  2. variación del aprovechamiento de la tierra en distintos biomas y en diferente nivel de evolución tecnológica.

  3. diferenciación cultural: selección y procesamiento de alimentos preferidos.



Los factores patógenos influyen sobre el índice de desarrollo y sobre el envejecimiento humano, en especial los sectores de bajos ingresos y en los países tropicales.
La LONGEVIDAD MEDIA de una especie corresponde al promedio de años vividos por todos los individuos nacidos en un periodo determinado y en una región geográfica determinada. En otros términos sería la media de la esperanza de vida al nacer y como sabemos esta varia mucho de acuerdo a las condiciones de vida. Mientras que la longevidad máxima no se modifica, la esperanza de vida al nacer ha variado rápidamente a lo largo del siglo.


  • FACTORES SOCIOECONÓMICOS O PSICOSOCIALES:

Resulta difícil probar que las condiciones difíciles de vida aceleran el desgaste. Una vivienda inadecuada, condiciones de trabajo inhumanas o tipo de vida podrían ser los determinantes. Estos factores prevalecen en las modernas comunidades urbanas y en las sociedades industrializadas.

Seria importante definir las condiciones de vida mas favorables para el hombre. También los factores responsables del envejecimiento prematuro de las funciones mas sensibles

4 ¿QUÉ LO PRODUCE?


TEORÍAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO HUMANO:
Teorías básicas y generales: Bjorksten en 1969 clasificó las hipótesis sobre envejecimiento humano en tres tipos:

88 Modelos de envejecimiento.

Deficitario, circular, multifactorial.



  1. GENERALES (básicamente son filosóficas),

  2. BÁSICAS (son aquellas que se prestan a una prueba experimental directa) y las

  3. INTERMEDIAS (que guardan relación con determinadas líneas experimentales, especialmente sobre cambios funcionales: muerte progresiva de células, teoría cibernética)


MODELOS DE ENVEJECIMIENTO (DEFICITARIO, CIRCULAR y MULTIFACTORIAL)


  1. MODELO DEFICITARIO: Hay una visión mecanicista que contempla a la vejez como una etapa de la vida caracterizada por la involución de las funciones, el desgaste psicofísico, el deterioro de la máquina. La declinación de las funciones depende de:

  1. el órgano involucrado

  2. de las formas de medición (estudios transversales y longiudinales)


Rápidamente tendemos a asociar la vejez con enfermedad y al viejo como ser obsoleto, improductivo (pasivo), impotente, dependiente y/o enfermo.
118 Modificación de funciones por el envejecimiento.

A) Indice de atricción según funciones. Nathan Schock


  1. El modelo de CAUSALIDAD CIRCULAR de Arnhoff permite pensar en el envejecimiento como un proceso complejo de cambios que se producen por el paso del tiempo en el individuo y en el medio donde vive. Los cambios que se producen son el resultado de la interacción de procesos biopsicosociales.

El envejecimiento se traduce por LA GRADUAL DISMINUCIÓN DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACIÓN DEL ORGANISMO A LAS EXIGENCIAS INTERNAS Y A LOS CAMBIOS DEL ENTORNO.

El sujeto vive una situación permanente de cambio y de readaptación. Cambios en su imagen corporal, cambios en el medio (su posición en el medio social, cambio de roles, un mundo tecnológicamente cambiante) por lo tanto el hombre enfrenta la crisis de su propia vejez.


  1. El modelo multifactorial de Hall (15) descripto en 1984 propone la integración de las teorías que da origen a un modelo donde el envejecimiento es comparado a una curva parabólica descripta por un proyectil cuya trayectoria depende de varios factores. En una situación biológica ideal el organismo poseería una fuerza genética primigenia que le permitiría atravesar la vida siguiendo su trayectoria óptima previsible. Al concluir el crecimiento, los cambios ambientales y los endógenos, la enfermedad, las presiones inherentes al estilo de vida, la nutrición y los errores metabólicos serían limitantes del proceso de desarrollo y de la longevidad máxima potencial (15).


37 Teorías del envejecimiento.

Generales, intermedias, básicas. Intrínsecas y extrínsecas.

También se pueden clasificar según sus CAUSAS en: INTRÍNSECAS y EXTRÍNSECAS.

Las causas intrínsecas responderían a una pregunta fundamental ¿Cuál es el fenómeno primario que inicia el proceso de envejecimiento?
Las causas extrínsecas explican las diferencias de longevidad y de calidad de envejecimiento que pueden ser constatadas en una misma especie.

La pregunta fundamental seria:

¿ Cuales son los factores de riesgo que modifican el curso del envejecimiento?

En el ser humano seguramente son los acontecimientos psicológicos y sociales de vivir en sociedad.
Las teorías básicas podrían ser clasificadas en:


  1. Teorías CELULARES: perdida celular, limitación en la división celular, alteración de células primordiales (S.N.C.)

  • Teorías MOLECULARES: mutaciones somáticas, alteraciones genéticas, del error primario, de ligaduras cruzadas, de radicales libres, de mutaciones de las mitocondrias, de reparación del A.D.N.

  • Teorías EVOLUTIVAS: relación entre el tamaño corporal y el peso cerebral, evolución mitocondrial.

  • Teorías SINTÉTICAS: inmunológicas, neuroendocrinas, del tejido conectivo.


Se pueden resumir en solamente dos hipótesis (4) Las teorías de DAÑO (o por errores acumulados) y las teorías de PROGRAMACIÓN, como resultado de una programación genética. No son CONTRADICTORIAS SINO COMPLEMENTARIAS.
HIPÓTESIS DEL ERROR EN LA SÍNTESIS PROTEICA





Se trata de alteraciones en las proteínas que forman cada una de nuestras células. A mayor edad suele haber errores en las proteínas estructurales y/o funcionales (de enzima, hormona, o neurotransmisores). A su vez cada error puede generar mayor cantidad de errores. ¿Dónde se producen? En el núcleo, tanto a nivel del código genético como en la transcripción del ADN al mensajero o bien en el citoplasma por error en la traducción.

La consecuencia es siempre la formación de proteínas anormales. El organismo tiene mecanismos de defensa pero hasta un cierto limite.

Dentro de las hipótesis de error en la síntesis proteica está la

  • Teoría de los RADICALES LIBRES:

Enunciada por: Harman Denham (1986) (9).

Raquel Gerschman en 1962 habló por primera vez de la “toxicidad residual del oxígeno”

“El envejecimiento está ligado a reacciones desorganizadoras, no programadas, de los radicales libres que se forman en el organismo a causa de la producción anaerobia de energía”.
236 PROTAGONISTAS DE LA INVESTIGACIÓN EN

RADICALES LIBRES.

231 CONSTITUYENTES CELULARES Y RADICALES LIBRES.
Los oxiradicales que son muy reactivos e inestables, desorganizan a las membranas celulares y subcelulares que por contener cantidades muy elevadas de lípidos no saturados son muy propensos a la peroxidación. A esto se lo denomina ESTRES OXIDATIVO.

238 EL ENVEJECIMIENTO Y LOS RADICALES LIBRES DE OXÍGENO

  1. Hipótesis que el envejecimiento es la consecuencia de la toxicidad acumulativa de los RLO.

  • ¿Cómo se sustenta la hipótesis?.

  • Niveles plasmáticos de Vitamina E son directamente proporcionales a la Esperanza de Vida de las especies.



La longevidad de distintas especies muestra una correlación inversa entre el anión de ion superóxido y de peróxido en las mitocondrias.

La concentración de S.O.D., alfatocoferol y betacaroteno en estudios de biología comparada hechos por Cutler del NIA, mostraron la correlación positiva entre las concentraciones de estas defensas antioxidantes y la máxima expectativa de vida de los mamíferos. (Cutier RG, 1991 Am J Clin Nut)

Se consiguió prolongar la vida de moscas Drosóphila melanogaster en sistemas transgénicos. La sobreexpresión (copias adicionales) de las enzimas antioxidantes SOD y catalasa minimiza los fenómenos deletéreos causados por el metabolismo aeróbico. (Sohal RS y col. 1994 Science 1994).

El organismo produce inevitablemente estas sustancias como adaptación del mismo a la vida en aerobiosis.

En los organismos aeróbicos la oxigenación es esencial para la vida, y un 98 % de esta oxigenación es utilizada para la generación intracelular de energía, la cual es liberada durante las oxigenaciones biológicas y almacenada como A.T.P. La oxidación de nutrientes que genera energía se lleva a cabo en pasos sucesivos, formándose moléculas con diferente grado de oxidación y que producen intermediarios parcialmente reducidos tales como el anión SUPEROXIDO (O2-) y el PERÓXIDO DE HIDROGENO (H2O2-).
Teoría de la acción de los RADICALES LIBRES sobre el Envejecimiento:

Teoría de la acción de los RADICALES LIBRES sobre el Envejecimiento

Un mecanismo único, modificable por factores genéticos y ambientales es el responsable del avejentamiento y la muerte de los seres vivos. La teoría sostiene que el envejecimiento es el producto de las reacciones de los RL con biomoléculas y postula que la expectativa de vida de un organismo puede ser aumentada si se disminuye el grado de tales reacciones oxidantes.

BIOLOGÍA

Las Hipótesis de envejecimiento deben explicar

  1. El mecanismo de Envejecimiento.

  2. Los cambios evolutivos que conlleva la longevidad.


Definición de Alberto Boveris.

El envejecimiento es la consecuencia de la toxicidad acumulativa de los RLO.

Se sustenta en:

  1. La producción continua de RLO en las células aeróbicas.

  2. El efecto tóxico de estos RLO sobre

  1. Moléculas estructurales

  2. Moléculas catalíticas.

  3. Moléculas de información.

  1. El efecto de los antioxidantes en extender la vida de células aisladas y de animales inferiores.


Algunas demostraciones al respecto.

  • La relación entre actividad de Superóxido dismutasa (SOD) y el metabolismo basal (protección / agresión) guarda una relación lineal con la máxima extensión de la vida en una serie de especies biológicas.

  • La suplementación en medios de cultivos de fibroblastos con vitamina E extiende su viabilidad.

  • La suplementación de la dieta con antioxidantes sintéticos o con vitamina E se ha mostrado capaz de extender significativamente (30 %), el tiempo de vida de roedores.



HIPÓTESIS DEL RELOJ MOLECULAR





El proceso de crecimiento y diferenciación es un programa genético en el que ciertos genes están "desconectados” en células particulares por relojes moleculares de alguna clase.

El envejecimiento sería una continuación del "programa de diferenciación” con la muerte como objetivo final. El envejecimiento tendría un valor evolutivo para la supervivencia de la especie por:

  1. por la selección positiva de los genes que entran en el programa y que solo son desconectados cuando entran en la madurez,

  2. por selección de los genes los cuales favorecen la supervivencia a la madurez aunque más tarde demuestran ser perjudiciales, es decir que favorecerían la reproducción pero asegurarían la muerte.

294 ENVEJECIMIENTO CELULAR


HAYFLICK Leonard (1961) investigando cultivos de células diploides demostró que los cultivos de tejidos tienen un tiempo de vida finito. Es una propiedad intrínseca. Existiría un RELOJ Biológico que mide el tiempo de duplicación celular. Cada tejido tiene un máximo de veces de duplicación celular. Si congelamos un cultivo luego de por ejemplo 20 duplicaciones y el máximo de duplicaciones que se espera es de 24, al descongelar sólo le quedan 4 duplicaciones. Existiría además de un reloj una MEMORIA ubicada en los telómeros de los cromosomas que permitiría el conteo.

214 Telomerasas y Envejecimiento.

  • Telómeras : definición, función.

  • Envejecimiento: Reloj Biológico.

  • Telomerasas mantienen la duplicación.


Tanto el reloj como la memoria estarían en el núcleo celular.

No es lo mismo el cultivo de células a diferentes edades del donante. A mayor edad menor duplicación. Se calcula que la disminución de las duplicaciones es de 0,20% duplicaciones por año del donante. A los 10 años seria de 2 duplicaciones.

La PROGERIA seria una buena demostración de lo que queremos expresar. Se trata de un envejecimiento precoz en niños de 10 años con apariencia de 70 (canicie, AE, cataratas, etc.), de origen genético. Es como si el reloj estuviera acelerado y le quedaran pocas duplicaciones. (GOLDSTEIN, 1969 (1)

En los organismos Multicelulares
La edad no determina el envejecimiento sino que el envejecimiento es la expresión de una alteración genética que permite que ello ocurra.
LA EVIDENCIA LA APORTAN EL S. DE WERNER, LA PROGERIA Y EL SINDROME DE HUTCHINSON-WILDFORD.
Experimentos para EXTENDER LA DURACIÓN DE LA VIDA


El promedio de vida ha ido creciendo en los últimos 200 años, pero la duración de la vida no. (Smith DWE 1993).


  1. Rectangularización de la curva de mortalidad.




  • A lo largo de la Historia ha crecido el promedio de vida o dicho de otra manera una mayor cantidad de gente vive más tiempo.

  • Fries habla de COMPRESIÓN DE LA MORBILIDAD, cada vez nos moriremos en mejores condiciones físicas y al final de la vida (RECTAGULARIZACIÓN DE LA CURVA).

  • Existiría este rectángulo si no se prolonga la Longevidad Máxima potencial.


La Longevidad máxima potencial es propia de cada especie y tiene una duración fija. Esto ya no es válido en modelos animales y posiblemente también ocurra lo mismo con el hombre. Según Finch CE, (1990)
La duración de la vida de un individuo depende de factores múltiples:

  1. ESTILO DE VIDA, dieta

  2. ESTATUS SOCIO- ECONÓMICO.

  3. DE LAS CONDICIONES DEL MEDIO.

  4. DE LA DOTACIÓN GENÉTICA



  • La única prolongación experimental de la vida comprobada se había conseguido a través de la restricción calórica durante el crecimiento Mc.Kay (1934), Ballamy (1968). Otros investigadores lo lograron en 1994 con enzimas antioxidantes.




  • Se consiguió prolongar la vida de moscas Drosóphila melanogaster en sistemas transgénicos. La sobreexpresión (copias adicionales) de las enzimas antioxidantes SOD y catalasa minimiza los fenómenos deletéreos causados por el metabolismo aeróbico. (Sohal RS y col. 1994. Science 1994).




  • In vitro: Con la modificación del envejecimiento celular de las telómeras (Banks y Fossel en 1997).




  • In vivo: Con la manipulación genética en dos especies Multicelulares

  • La mosca drosófila (Science, 1996).

  • En el nematodo Coernorhabditis elegans (Science, 1996).



Se actuó sobre la programación genética, se actuó sobre los errores acumulados. ¿Es el aumento en la producción de R Libres de las células envejecidas, o el menor efecto del sistema defensivo antioxidante que hace que el daño no sea suficientemente reparado? No se ha contestado por qué este daño no ocurre en las células cancerosas, ni en las germinales si tienen un genoma, mitocondrias y radicales libres comparables. Dependería del control del tiempo y de la liberación del daño (Fossel 1996).
RITMO DE ENVEJECIMIENTO: Si la esperanza de vida es cercana a los 80 años y la longevidad potencial máxima es de 122 años debemos suponer que hay factores biológicos que aceleran el ritmo de envejecimiento.

CONCLUSIONES




38 Biología del envejecimiento. Conclusiones.

Pérdida del margen de seguridad. Envejecimiento diferencial.

Estilo de vida. Necesidad del estudio del envejecimiento diferencial.
Bibliografía:
BOURLIERE F (1982) Gèrontologie: biologie et clinique. Flammarion Med.Science. París 1982

CONFORT A.: Teorías sobre el envejecimiento en Brocklehurst, J.C: Tratado de clínica geriátrica y gerontología. Edit. Panamericana. Argentina 1975.

CONI N, DAVIDSON W, WEBSTER S (1990) Geriatría. 3a.Edición. Editor Manual Moderno. México 1990

GUTIERREZ ROBLEDO LM (1994): Concepción holística del envejecimiento. Capítulo del Libro de O.P.S. La atención de los ancianos: un desafío para los años 90. Publicación Científica No.546. Editor Anzola Pérez, Galinsky D, Morales Martínez F, Salas A y Sanchez Ayéndez M Editores. Washington.

MORIGUCHI Y (1988). Biología geriátrica ilustrada. Fundo Ed. Byk, Sao Paulo,.
ACCESORIOS:

BRANDAO PHF (1996) Datos clínicos y de laboratorio de la mujer más vieja del mundo. Viv. Plen.10,37,26
BANKS D y FOSSEL M (1997) Telomeres, Cancer and aging, JAMA,278,16, 1345-48

CASANOVA P y LARREA H (1996) : Deprivación sensorial, discapacidad y desventajas. Parte 1 Rev. Arg. Ger. Ger, 16,1 15-20 y Parte 2 en 16,2. 73-82.
Resumen. 1994 La patología ambiental, una enfermedad del Siglo XX. Act. Ger 1, 3, 44-49
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