Programa de Doctorado




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Martinez-Lage Azorin JF





Programa de Doctorado “Estomatología/Odontología”

Bienio 04-06


Memoria del Tercer Ciclo

Juan Francisco Martínez-Lage Azorín.

Director: Dr .Alberto Forcén Báez.

II PARTE: TRABAJO.
Plasma rico en plaquetas (PRP): situación actual
Juan Fº Martínez-Lage Azorín.

1.- Introducción
Las terapias de rehabilitación mediante implantes constituyen el presente y en buena parte el futuro de los tratamientos en pacientes desdentados. La tendencia hacia una simplificación de este tipo de tratamientos, en buena medida para extender su uso, ha derivado en los conceptos de carga inmediata 1, implantes en una hora, técnicas como el “all on four” de Maló 2 uso de implantes cortos 3, inclinados 4…, siempre tratando de realizar protocolos cada vez más sencillos y por lo tanto más aceptados por el paciente. Con el mismo interés han surgido diferentes superficies de implantes, diferentes diseños, y una gran cantidad de técnicas con biomateriales para satisfacer todas las necesidades y cubrir todos los retos que pudiesen surgir en la clínica.

Uno de los principales retos para el cirujano rehabilitador es la atrofia de la cresta alveolar, lo que supone una importante limitación para las terapias rehabilitadoras mediante implantes. Las grandes atrofias de hueso suponen una limitación de los tratamientos, debido a la existencia de “stops” anatómicos como los senos nasales y maxilares y el nervio dentario inferior en mandíbula principalmente. Las numerosas técnicas para combatir esa pérdida de sustancia, podrían clasificarse en tres diferentes grupos:

a).- Técnicas que tratan de recuperar la sustancia pérdida y que varían desde la utilización de injertos de diferentes tipos (autólogos, xenoinjertos, diversos preparados comerciales, membranas) en técnicas de Regeneración Ósea Guiadas (ROG) y Regeneración Tisular Guiadas (RTG).

b)- Técnicas que tratan de evitar las estructuras anatómicas aprovechando las zonas con hueso residual más favorables: mediante diferentes estrategias de colocación de las fijaciones como implantes pterigoideos, implantes en los arbotantes zigomáticos del malar 5, los mencionados implantes cortos y los implantes inclinados.

c).- Técnicas de reposición que trataran de movilizar las estructuras anatómicas para protegerlas (elevaciones de seno, transposiciones de nervio mentoniano).
Siguiendo la tendencia de los últimos años podríamos hablar de un cuarto grupo, en el que se encontrarían las nuevas técnicas de biología celular (biotecnología), en las que se trata de utilizar medios biológicos para fomentar los procesos de curación y en el mejor de los casos llegar a obtener una regeneración total de los tejidos dañados. Así surgen los estudios de las células pluripotenciales o células Stem (stem cells) como iniciadoras de la síntesis de los diferentes linajes celulares, para tratar de sintetizar aquellas familias que son necesarias en el tratamiento de diferentes patologías. Las investigaciones con células Stem para regeneración de células del miocardio en pacientes infartados, o regeneración de células neuronales en afectados por Alzheimer, son solo algunos de los campos de investigación abiertos hasta el momento. En nuestro ámbito se trataría de conseguir modular el linaje de las células inductoras en los procesos de remodelación ósea, para solucionar los problemas de atrofias, tratamiento de defectos periodontales...etc; y en el caso más idealizado, llegar a conseguir la regeneración del diente en sí mismo. Nos encontramos en los albores de la investigación de esta serie de recursos, con la esperanza de obtener grandes resultados que podrían constituir una nueva era en la medicina.

Ya desde los años 80 se comienzan a investigar el uso de biomateriales como los adhesivos de fibrina (usados principalmente para control de la hemostasia en cirugías invasivas) o el gel de plaquetas obtenidos del plasma con la idea de mejorar los procesos de curación de los diferentes tejidos. Surge el concepto de plasma rico en plaquetas (PRP). El uso del plasma autólogo, supuso una nueva forma de complementar las técnicas de curación de los tejidos en numerosos campos de la medicina, lo que promovió la aparición de un creciente interés en las posibilidades de este compuesto para favorecer la regeneración de los tejidos y sobre todo la regeneración ósea y la osteointegración.

La importancia del PRP, radica en su alto contenido en factores de crecimiento (GFs). Los factores de crecimiento son mediadores biológicos de los procesos de reparación y regeneración. Participan en el control del ciclo celular. Por su implicación en el desarrollo del ciclo celular se han estudiado para tratamientos tan diversos como la osteoporosis, en estética para regular los cambios en la piel, en tratamientos de regeneración vascular, en tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA)…, y por su puesto en terapias de regeneración ósea, en este caso para favorecer la osteointegración en terapias de implantología.

¿Supone una mejora real, el uso de plasma rico en factores de crecimiento?, ¿hace más segura la terapia con implantes?, ¿beneficia por tanto al paciente?, ¿cuáles son sus indicaciones? Durante el desarrollo del siguiente trabajo, trataremos de dar luz a estas cuestiones, para saber en que punto nos encontramos y si el uso de plasma autólogo constituye una mejoría real en el resultado de los tratamientos de regeneración ósea.
2.- Objetivos.

Debido a la controversia existente y a las posibles repercusiones clínicas que se plantean, es necesario, situar el punto donde nos encontramos en cuanto a resultados de estudios científicos, para establecer la base de las posibles y necesarias líneas de investigación al respecto.
3.- Material y métodos.

Se ha revisado la documentación científica existente, con especial atención a las publicaciones más recientes. Las palabras clave PRP (platelet rich plasma) generan sin acotamientos 4843 resultados, lo que nos indica la expectación que ha despertado el uso de esta biotecnología. Si limitamos la búsqueda a revistas de nuestro ámbito, podemos encontrar 300 resultados (que se irán ampliando presumiblemente en los próximos meses). La búsqueda de artículos aparecidos en el último año, da lugar a 261 artículos. Limitados a revistas dentales, encontramos 50 resultados hasta Octubre de 2008. Se han revisado, alrededor de 150 abstracts, artículos completos y varios capítulos de libros.
4.- Plasma.
La sangre es un fluido complejo, constituido por una porción líquida que es el plasma (plasmacrito) y que contiene los glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) y las plaquetas y los elementos formes (hematocrito). En la composición sanguínea, el plasma es aproximadamente un 55%, representando a nivel general un 5% del peso corporal total. Su densidad es de 1.8 en relación al agua y presenta una osmolaridad de 300mOsm /L. El plasma está compuesto por un 90-92% de agua. Disueltos en esta agua podemos encontrar moléculas orgánicas, minerales, proteínas, lípidos, pigmentos sanguíneos, enzimas, azucares…etc. Contiene bilirrubina lo que le confiere un color que va desde el transparente al amarillento pálido según la concentración de esta y opalescente debido a la composición lipídica.

Sangre = Plasmacrito (líquido contiene hematíes, leucocitos y plaquetas) + Hematocrito (elementos formes).


Entre su composición destacan:

  • Proteinas (aprox. 7g/dl): la mayoría de síntesis hepática. Se pueden clasificar según su separación tras los procesos de ultracentrifugado por su peso molecular y su actividad en la electroforesis. La albúmina constituye el 50-65% del total de proteínas, el resto son globulinas. Especial importancia tienen las inmunoglobulinas, siendo la IgG la más abundante, y que desempeñan un importante papel en el sistema inmune.

  • Lípidos: encontramos ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. No se encuentran de forma libre sino en modo de lipoproteínas

  • Electrolitos: aniones como el sodio (Na) que se encuentra como cloruro de sodio, es el más abundante en el plasma y se encarga de regular la presión osmótica del mismo. También encontramos potasio (K) y calcio (Ca) que se encuentra unido a las proteínas plasmáticas, hierro (Fe), cobalto (Co) y en menores cantidades zinc (Zn), cobre (Cu), magnesio (Mg)…etc, como cationes encontramos cloruros, fosfatos, carbonatos, sulfatos, yoduro y flúor que compone la estructura de dientes y huesos 6.

Las funciones del plasma son principalmente tres: funciones de transporte (transporte de nutrientes, iones, sustancias de desecho, hormonas y anticuerpos), homeostasis (regulación del medio interno, mantenimiento del equilibrio ácido-base e iónico) y control de la hemorragia (hemostasia). Las plaquetas participan en la hemostasia primaria y en los procesos de reparación tisular.

5.- Plaquetas.
La hematopoyesis es el complejo ciclo mediante el cual se forman las diferentes familias de células sanguíneas, entre las que encontramos las plaquetas. Las células stem mesenquimales, o células estomales multipotenciales, son células adultas progenitoras capaces de diferenciarse en diferentes linajes mesenquimales. 7-8 Las plaquetas derivan del megacarioblasto en los procesos de mielopoyesis. Son fragmentos celulares, carentes de núcleo, con un tamaño de entre 1 y 3 micras de diámetro, que transportan diversas moléculas que intervienen en la hemostasia. Durante la hematopoyesis se crean los diferentes linajes celulares. De las células pluripotenciales (Stem cells), se obtienen las células progenitoras. Estas así mismo, inician los procesos de mielopoyesis y linfopoyesis (ver tabla1), que acaban en la formación de las células precursoras. Las plaquetas derivan del megacarioblasto (precursora), y se forman a partir de la fragmentación citoplasmática de los megacariocitos.

Tabla 1. Hematopoyesis.
El recuento plaquetario es muy variable pero oscila entre 140-440 x 10 (9)/L, y se refiere al volumen circulante, ya que un tercio del total se encuentra almacenado en el bazo. La supervivencia de las plaquetas es de 9-12 días y se destruyen fundamentalmente en el bazo 9.
Las plaquetas son corpúsculos ovales compuestos de:

  • Glucocalix: es la parte más superficial compuesta principalmente por glucoproteinas, mucopolisacáridos y proteínas absorbidas del plasma.

  • Membrana plasmática: compuesta por una bicapa de fosfolípidos. Los de carga negativa son activos procoagulantes, por lo que en la plaqueta en reposo se hallan en la cara interna de la membrana, para impedir el contacto con los factores de la coagulación.

  • Sistemas de membrana: un sistema canalicular abierto con invaginaciones de la membrana hacia el citoplasma y que sirven de canales para verter hacia el exterior, y un sistema tubular denso que secuestran Ca ionizado para liberarlo cuando las plaquetas se activan.

  • Elementos del citoesqueleto: encargados de mantener la forma de la plaqueta y de mecanismos de adhesión.

  • Organelas: destacan los gránulos α, los más numerosos con alto contenido en proteínas (fibrinógeno, albúmina IGs…), también encontramos gránulos densos con gran contenido en Ca, y otras organelas similares a las de otras células (mitocondrias, lisosomas…).



Megacariocito Plaqueta
Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en el proceso de hemostasia. En la hemostasia primaria, el organismo, trata de formar una barrera hemostática inicial, para taponar la hemorragia consecuencia de una lesión vascular. La exposición del subendotelio, es la señal inicial. Se liberan proteínas subendoteliales que actúan con las glucoproteínas de superficie plaquetarias haciendo que estas pasen a su forma activa y de este modo se inicia el proceso de coagulación. Para realizar su actividad, las plaquetas deben cambiar por tanto a un estado activo. En ese momento cambian su morfología y desarrollan una serie de pseudópodos que les permite realizar la agregación plaquetaria. Segregan entonces los gránulos a través del sistema canalicular.

6.-Factores de Crecimiento (Growth Factors) GFs.
Son un conjunto de polipéptidos multifuncionales que transmiten señales para controlar la diferenciación, el crecimiento y la proliferación de las células. Podemos encontrar factores de crecimiento en el propio hueso, y serán los encargados de regular los efectos de los diferentes factores mecánicos locales y sistémicos. Se encuentran dentro de la matriz ósea y pueden mantener sus propiedades cuando se las extrae del hueso 10. Podemos encontrar a nivel óseo:


  1. Factor de crecimiento “semejante a la insulina” (IGF) I y II. Son sintetizados por los osteoblastos o los hepatocitos, y cuentan con receptores en los propios osteoblastos. Estimulan la síntesis de colágeno e intervienen en el remodelado óseo. La paratohormona (PTH) y el calcitriol estimulan su síntesis por los osteoblastos.

  2. Factores β transformadores del crecimiento (TGF-β). Se trata de una familia de citokinas que intervienen en numerosos procesos de reparación y son sintetizadas en varios tejidos. En hueso se encuentran cinco isoformas. Son sintetizadas por los odontoblastos y estimulan la producción de colágeno y proteínas no colágenas.

Relacionados estructuralmente con los TGF-β, están las proteínas morfogenéticas (BMP). Algunas de ellas capaces de neoformar hueso (osteogenina), y entre las que se encuentran los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que poseen acción angiogénica necesaria para la neovascularización, reparación y curación de heridas 11, 12,13.

Cuando las plaquetas pasan a su estado activo, pueden liberar una serie de gránulos que contienen los denominados factores de crecimiento plaquetarios. Los mecanismos de acción de dichos factores de crecimiento permanecen sin aclararse aunque sabemos que diferentes factores de crecimiento, pueden causar efectos biológicos diferentes en una misma célula. Los factores de crecimiento derivados de las plaquetas, obtenidos del PRP son: Factor transformador de crecimiento β (TGF-β), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento “semejante a la insulina” (IGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). (Ver tabla 2).

7.- Osteoblastos y osteoclastos.

Los osteoblastos son células responsables de la formación y del mantenimiento del hueso. La función de los osteoclastos es por el contrario la destrucción y reabsorción de hueso. La acción conjunta y equilibrada de estos dos tipos celulares es fundamental para el correcto remodelado del hueso en crecimiento y su reparación. Se encuentran en los primeros estadios del crecimiento y no se encuentran comúnmente en la médula ósea de los adultos.


  1. Osteoblasto: Es una célula moderadamente grande con un amplio citoplasma y un redondeado y relativamente pequeño núcleo excéntrico. Son morfológicamente parecidas a las células plasmáticas aunque son más grandes que estas.

  2. Osteoclasto: es una célula gigante multinucleada formada por la fusión de células precursoras derivadas de células progenitoras de macrófagos de la médula. Es una célula muy grande, de 30-100 µm, de forma irregular y alargada. El número de núcleos es muy variable (2-50), y se encuentran separados y repartidos por todo el citoplasma, a diferencia de los megacariocitos que presentan una disposición aglomerada 14.



Osteoblasto Osteoclasto
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