Bases biológicas del envejecimiento




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títuloBases biológicas del envejecimiento
fecha de publicación26.02.2016
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Clase 39

Bases biológicas del envejecimiento
Esta clase esta dividida en 4 partes:

- generalidades del envejecimiento

- teorías de envejecimiento

- aspectos moleculares/celulares del tema

- modificando la velocidad de envejecimiento
Ustedes probablemente ya vieron la clase de desarrollo, ampliamente el tema seguramente lo vieron hasta acá, en este caso quiero analizar que cuando hablamos de desarrollo de los tipos celulares especializado para dar origen a un organismo con una estructura y morfología determinada, y el punto es el siguiente, que cuando hablamos de desarrollo vamos a hablar de que es un proceso altamente regulado y programado, pero pueden haber defectos. Pero como dije fíjense acá: hay un gusano ampliamente usado en la biología de desarrollo, este gusano llega a tener llega a tener 959 células somáticas, y la manera de que esto ocurre ha sido establecido tras el paso de los años y podemos decir que es ORDENADO, SECUENCIAL E INTEGRAL.
Vamos a hablar del crecimiento y antes que empecemos a responder la pregunta de que si el envejecimiento es un proceso programado?, vamos a hablar sobre la definición de envejecimiento que utilizamos más comúnmente las personas que trabajamos en biología del envejecimiento:

Envejecimiento: perdida progresiva y generalizada en estructura y función, esta perdida de estructura y función resulta en una disminución de la capacidad de responder a los estímulos que el medio ambiente le pone al individuo y también se asocia con un aumento en la probabilidad de muerte.

Usualmente en el crecimiento va acompañado en una declinación de la capacidad reproductiva.

Ahora entonces viene la pregunta del día: ¿existe un programa de envejecimiento? El principio y el final, de cómo las cosas tienen q volver a ocupar su lugar como la energía tiene q ser ciclada: Voy a ponerles el ejemplo de unas gemelas, probablemente a los pasos de los años puedan llegar a tener historia propia, este es un buen ejemplo para mostrar que dos individuos con misma información genética que si fueran sometidos en un programa de envejecimiento: ¿envejecerían de la misma manera o no? Hace poco tiempo atrás se publico un trabajo el cual nos dice que los gemelos envejecen de distinta manera, y las bases moleculares de esto, que pese a compartir el mismo genotipo, estos gemelos monocigoticos presentan muchas discordancias en cuanto a sus susceptibilidades a enfermedades de la manera en que ellos envejecen, por lo tanto envejecerán de distinta manera, lo interesante de esta publicación es que dice que su ADN es modificado de manera exponencial.
El punto entonces es que estas modificaciones son dependientes del agente en el cual esa persona vive: a estas modificaciones se le llama epigenetica, que provienen del ambiente, y estas modificaciones epigeneticas o metilaciones del ADN es exponencial y es definitivamente determinada por el resultado de las historias personales de cada uno, y por lo tanto hay intervenciones del medio ambiente.
Si hubiera un programa de envejecimiento, deberíamos tener un buen reloj de envejecimiento, siempre se ha escuchado que los telomeros son los relojes moleculares, estos se acortan a medida que ocurre la replicación, hay un sistema que se usa en trabajos de envejecimiento que es uso de células de cultivo donde se dejan replicarse replicarse replicarse, y llega un punto donde ya no se replican mas: esto se llama modelo senescencia replicativa.

Cuando se trabaja con senescencia replicativa y ve como la célula se comporta o como los telomeros se comportan cuando estos telomeros se acercan a un estado de no replicarse mas, los telomeros ya se han acortado en grado suficiente, por lo tanto el acortamiento de telomeros es lo que esta marcando (seria el reloj) el estado de senescencia de esta célula y por lo tanto su replicación.
Si hubiera un programa de envejecimiento como debería ser esta senescencia replicativa? Pq esto ocurre en todo el caldo de cultivo. Debería ser sincronizado o desincronizado?: la evidencia nos dice que los telomeros son bastante imprecisos como relojes moleculares o como marcadores de senescencia ya que existe una gran variación en la velocidad de las células individuales para llegar a la senescencia replicativa. No llegan sincronizadamente su grado de acortamiento de telomeros es exponencial, todas las células tienen las mismas condiciones en el caldo de cultivo, sin embargo llegan a su senescencia replicativa de forma distinta.

Entonces el envejecimiento no parece ser un fenómeno programado.
Hay una gran diferencia ya que nosotros al haber llegado a ser un organismo de manera secuencial y programada, en esta clase vamos hablar de cómo estaríamos llegando a esto. Y para eso es necesario antes que dejemos claro algunas definiciones:
- Tiempo de vida: tiempo de años que una especie puede llegar a la vivir.

- Tiempo máximo de vida: numero máximo de años que una especie puede llegar a vivir. Esto es algo que se relaciona con un individuo en especial de una población

Acá vemos casos especiales: muy ocupado en laboratorio, que es la rata de lab. Que en condiciones de laboratorio y protegidas pueden llegar a vivir 5 años. La rata tiene alrededor de 5.5 de años máximo.

Un caballo 46 años, Un moni resus 75 años, el ser humano que vivió mas años que fue una mujer francesa vivió 122.4 años (de la cual hay evidencias y/o documentación de forma clara).
- Expectativa de vida: promedio del número de años que una especie llega a vivir:

Datos del grafico (la referencia del grafico q dio es errónea ¬¬):

en USA como ven hay un brusco descenso en el año 1920, que fue la gran depresión, la gente se suicidaba, fíjense en Japón un descenso a 37 años, durante el 1945 fue la segunda guerra mundial, en chile a principio de los 1900 era alrededor de 32 años y ha ido creciendo en forma constante, este aumento derechamente ha sido el resultado de las políticas de alimentación en lactantes o el control de la malnutrición, el punto es que en la expectativa de vida podemos influir, positiva o negativamente, tiene mucho q ver con la sociedad, como ejemplo de esto datos de años del año pasado en tres países representativos son diferentes, el país de mayor expectativa ahora, considerando la expectativa de vida al nacer, se dice q son las mujeres en Japón que vivirán hasta los 86 años y los hombres 79 años. Y chile las mujeres 82 y los hombres 75, y swiselandia que es la menor para hombres y mujeres.
Teniendo estas definiciones vamos a tratar de hablar de manera específica, y con esto vamos a partir de que el crecimiento no es fenómeno programado y vamos a buscar teorías que intenten explicar del punto de vista genético/evolutivo ocurre el envejecimiento.

La primera base es que en los años 90 se clasifico las teorías de envejecimiento ya que había alrededor de 200 teorías de envejecimiento en el mercado, y la ciencia del envejecimiento como tal estaba en pañales, y partir de esto se tiraron las primeras líneas de la investigación de envejecimiento, en canales de publicación, los papers de envejecimiento son publicados en revistas de primer nivel entonces como ciencia ha madurado.
Voy a hablarles de 3 teorías:
1) Teoría de acumulación de mutaciones, propuesta en el año 1952, dice q genes de acción tardía vana surgir en la línea germinal, y se acumulan generación tras generación en el genoma, la clave de esta frase es la acción tardía, es decir, aquellos que logren pasar a la longevidad se lo van a transferir a la progenie. Lo interesante es que estos genes, no aparecen cuando somos jóvenes, la proteína no se expresa en la juventud, solo en la fase senescente, desde el punto de vista evolutivo: aquellos que logren reproducirse esa modificación se perpetúa. Esta modificación en esta categoría, se muestra cuando han pasado los años cuando somos senescentes. Aquellos que superen la expectativa de vida experimentaran la acción de esos genes.
2) Antagonismo pleiotropico, propuesta en 1957, dice que hay genes que pueden ser benéficos cuando somos jóvenes, por la fuerte presión selectiva, pero dañinos en la edad avanzada cuando hay una débil presión selectiva. Un buen ejemplo de esto es la p53, proteína que tiene q ver con la corrección y reparación de DNA y control de ciclo celular, pero una actividad descontrolada de p53 se vuelve en contra nuestra (por la formación de tumores)
3) Soma desechable, es bastante poderosa para hacer predicciones sobre la biología del envejecimiento.

Esta diapositiva trata de mostrarles que tenemos un 100% de recursos metabólicos y estos se distribuyen en: crecimiento, manutención y reparación, almacenamiento, y reproducción.
Veamos este grafico de distribución en ratones:




Los ratones ocupan para reproducción y termogénesis la mayor parte de recursos metabólicos, entonces va a haber un déficit para todo lo demás.
Por lo tanto la teoría del soma desechable establece que los organismos acomodan sus recursos metabólicos, para asegurar el éxito de una determinada función, como la reproducción lo es para ratones.
A partir de esta teoría parten todas las demás, como subteorias o ideas.
Vamos a hablar de las predicciones que se pueden hacer a partir de esta teoría:

- El envejecimiento resulta ser una acumulación de daño molecular y celular no reparado, y este daño se acumula a través de la vida, se va a producir en mayor o mayor grado al pasar del tiempo.

- Genes que regulan funciones de reparación somática seria importantes para controlar el paso a la longevidad, o dicho de otra forma, que la longevidad será controlada. Tendrá que ver con un programa de envejecimiento? Yo me hago esa pregunta pero la verdad es que no es así, estos genes o rutas metabólicas están ensamblados, muchos d estos genes son parte de las rutas metabólicos del metabolismo intermediario que están involucrados en una serie de procesos como el control ciclo oxidativo.
Otro punto importante es el siguiente: los mecanismos de envejecimiento de ciclo celular y molecular son inherentemente estocásticos, o impredecibles y esto explica la variabilidad de genotipo de senescencia y hace sentido entonces n que la impredesibilidad del nivel o cantidad de daño en det. Tejido no va a ocurrir de forma ordenada es por eso que envejecemos de forma diferente, por eso gemelos envejecen diferente, y ustedes como generación también envejecerán de manera diferente , aquejados por diferentes patologías. Van a haber múltiples tipos de daños que contribuyen al envejecimiento, como radiación UV, como consumo de tabaco, contaminación ambiental , pero aquí lo que yo trabajo es que vemos el daño producido propio del organismo, no desde afuera.

Finalmente la inmortalidad de la línea germinal supone una alta inversión de recursos para la mantención y reparación de las células germinales, entonces para q las células germinales puedan perpetuarse hay que hacer una gran inversión en mantención de tejidos. (Posible pregunta prueba)



Ahora cambiemos el suitch: entonces Espinosa escribió un libro de crecimiento bastante interesante que dice que: tu no vas a poder ganar, tu vas a tener q perder y hay una sola forma de ingresar en el juego (no toy tan segura de lo ultimo). En sus años se dedico a investigar que paso con chita, y chita esta en el libro de record de guiness ya q es el mono con mayor longevidad que tiene 75 años.
Ahora veremos los aspectos moleculares y celulares del envejecimiento.

Vamos hablar del daño del DNA asociado al envejecimiento, lo vamos a ver con un ejemplo en particular: a mayor capacidad de reparar el DNA vamos a aumentar la longevidad, vemos un ejemplo de una proteína, la PARP1, enzima q repara daños en el DNA, entonces que debería esperar usted con una alta longevidad respecto de parp1? Una mayor actividad de parp1. Entonces aquellas mutaciones o aquel gen que se asocie con mayor actividad de esta proteína seria un gen pro longevidad, y si esto es ventajoso para el individuo se podría mantener, lo que resultaría en una mayor longevidad para la especie.
Pgta: como el ejemplo de esta enzima que usted dijo q se podía pasar a la generación para arreglar el DNA, porque el daño del DNA q produce envejecimiento no se traspasa para aumentar la actividad?

Lo que va a pasar es los individuos que tienen daños acumulados, (se enreda demasiado el profe)tu podrías tener individuos con acumulación de daños y se podría fijar igual, lo que pasa es q el daño lo vamos a tratar de explicar en el sentido de la evolución, o sea cuando el individuo se reproduce lo va a traspasar igual.(cuac no supo explicar bien si alguien lo cacha mejor q yo por favor escribir respuesta bien)
Otro concepto asociado con las mutaciones de DNA es la mutación de DNA mitocondrial. Predicción: a mayor edad: mayor acumulación de mutación mitocondrial.
Hablamos de ADN a nivel nuclear y a nivel mitocondrial. Uds. Saben que las mitocondrias tienen ADN para fabricar sus propias proteínas de membrana que servirán para su funcionamiento. Existen con el paso de la edad un mayor número de células deficientes, en las cuales podrían fallar los citocromos oxidasas, que tendrá por resultado una baja en la producción de ATP y una reducción en procesos en tejidos.
Entonces, estamos viendo que la (------------) en ciertos tejidos específicos y no se entiende nada
Tercero, acumulación de proteínas dañadas: a mayor edad, existe una mayor cantidad de proteínas dañadas. Para entender un poco más este concepto, explicaremos otras cosas… recuerdan el proteosoma: si hay proteínas que no funcionan correctamente, lo ideal sería eliminar estas proteínas. Por un lado el proteosoma se encargará de eliminar estas proteínas que no están funcionando bien y por otro lado, las proteínas chaperonas también se encargarán de darle una estructura adecuada a las proteínas. Si ambos elementos están funcionando bien, entonces ¿qué es lo que en realidad está pasando? Al compararlo con un tacho de basura, lo que pasa con el tiempo que este tacho se comienza a llenar y luego no hay donde puta mierda botar la basura. Ahora, esto es patológicamente relevante, porque la acumulación de proteínas dañadas es base de enfermedades como el mal de parkinson, cataratas y alzheimer (acumulación de proteínas tau [presentes en el axón para la conducción de impulso nervioso] y al aweonao se le olvidó decir que también se acumula amiloide beta).
Pensemos en la serie de procesos de una célula, que funciona como una fábrica. Cada vez que pasa el tiempo y ciertos procesos celulares comienzan a fallar, poco a poco comienza a fallar todo. Si hablaramos de sobrevida celular, al paso del tiempo con la acumulación de daños y mutaciones y la pérdida de función por vía metabólica, la sobrevida celular se ve disminuida como se ve en el gráfico.
Si nos salemos del contexto celular, y nos vamos hacia los tejidos en una placa de cultivo, tenemos celulas jóvenes y senescentes. (habla de fibroblastos senescentes). Se supone que en el cultivo, todas las células presentan senescencia (por una cosa de “estar programadas”), pero no es así…hay algunas con muchos daños que ya no se dividen, pero éstas conviven con células que no son senescentes, es decir hay una mezcla. Lo interesante es lo siguiente: la cantidad de senescentes es tan grande, con su daño propio y gigante, que hace que el tejido también comience a “capotar”. La pregunta es ¿qué porcentaje de células senescentes se necesitan para que el tejido deje de funcionar?...es todavía una pregunta sin respuesta. Distintos órganos y tejidos tienen una historia de vida distinta e independiente, llegando a tal punto que todo es distinto y maravillosamente llegamos al concepto de longevidad en un organismo, pues se llega a un punto en que los organos ya no pueden funcionar. Entonces tendremos definida la longevidad del individuo revisando la longevidad de cada órgano o grupo de tejido.
Respecto a los ratones que viven no sé cuantos años, eso es en condiciones de protección. No en Wildtype.
Ejemplo de lo anterior, funciones de nuestro organismo van declinando como el paso de los años como la velocidad del impulso nervioso, velocidad máxima del latido cardiaco, flujo de sangre en los riñones, capacidad máxima respiratoria, capacidad máxima de trabajo o de captura de oxígeno y la fertilidad femenina a los años 50 al = que los varones que su fertilidad comienza a declinar a los 40 años.
Mutación  mal funcionamiento celular  acumulación de proteínas basuracélulas dañadas  daño tisular  daño orgánico  daño sistémico.
Por lo tanto individuos con distintos daños a nivel tisular, tendrán que invertir mayor cantidad de energía en mantención celular. Los individuos longevos, su daño tisular es mínimo y no requieren tanta energía para reparar sus daños.
La hidra por 5 años no tiene proceso de envejecimiento, extrañamente. (dato freak)
¿Es posible modificar la velocidad del envejecimiento?
Se supone que con estas variables se podría generar una disminución en la velocidad del envejecimiento
Restricción Calórica: consiste en una reducción entre un 30 – 40% de la ingesta de calorías diarias en relación a individuos con una dieta normal, siendo no mal nutrición (porque está equilibrada). La restricción calórica, es capaz de hacer vivir a ratones (hace una proporción bien esotérica) desde 100 a 150 años humanos (en años de ratones obviamente, es como cuando uno dice que 1 año humano son 7 de perro o 4 de gato). Esto es proporcional al nivel de restricción calórica, es decir…a mayor cantidad de restricción calórica mayor es la cantidad de años vividos. La restricción calórica ha sido probada en levaduras, caenorhabditis elegans gusanos, en ratones y en humanos con efectos desastrosos como el proyecto biosfera 2. Al paso de dos años, los tipos casi se murieron por efectos sistémicos. No se sabe de mecanismos moleculares de el control de restricción calórica, por ejemplo situaciones de la insulina (no se entiende mucho).
Resveratrol: es una fitoalexina (compuesto antibacterianos, antihongos producidos por plantas). Está presente en el hollejo de las uvas rojas y se puede sintetizar en laboratorio. El resveratrol, puede prolongar el tiempo de vida media en un 59% y fue probado en peces, en un modelo de levaduras, moscas de la fruta drosophila melanogaster, gusanos como caenorhabditis elegans, peces y ratones en donde fue administrado oralmente se demostró un incremento en su longevidad. Su efecto se debe a sus propiedades antioxidantes y a acción sobre rutas controladoras de longevidad, permitiendo el mayor tiempo de vida de individuos.
En la revista nature, se menciona que resveratrol administrado a ratones aumenta el tiempo de vida. La cantidad necesitada de resveratrol, tomando vino es equivalente a 100 botellas de vino al día.
El punto del resveratrol entonces como molécula potente. Por muchos años se ha sabido que la restricción calórico, fue la única intervención para prolongar el tiempo de vida de la especia, o más frecuentemente. ¿Creen ud. q esto elimina envejecimiento? No, lo retarda, hasta ahora no existe ninguna intervención que sea capaz de eliminar el envejecimiento. Por otro lado los efectos del resveratrol, y por lo cual la introduje en esta clase, es que estamos hablando de una molécula particular que fue suministrada (-------------) en los modelos que se ha demostrado y hay (------------) que probablemente alguno de ellos pueden llegar a ser alguno de los que discutimos el día de hoy, pero eso no esta claro, pero es mucho mas interesante cuando ya aislamos un compuesto saber que tienes sus propiedades. Se vende a nivel de farmacia como suplemento, no esta acá, pero si en Nueva York; por ejemplo el tipo que publico este trabajo, David Sicler, toma resveratrol, y el tipo tiene como 45 años y se ve tan joven como yo…..
amos a analizar el modelo de las progerias. Hay dos tipos de progerias, las progerias se definen como síndromes progeroides, 2 tipos:

  1. las progeroides unimodales: los cuales se asocian a mutaciones o polimorfismos que afectan, o variaciones genéticas que afectan un solo tejido, por ej. la enfermedad de alzheimer. O sea, es un síndrome, se define como una manifestación compleja del punto de vista medico, en distintos aspectos en conjunto. Hace rato vimos una diapo la cual explicaba el origen de la enfermedad de alzheimer , sobre la generación de proteínas TAU, o de agregados de proteínas TAU, esto ocurre principalmente en tejido cerebral.

  2. Por otro lado, los síndromes progeroides segmentales: corresponden a el efecto en el cual una mutación impacta simultáneamente múltiples aspectos del complejo fenotipo senescente. Para poner esto un poco más aterrizado vamos a dar un ej. síndrome de Werner. El s. de Werner, aquí tenemos el caso de una niña que tenía 15 años y después a los 48 años este es su aspecto, envejeció rápidamente, estos son el ej. de los niños viejos. La enfermedad de los síndromes progeroides segmentales, como por ej. el caso del s. de W., los aspectos del s. de W. empiezan a apreciarse en la pubertad, la mayoría de los pacientes de W. mueren cerca de los 48 años, de patologías como cáncer o infarto al miocardio, patologías de senescentes. Los pacientes de W. poseen una alta tasa de mutaciones, particularmente deleciones. Uds. deberían ya estar pensando de donde podría venir la cosa. Se define la enfermedad de W. como un síndrome de inestabilidad genómica, un síndrome de estabilidad genomita va a ser caracterizado por la presencia de gran concentración de aberraciones en el….. celulares, con diferente número de cromosomas, etc. si yo tomo un tejido va a haber una gran cantidad de heterogeneidad cromosomal genética dentro del tejido, eso es una de las características de la inestabilidad genómica. Entonces la gente trato de empezar a investigar como se podría originar a nivel molecular el s. de W. y si hay una gran cantidad de mutaciones en el DNA, o de problemas en el DNA, ¿no les suena esto como que podría tener idea como de una proteína que tenga relación con la reparación del DNA?. El caso del s. de W. no es p53, en este caso del s.de W. la proteína Werner corresponde a una helicasa, las helicasas son una enzima que participan en el plegamiento del DNA, si esta enzima entonces no esta presente o esta mutada (la familia de helicasas es bastante grande) pero la proteína W. humana corresponde a esta que esta acá, y esta proteína esta mutada y como resultado de esta mutación, una proteína que tiene que ver con la estabilidad del DNA y su plegamiento, el mantenerla presente genera; solamente esta mutación, genera el complejo fenotipo del s. de W. Entonces identificamos un (---¿grado?---) molecular asociado a un síndrome progenoide, como la enfermedad de W.


Entonces hemos visto 3 intervenciones en este caso, hemos visto como primera conclusión de estas tres cosas … es que hasta ahora no existe intervención alguna que sea evitar el envejecimiento, solo tienen como misión retardarlo. Intervenciones entonces como la restricción calórico y el uso de resveratrol como suplemento dietética han sido exitosos en retardarlos en varias especies, o sea a estas alturas podemos encontrar intervenciones específicas que puedan retardar el envejecimiento. Mutaciones en genes que aceleran ciertas características asociadas al fenotipo senescente, aquí va a venir la sorpresa, ¿estudiar la enfermedad de W. es estudiar el envejecimiento acelerado?, cual sería la condición que debería tener esa proteína para que representara el envejecimiento normal, ¿que característica tienen q tener la expresión de la proteína W. para que representara el crecimiento normal? PREGUNTA DE PRUEBA. Si estas mutaciones representaran el envejecimiento normal, ¿Qué puedo hacer? ¿Qué debería pasarle a la mayoría de los senescentes? Deberían tener una mutación en la proteína W., pero eso no es así. Entonces, las mutaciones que en que se vean ciertas características asociadas al fenotipo senescente pueden no representar envejecimiento normal, por lo tanto las observaciones que obtengamos de estos estudios deben ser tomadas con cautela, porque no todos los senescentes van a tener una mutación en la proteína W., son casos extremos. Es el mismo caso de las proteínas de los centenarios, de las personas que llegan a vivir cerca de 100 años, ¿es la mayoría de la gente la que llega a tener cien años? No,¿nos tendremos que centrar en los centenarios como modelo central de estudio de envejecimiento para la población en general, la cual vive un promedio de vida que es diferente a los centenarios? no. Lo interesante sin embargo es que el estudio de estas patologías por ej. y adicionalmente el uso de estas intervenciones nos han permitido acercarnos a blancos moleculares del envejecimiento, que controlan el envejecimiento, entonces el próximo paso va a ser llegar a descifrar las vías moleculares involucradas en estos sistemas, como por ej. el caso que acabamos de ver en detalle de la proteína W.
Gracias a estas intervenciones, el horizonte se ve provisorio, no para prolongar los tiempos de vida, o para hacernos inmortales, sino más bien para poder tener una buena calidad de vida o buscar una buena calidad de vida para los senescentes.
(El cueto de la señora francesa)
(Dice que dejará una referencia en el portal, en ingles. Porque no hay libros de la materia en la biblioteca de la facultad.)
PREGUNTAS:
Pregunta: no se entiende.

Respuesta: depende de las mutaciones. En el año 2003 se publica un trabajo en el cual se sobre expresó p53, o sea en ves de tener menos p53 tuvimos más p53. A consecuencia de eso se puede producir dos cosas: se observo una reducción sustancial en la cantidad de cáncer que los animales tenían, de tumores; sin embargo, por otro lado la longevidad del animal, se vio significativamente reducida y las manifestaciones senescentes eran evidentes, los animales tenían jorobas, tenían dificultad de movimiento, menor tolerancia al ejercicio, así que ahí esta el ej. de lo que hablábamos, ese fue uno de los pasos para destronar el ejemplo de p53 como un gen q tenía un (representante de las proteínas con respuesta ionotropico), no estoy seguro, no se entiende bien) hasta el unto entonces que p53 en ese sentido ayudo a tener menos cancer pero por otro lado acorto la longevidad en los animales.
Pregunta: con respecto a las ventajas cuando era joven y desventajas cuando no, p53 no es un checkpoint para detener la división celular excesiva. Entonces no es una desventaja, es una disfunción, no más.

Respuesta: no podemos pensar que hay un cambio en la función de p53, la proteína sigue funcionando como funciono siempre, lo que va a pasar después es que empieza… si uds. se acuerdan de esa diapo que tenia células senescentes que se estaban acumulando y que no hacían nada, muchas de ellas (------------) celular por la función de p53, esas células están detenidas, no se están multiplicando. Cual es la revisión con respecto al daño celular acumulado que van a tener en el tiempo estas células, la cantidad de daño celular molecular es mucho mayor en estas células, que están ahí sin hacer nada. Como por ej. (---) de la proteína p53 lo que se encuentra es que la cantidad de células senescentes en varios tejidos que tienen más p53 es mayor, y la cantidad de daño celular de estas celular senescentes que están ahí, todas estas diapositivas que vimos tarros de basura, donde vimos estas moléculas q se yo que no estaban (-----) o proteínas con capacidad de reparar DNA que no están funcionando bien, muchas de ellas empiezan a concentrar mutaciones.
Pregunta: por que en estos casos la p53, ya q no es capaz de realizar las funciones no provoca la apoptosis?.

Respuesta: En individuos senescentes hay más… Si tu tomas un corte histológico de un individuo senescente hay más apoptosis, el efecto es re simple, apoptotico o no apoptotico esta ligado al envejecimiento, pero por otro lado también esta, porque hay otras rutas de las cuales no hablamos hoy día adicionales a la p53… el envejecimiento no puede ser definido como asociado a una sola molécula, a una sola proteína, es multifactorial, muchos ¿errores?. Entonces en este caso otras vías que llegan a producir, en conjunto con la p53, (-------------------------------------) por otro la también esta el efecto apoptotico que va a eliminar células bajando la cantidad de células por tejido, lo cual es tremendamente importante a la hora de evaluar la función del tejido. Uds. se acuerdan en este grafico de acá entones, el tener menos células, al paso del tiempo vamos a tener alrededor de estas cien células (no se entiende bien) la mayoría de estas cien células no va a estar replicando, y va a estar llena de daño celular, entonces cuando estas células tengan que funcionar van a ir derechamente no van a funcionar, así que esta mezcla de cosas que están pasando.
No se quiere vivir más años, se quiere vivir mejor.
(Algo de vida sana), uds saben q el profesional medico tienen mucha (---¿relevancia?--) y es muy interesante, no en restricción calórico, resveratrol , deporte, la dieta mediterránea: siesta, alta cantidad de antioxidante, queso de cabra, aceite de oliva, muchos vegetales y siesta.

Nueva pirámide alimenticia: abajo; ejercicio, fibras, vasitos de vino. Arriba: stress, y así sentido a lo que estábamos hablando hoy día, puede ser stress molecular, lo cual se puede reducir con antioxidantes, como resveratrol, como por ejemplo los antioxidantes presentes en las frutas y verduras que tienen alta cantidad de… como el kiwi, brócoli.

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