Bibliografía introduccióN




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FIBROSIS QUÍSTICA


SUMARIO

  • Introducción

  • Epidemiología

  • Aspectos clínicos, factores de riesgo y pronóstico

    • Presentación clínica

      • Afectación pulmonar

      • Afectación gastrointestinal

      • Afectación genitourinaria

      • Afectación de las glándulas sudoríparas

    • Detección perinatal y diagnóstico

    • Pronóstico

  • Etiopatogenia

  • Tratamiento

    • Objetivos y marco global

    • Fármacos activos sobre la conductancia transmembrana

    • Prevención y tratamiento de las complicaciones pulmonares

      • Antibioterapia

      • Rehabilitación pulmonar

      • Farmacoterapia adyuvante

    • Prevención y tratamiento de las complicaciones metabólicas y nutricionales

    • Prevención y tratamiento de las complicaciones pancreáticas y hepáticas

    • Trasplante pulmonar

    • Apoyo psicosocial

  • El papel del farmacéutico

  • Bibliografía




  1. INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística o mucoviscidosis es una enfermedad crónica, degenerativa y hereditaria que afecta principalmente a las zonas del cuerpo que producen secreciones mucosas, y en particular a los pulmones y al aparato digestivo, dando lugar a un incremento de la viscosidad de dichas secreciones como consecuencia de la disminución de su contenido de agua, sodio y potasio. La consecuencia primaria de ello es la obstrucción de los canales que transportan dichas secreciones, permitiendo que el correspondiente estancamiento dé lugar a infecciones e inflamaciones que destruyen las zonas implicadas, especialmente pulmón, hígado, páncreas y sistema reproductor. Es una patología con una esperanza de vida limitada y que por el momento no tiene curación (FEFQ, 2014).

La fibrosis quística era popularmente conocida desde hace siglos en el centro y norte de Europa, donde se la describía en términos tales como “pobre niño aquel al que al besarle su frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre él y no tardará en morir”; asimismo, en manuscritos del siglo XV se detallan hallazgos en autopsias sugerentes de un diagnóstico de fibrosis quística (MSC, 2010). Por otro lado, se ha especulado que personajes como Frèdèric Chopin, el célebre músico de origen polaco, padeciesen esta enfermedad1. La primera descripción científica se debe al pediatra suizo Guido Fanconi, en 1936, relativa a una familia con “fibromatosis congénita familiar del páncreas con bronquiectasias”; sin embargo, fue Dorothy Andersen – una patóloga estadounidense – la que hizo el primer reconocimiento sistemático de la enfermedad, en 1938, creando además una sencilla prueba para su diagnóstico que ha resultado de gran utilidad durante décadas.

El próximo 8 de septiembre la Cystic Fibrosis Worldwide (CFW, 2014) celebra el Día Mundial de la Fibrosis Quística, con el objetivo de difundir información y educación acerca de la fibrosis quística y mejorar la vida de las personas que nacen con esta enfermedad. En España, la Federación Española de Fibrosis Quística (FEFQ) celebró el Día Nacional de la Fibrosis Quística el pasado día 23 de abril de 2014, reclamando la equidad en el tratamiento de la enfermedad, tanto dentro de España como con respecto a Europa.

  1. EPIDEMIOLOGÍA

La fibrosis quística es el trastorno genético más común entre individuos de raza blanca, aunque su incidencia es muy variable incluso dentro de cada país. En Europa se estima globalmente en 1:8.000 individuos, yendo desde 1:1.500 en Irlanda hasta 1:25.000 en Finlandia, con incidencias entre 1:2.000 y 1:4.000 para Suecia, Francia, Italia, Holanda, Suiza y Gran Bretaña. En España, es de un caso de cada 5000 nacidos vivos (1:5.000), aunque uno de cada 35 habitantes son portadores sanos de la enfermedad. Esta incidencia global convierte a la fibrosis quística en una enfermedad rara2, aunque se trata sin duda de la más común de esta categoría.

  1. ASPECTOS CLÍNICOS, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO

Presentación clínica

Es una enfermedad crónica y progresiva, que suele aparecer durante la infancia temprana o, más raramente, en el nacimiento (íleo meconial). Aunque un cierto número de casos son diagnosticados durante la fase adulta de la vida, cada vez es menos frecuente debido al establecimiento de pruebas sistemáticas de diagnóstico perinatal.

En principio, cualquier órgano interno puede verse afectado, aunque las principales manifestaciones afectan al aparato respiratorio (bronquitis crónica y exacerbaciones), al páncreas (insuficiencia pancreática, diabetes del adolescente y ocasionalmente pancreatitis) y, más raramente, al intestino (obstrucción) o al hígado (cirrosis). La forma más común de fibrosis quística se asocia a síntomas respiratorios, a problemas digestivos (esteatorrea y/o estreñimiento) y a anomalías del crecimiento. Es característico de esta enfermedad el sabor salado de la piel.

      1. Afectación pulmonar

La importante morbimortalidad de esta enfermedad está relacionada con la afectación pulmonar y sus complicaciones que son responsables del 95% de los fallecimientos de los pacientes que la padecen (MSC, 2010). Aunque los pulmones del recién nacido con fibrosis quística son histológicamente normales, en los primeros meses de la vida algunos pacientes comienzan a desarrollar una colonización crónica de la tráquea por determinadas bacterias, como consecuencia de la hiperviscosidad del moco que provoca obstrucción bronquial y una respuesta inflamatoria. Todo ello constituye un círculo vicioso que evoluciona hacia una lesión irreversible del pulmón.

Las bacterias colonizadoras patógenas más comúnmente encontradas en los pacientes con fibrosis quística son Pseudomonas aeruginosa, Sthapylococcus aureus, Hemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y Burkholderia spp. De todos ellas, es sin duda Pseudomonas auruginosa la más relevante, tanto por su frecuencia como por su potencial patogénico y su resistencia natural frente a muchos agentes antibacterianos. Esta bacteria penetra en el tracto respiratorio inferior por inhalación y puede infectar transitoriamente las vías aéreas en algunos pacientes con fibrosis quística (10-50%). Aunque algunos de los pacientes infectados parecen ser capaces de eliminar esta colonización sin ninguna ayuda, en la mayoría de los casos persiste en forma de infección crónica, con eventuales reagudizaciones o exacerbaciones (Döring, 2012).

La infección crónica da lugar a una respuesta inflamatoria prolongada, a la que se atribuye el daño pulmonar característico de la enfermedad que acaba por manifestarse como una deficiente función respiratoria y, de hecho, los datos clínicos demuestran que la erradicación precoz de la infección pulmonar y la prevención de la infección crónica se asocia a un mejor pronóstico de la fibrosis quística.

Es frecuente que las manifestaciones respiratorias se inicien en el niño con tos seca y dificultad respiratoria, en el contexto de una bronquiolitis. En otras ocasiones, el debut se produce en el lactante con tos productiva paroxística que puede llegar a provocar el vómito. En preescolares y escolares los síntomas respiratorios se presentan como infecciones respiratorias recurrentes, tos crónica productiva con expectoración o como asma bronquial de evolución tórpida. Por su parte, la mayoría de los adolescentes y adultos presentan neumonías a repetición o bronquitis crónica progresiva con el desarrollo de bronquiectasias que van evolucionando a una insuficiencia respiratoria.

La mayoría de los pacientes tienen un deterioro respiratorio insidioso con exacerbaciones de su infección pulmonar crónica manifestadas por aumento de la tos, cambios en el volumen y en el aspecto del esputo, aparición de disnea, disminución de la actividad física, pérdida de peso y de apetito, cambios en la auscultación habitual, imágenes radiológicas nuevas y, sobre todo, deterioro de la función pulmonar. En este sentido, la disminución del volumen pulmonar o atelectasia se presenta en el 5-10% de los pacientes, especialmente adultos, que se debe a la formación de tapones de secreciones espesas o como complicación de una aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una reacción de hipersensibilidad al Aspergillus fumigatus que se presenta entre un 10-20% de los pacientes.

El 60% de los pacientes adultos presentan una leve hemoptisis de manera recurrente, generalmente asociada a exacerbaciones pulmonares. Un 10% presenta neumotórax, aunque esta proporción aumenta con la edad, generalmente por la ruptura de bullas subpleurales de la pleura visceral, presentándose como un cuadro de dolor torácico brusco y dificultad respiratoria. La insuficiencia respiratoria es un signo de enfermedad pulmonar avanzada. La reducción de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial por debajo de 80 mmHg (hipoxemia) suele preceder al aumento de la de dióxido de carbono por encima de 46 mmHg (hipercapnia), la cual produce acidosis y estimula los movimientos respiratorios.

      1. Afectación gastrointestinal

Las manifestaciones clínicas gastrointestinales más relevantes están relacionadas con el grado de afectación del páncreas, siendo los síntomas clínicos más destacados la diarrea (particularmente, esteatorrea), el retraso del desarrollo y la desnutrición.

Entre un 7 y 10% de los recién nacidos3 con fibrosis quística presentan ileo meconial. En condiciones normales, el meconio está formado por un amasijo espeso de células muertas y secreciones del estómago y del hígado, el cual reviste el intestino del recién nacido y, de hecho, formas las primeras heces que éste expulsa. En el caso del íleo meconial, este meconio es especialmente viscoso, debido a la insuficiencia de enzimas pancreáticos, provocando la oclusión y, eventualmente, el estallido intestinal. El íleo meconial puede ser causa de estenosis e incluso atresia intestinal, aunque lo más frecuente es que se produzca en las primeras 24-48 horas de vida extrauterina ocasionando la no emisión de meconio, distensión abdominal y vómitos.

El síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID, DIOS en inglés) presenta una fisiopatología análoga a la del íleo meconial, pero se produce en edades más avanzadas, incluso en adolescentes y adultos, afectando al 20 % de los pacientes con fibrosis quística. Provoca, dentro de un cuadro de estreñimiento agudo, una oclusión del íleon terminal y/o colon ascendente, lo que se manifiesta como una gran distensión abdominal.

El vólvulo intestinal4 se presenta con más frecuencia durante la lactancia y se debe en buena medida a la viscosidad de las heces. En el caso de ocurrir durante la vida fetal puede provocar atresia o estenosis o íleo meconial complicado.

Muchos pacientes (en torno al 30%) presentan enfermedad por reflujo gastoesofágico (ERGE), eventualmente asociada a microaspiraciones bronquiales del contenido gástrico que complican aún más la patología respiratoria, aumentando su incidencia con la edad. Mucho menos común es la colonopatía fibrosante, que posiblemente está relacionada con el consumo de grandes cantidades de enzimas para combatir la insuficiencia pancreática, particularmente en varones, así como en pacientes con íleo mecánico y en aquellos que toman laxantes o antiinflamatorios no esteroideos frecuentemente.

La secreción exocrina del páncreas – conteniendo bicarbonato y diversos enzimas, como amilasa, proteasa y lipasa – está muy limitada en la fibrosis quística, hasta el punto de que la insuficiencia pancreática llega a afectar a más del 85% de los pacientes. Esta insuficiencia pancreática produce, entre otras cosas, procesos de malabsorción y ésta se relaciona – en particular con las grasas no absorbidas – con la esteatorrea (diarrea grasa). Esta malabsorción de grasas disminuye correlativamente la de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K, principalmente). Además, en los pacientes con fibrosis quística, debido a la esteatorrea, las pérdidas fecales de ácidos bilares aumentan notablemente.

En pacientes adolescentes o adultos también se presenta síntomas y signos de pancreatitis, aunque no es habitual (menos del 1%). En cualquier caso, los pacientes con fibrosis quística presentan un deterioro progresivo del páncreas, manifestándose con una reducción de la tolerancia a la glucosa, que desemboca con cierta frecuencia (por encima del 8% a partir de los 10 años de edad) en un cuadro de diabetes mellitus.

La lesión hepática se relaciona con la obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos por una bilis espesa. Debido a la comunicación que existe entre los conductos biliares intrahepáticos, el bloqueo de algunos de ellos no produce necesariamente un cuadro de colestasis completa ni da lugar en la mayoría de los pacientes a signos clínicos o bioquímicos de alteración hepática. Sin embargo, hay una evolución fibrótica silente que llega a producir la atrofia del parénquima hepático, con desarrollo final de una cirrosis multilobular.

Finalmente, la prevalencia de litiasis biliar es algo más frecuente en pacientes con fibrosis quística que en individuos sanos, alcanzando porcentajes de un 12 % en niños y adultos, y aunque suele ser asintomática, puede llegar a requerir cirugía.

      1. Afectación genitourinaria

Los pacientes varones con fibrosis quística suelen presentar anomalías anatómicas en su aparato reproductor. Los testículos son de menor tamaño o se encuentran en una situación anormal, genralmente ocultos en el abdomen (criptorquidia). Los conductos deferentes o bien no existen (ABCD: Ausencia Bilateral de Conductos Deferentes) o están atrofiados; asimismo, suele haber ausencia o atrofia del cuerpo y de la cola del epidídimo, y en un importante número de casos hay atrofia de las vesículas seminales. También existe azoospermia (ausencia de espermatozoides) en el 95-98% de los pacientes varones, por lo que estos son estériles; además, su volumen de eyaculado puede estar reducido y el pH puede ser más ácido de lo normal. Pese a ello, los niveles hormonales en los pacientes son normales.

A diferencia del varón, la mujer con fibrosis quística no presenta anomalías en su aparato reproductor, aunque suelen presentar una pubertad y una menarquia retrasadas en torno a dos años, si se las compara con la población sana. Presentan con frecuencia alteraciones menstruales, con periodos de amenorreas, aunque posiblemente secundarias a la desnutrición que pueden presentar algunas pacientes. La fertilidad femenina, a diferencia de la masculina, se encuentra conservada, aunque mermada, estimándose en un 10-20% de la mujer sana.

      1. Afectación de las glándulas sudoríparas

El característico sabor salado de la piel del lactante con fibrosis quística es debido a aumento en la concentración de sal (cloruro sódico, ClNa) en el sudor. En condiciones normales, el sudor es secretado en el acino de la glándula sudorípara como una solución isotónica con el plasma. El ducto de la glándula sudorípara es impermeable al agua y, en condiciones normales, existe una reabsorción activa de cloruro y de sodio que hace que el sudor sea hipotónico en sujetos normales, con bajas concentraciones salinas. En los pacientes con fibrosis quística, la proteína implicada (CFTR) es el denominado regulador de la conductancia transmembrana, un canal de cloruro que se expresa en las células epiteliales de los órganos en los que se manifiesta la enfermedad, entre ellos los ductos de las glándulas sudoríparas. La activación del canal produce normalmente su apertura, y en el caso del ducto de la glándula sudorípara, la reabsorción del cloruro y sodio para producir el sudor hipotónico normal. Por el contrario, en los pacientes con fibrosis quística el CFTR no existe, no está correctamente situado en la membrana celular o es anómalo y no responde adecuadamente a su estímulo fisiológico, o bien sus propiedades conductoras del cloruro y de sodio son inferiores a lo normal.

Las altas concentraciones salinas en el sudor de los pacientes pueden producirles síndromes clínicos, típicamente asociados a los periodos de tiempo caluroso, la postración con el calor, una forma de deshidratación hiponatrémica aguda con hipotensión. Sin embargo, es más frecuente la alcalosis hipoclorurémica crónica, que se origina por la depleción salina de una manera menos abrupta y con síntomas subagudos de apatía o irritabilidad, rechazo de la alimentación, vómitos y falta de ganancia de peso.
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