Traducción del articulo de glp1 (segunda parte)




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fecha de publicación29.02.2016
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traducción del articulo de GLP1 (segunda parte)

El rol fisiológico del GLP-1
El rol de glp-1 como incretina
Por definición, una hormona incretina es un factor derivado del intestino, que potencia la secreción de insulina, luego de la ingestión de alimento por vía oral. El efecto incretina, puede ser cuantificado midiendo la secreción de insulina luego de ingerir glucosa vía oral, y luego de una infusión IV, ambos con igual cantidad de glucosa o con una cantidad que permita un aumento equivalente de la glucemia. El efecto incretina en la secreción de insulina postprandial, es aproximadamente entre 20-60%, dependiendo de la composición de la comida. La reducción del efecto incretina es característico de los pacientes con DM2.

La primera hormona que se identificó con actividad incretina fue el GIP. La infusión de GIP aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa, y causa alteración en al tolerancia oral a la glucosa a pacientes con antagonistas del receptor de GIP o Knok out para el mismo receptor. Sin embargo, se observa actividad incretina parcialmente preservada después de la inactivación del GIP, lo que hace suponer que existen otras hormonas con efecto incretina. Debido a su capacidad para aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa, GLP1 fue asumida como la segunda incretina candidata. Sin embargo la mayor parte del potencial hipoglucemiante del GLP1 esta dado por el enlentecimiento del vaciado gástrico con el consecuente retardo de la entrada de nutrientes a la circulación. Sumado a esto, en condiciones de normoglucemia, la habilidad del GLP1 para aumentar la secreción de insulina es débil.

Un número de estudios en animales evaluaron la secreción de insulina después de la administración de antagonistas de GLP1. En estos estudios se observó defectos en la tolerancia oral a la glucosa. Sin embargo para medir el rol de GLP1 como hormona incretina, es importante evaluar sus efectos insulinotrópicos con medición del enlentecimiento del vaciado gástrico. Según la evidencia disponible, esto pareciera ser cuantitativamente el mecanismo más importante en el efecto hipoglucemiante luego de la ingesta de comida. En pacientes DM2, la cantidad de insulina liberada luego de ingestión de comida, se reduce con GLP1 de manera dosis dependiente. Más aún, la administración de antagonistas del receptor de GLP1 exendin-4 mostró un retardo en la respuesta insulínica inicial luego de la ingestión de glucosa con altos niveles de glucemia postprandial. Estudios con administración de antagonistas específicos de GLP1 y GIP en ratones ob/ob mostraron mayor importancia relativa del GIP en el efecto incretina.
ROL DE GLP1 EN EL MECANISMODEL ILEAL BRAKE
El término ileal brake describe el efecto inhibitorio negativo sobre el control del tránsito intestinal por péptidos derivados del intestino. Están involucrados en este efecto un gran número de péptidos intestinales como ser GIP, secretina/CCK, GLP2 y péptido YY. El rol del GLP1 en el ileal brake desde su actividad dosis dependiente de la secreción ácida. También, la incubación de GLP1 con células humanas de cáncer gástrico, estimuló la producción de ampc. Más importante, GLP1 inhibe el vaciado gástrico y la motilidad antropilórica. Ambos efectos parecen mediados por inhibición de vía parasimpática.

La importancia fisiológica del retardo en el vaciado gástrico se realizó en voluntarios sanos y en DM2. En estos sujetos las excursiones de glucemia postprandial con GLP1 son dosis dependiente. Sin embargo, el mecanismo subyacente hipoglucemiante del GLP1 post comida es la marcada desaceleración del vaciado gástrico, mientras la estimulación de la secreción de insulina es débil con dosis crecientes de GLP1.
ROL DEL GLP1 COMO SEÑAL EN LA TERMINACIÓN DE INGESTA Y REGULADOS DEL PESO CORPORAL.
En humanos como en distintos modelos animales, la administración de GLP1 disminuye el apetito y la ingesta de comida. Con la administración a largo plazo de este péptido, se observó una importante pérdida de peso, al menos por un período de 6 semanas. Estos efectos lo involucran en un rol fisiológico en la regulación de la ingesta alimentaria y de control de peso. Siguiendo esta línea, antagonistas de GLP1 a corto plazo exendin(9-36 amide) aumenta la ingesta de comida cuando es servida sin restricción. Sin embargo, ratones con receptor no funcional de GLP1 no muestran ningún disturbio en la ingesta de comida ni en la ganancia de peso. Es posible entonces que otros sistemas humorales estén involucrados en la regulación de esta conducta compensando el defecto de la acción del GLP1.

La secreción de GLP1 postprandial puede actuar como una señal de terminación de ingesta. Apoyando esta hipótesis se observa elevación de los niveles de GLP1 10 minutos después de la ingestión de alimento. Se reportó también con la administración a corto plazo de de este péptido aumento de la sensación de plenitud asociado a disminución del apetito. No es claro aún si este efecto es por interacción directa del GLP1 con su receptor en SNC o la disminución del apetito es consecuencia del aumento de la sensación de plenitud causada por retardo del vaciamiento gástrico. Sin embargo, independientemente del mecanismo se sabe que el aumento de los niveles de GLP1 postprandial juega un rol importante en la terminación central de la ingesta de alimento.
ROL DE GLP1 COMO FACTOR DE CRECIMIENTO DEL PANCREAS ENDOCRINO.
Distintas líneas de investigación mostraron evidencia de que el GLP1 no sólo influye en la secreción del páncreas endocrino, sino que actúa como regulador de la diferenciación y crecimiento del islote. El rol fisiológico del GLP1 sobre el mantenimiento de la masa celular del islote viene de experimentos de rata pancreatectomizadas parcialmente. En estos modelos animales, la administración exógena por largo tiempo de agonistas del receptor de GLP1 exedin-4 luego de la cirugía permitió la regeneración de la masa beta celular a través de la inducción de neogénesis del islote y de proliferación beta celular. Esto está mediado por la inducción de la expresión de PDX-1, un factor que tiene un rol central en el desarrollo del páncreas. Más aún, en ratones Knock out hubo una reducción en la adaptación beta celular luego de pancreatectomía parcial, mientras que la regeneración de masa beta celular no fue afectada por la administración de antagonistas del receptor de GLP1 exedin9-39 en modelos de roedores. Esto indica que el GLP1 juega un rol en la respuesta adaptativa de regeneración del islote. La disminución del efecto del exedin 9-39 sobre la célula beta en este estudio indica que el antagonista del receptor no afecta la función del GLP1 en la regulación del crecimiento celular. Más evidencia sobre la importancia del GLP1 endógeno proviene de que el ratón knock out para receptor de GLP1 tiene disturbios en la topografía del islote con aumento del número de células alfa del centro del islote.
EL ROL DEL GLP1 EN DIABETES TIPO 2:

ALTERACIÓN EL LA ELIMINACIÓN Y SECRESIÓN DE GLP1:
A pesar del enorme interés del del posible rol terapeútico del GLP1 en tto de DM2, los datos de la secreción de GLP1 en DM2 versus pacientes metabólicamente sanos son muy escasos. Estudios iniciales con un bajo número de sujetos con datos contradictorios, un estudio describe un aumento de la secreción de GLP1 en DM2 luego de la administración de 100 gramos de glucosa oral., y otro describió el efecto opuesto luego de la administración de 50 gramos. Datos presentados recientemente muestran reducción de la respuesta secretoria de GLP1 en un gran número de pacientes DM2.

La discrepancia entre los distintos estudios, podría reflejar la diferencia de métodos utilizados, especialmente tecnologías primitivas. Por otro lado, las características de los pacientes y especialmente los niveles de sus glucemias pueden tener una influencia directa con la liberación de hormonas incretinas.

La eliminación de GLP1 fue recientemente evaluada por Visboll. En este estudiorangos de clearence metabólico de GLP1 a distintas dosis de GLP1 fueron encontradas en pacientes DM2 normoalbuminémicos y en controles sanos. Sin embargo, como la principal vía de eliminación es renal es posible que en pacientes DM2 y con falla renal secundaria la eliminación de GLP1 esté alterada. Esta hipótesis se sostiene por reportes precios que muestran elevación de los niveles plasmáticos de GLP1 en pacientes urémicos y estudios recientes muestran reducción del clearence metabólico de GLP1 en pacientes con IRC. Leves defectos de la secreción postprandial de GLP1 contribuyen a la disminución de secreción de insulina y posiblemente a la patogénesis de la DM2 mientra que las alteraciones de la eliminación de GLP1 juegan un rol poco deseado.

EFECTOS DE GLP1 SOBRE LA SECRESIÓN DE INSULIN, GLUCAGON VACIADO GASTRICO Y CONTROL DEL APETITO.
Una ventaja mayor del GLP1 comparado con otros secretagogos de insulina puede ser visto en la preservación de la eficacia secretora en pacientes en todos los estadíos clínicos. No se conoce completamente el mecanismo responsable de este fenómeno. En pacientes con DM2, la otra incretina, GIP también tiene actividad reducida. Si comparamos la potencia relativa de GIP y GLP1 en pacientes con y sin DM, en pacientes con DM la eficacia del GLP1 para estimular la secreción de insulina se calculó en 71% y para GIP 46%. En una comparación reciente, se vio reducción temprana de secreción de insulina luego de la administración de GIP y GLP1 en DM2, mientras que la fase tardía de secreción de insulina se encontró relativamente preservada luego del GLP1, con GIP el defecto de la respuesta fue más grosero.

La máxima respuesta secretora de insulina puede ser evocada con la administración de 2.5 nmol de GLP1 en pacientes con DM2 y mostró que puede ser comparado con 1 mg de glucagon o 556 Kcal de alimento, lo que abre el potencial uso de GLP1 para propósito terapéutico y para evaluación de célula beta.

La normalización de la glucemia puede ser obtenida con la administración de GLP1 en DM2 insulino tratados o con falla secundaria a sulfonilureas. Un análisis de resultados de 4 estudios, incluyendo total de 37 pacientes DM2, identificaron que la concentración de glucosa en ayuno es un importante preeditor de efectividad del GLP1, mientras que género, edad, BMI, HbA1C, duración de la diabetes y tpo de tto no tuvieron influencia significativa en el análisis. Un metanálisis que incluyó 50 pacientes con DM2 tuvo un resultado similar.

Resultados con administración a corto plazo de GLP1 en DM2 se muestran en fig 5 y tabla 2. en la mayoría de los estudios que utilizaron GLP1 IVa 1.2 pmol/kg/min, la glucemia descendió cerca de niveles normales, a excepción de pacientes con glucemias de ayuno mayores a 250 en quienes probablemente el tpo de duración del estudio fue corto para la normalización de la glucemia. En el estudio de Larsen, encontraron una explicación similar.

Una diferencia llamativa se observa cuando la administración de GLP1 se utiliza por vía subcutánea. Utilizando dosis entre 2 a 4 veces mayores a las IV la diferencia de reducción de glucosa en ayuna fue mucho menor, incluso con infusiones de mayor tiempo. Hay distintos puntos de reducción con administración de GLP1 intacta o biológicamente activa y con su administración subcutánea: se producen modificaciones adicionales en la molécula de GLP1. Llamativamente, la normalización de glucemia de ayuno no ha dido alcanzada con la administración de análogos o derivados del GLP1 administrados de forma subcutánea.

Mientras que se produce la máxima secreción de insulina con la administración de GLP1, al menos en parte, esto depende de la capacidad secretoria de la célula Beta. La preservación de efecto glucagonostático por GLP1 fue reportado en pacientes DM1 y DM2. También la reducción del apetito y de la ingesta se observó en sanos y en DM. El retardo del vaciado gástrico durante la administración de GLP1 se ve en sanos y en DM. Sobre la base de estos hallazgos no hay razón para sospechar que la acción defectuosa del GLP1 juega un rol mayor en la patogenia de la DM2.

DIFERENCIAS CON GIP.
Aunque GLP1 y GIP comparten gran homología en la secuencia de aminoácidos, muestran un modelo semejante de secreción y actúan sinérgicamente para estimular la secreción de insulina en voluntarios sanos (fig6), tienen algunas características que las diferencian. Una diferencia importante es la disminución de la actividad insulinotrópica del GIP en DM2. Como resultado en estos pacientes la contribución del efecto incretina resulta en una reducción de secreción de insulina postprandial. Existe una larga discusión acerca de la disminución de la actividad del GIP en DM2. Como hipótesis se postula el aumento de la actividad inhibitoria del GIP por la DPPIV que causa pérdida de su eficacia en DM2, pero esto no está totalmente confirmado en estudios en humanos. También defectos en la cascada de señalización intracelular específica para GIP no pudieron ser identificadas. Variantes genéticas del receptor de GIP en célula beta fueron analizados en cohortes de pacientes japoneses y caucásicos, pero ambos estudios fallaron en encontrar la asociación con DM2. Esta hipótesis se sustenta en datos de estudios con ratas Zucker en quienes la pérdida de la actividad insulinotrópica del GIP se asoció con disminución de la expresión del receptor de GIP en célula beta. Sin embargo datos en humanos sobre la expresión del receptor de GIP y los posibles mecanismos de la disminución de su expresión, por ejemplo, mutaciones en la región del promotor del gen del receptor, continúan oscuras.

Otra posible explicación puede ser el downregulation del receptor de GIP secundario a la hipersecresión de GIP o a la hiperglucemia en pacientes con DM2.

Para dirigir la pregunta de que si existe disminución de la actividad insulinotrópica del GIP por causas primarias (defectos determinado genéticamente), o si se desarrolla secundariamente en la patogénesis de la DM2, se estudió el efecto insulinotrópico del GIP en familiares de primer grado de DM2. a pesar de una tolerancia oral a la glucosa normal, por lo menos el 50% de los familiares respondían con disminución de la secreción de insulina ante la administración de GIP durante el clamp hiperglucémico. Se estudió una cohorte de familiares de primer grado y voluntarios sanos ante la administración IV de GIP (20 pmol/kg) en condiciones de normoglucemia de ayunas. Sin embargo, bajo estas condiciones no hubo diferencias en la secreción de insulina, en ambos grupos.

GLP1 y GIP no sólo tienen diferencias en la actividad insulinotropica sino que existen diferencias en sus efectos a nivel de célula alfa. Mientras que GLP1 mostró actuar sobre la supresión de la secreción de glucagon en hiperglucemia bajo diferentes condiciones experimentales, GIP exhibe efectos opuestos sobre la secreción de glucagon. En estudios sobre páncreas de ratas, la estimulación de glucagon liberado durante la administración de GIP se observó con concentraciones de glucosa por debajo de 5.5mmol/lt, mientras que la hiperglucemia suprime esos efectos. En humanos, no hay efectos en la secreción de glucagon por GIP, en pacientes DM2 o bajo condiciones de hiperglucemia inducida exógenamente. Sin embargo, cuando son usadas dosis más fisiológicas de GIP, otros investigadores fallaron en demostrar los efectos del GIP sobre la secreción de ácido gástrico. En humanos la importancia del GIP como regulador de la secreción ácida es cuestionable. En contraste, GLP1 mostró que actúa como inhibidor de la secreción ácida a niveles plasmáticos fisiológicos. La falta de asociación entre secreción de GIP y vaciado gástrico, muestra al GIP como menos importante en la regulación de este efecto. Los efectos de GLP1 sobre estómago se reportaron en numerosos estudios.

El rol del GIP en la regulación del apetito y en la ingesta de comida puede ser sospechada por la presencia de receptores para GIP en cerebro. Sin embargo estos efectos no fueron estudiados en detalle todavía.

Mientras que el rol del GLP1 en el control de la apoptosis, regeneración y neogénesis de la célula beta está bien establecida, hay información limitada sobre los efectos crónicos del GIP sobre célula beta. Recientemente se describió crecimiento celular e inhibición de la apoptosis durante la administración de GIP en células INS-1.

ROL DEL GLP1 EN DIABETES 1.
Mientras que Krarup reportó disminución de la secreción de GIP en pacientes con DM1 de reciente diagnóstico, no hay muchos detalles de estudios sobre la secreción de GLP1 en DM1.

Efectos del GLP1 exógeno fue estudiado en pacientes DM1. Fueron reportados sólo efectos menores sobre la secreción de insulina, pero la pregunta surge sobre las acciones glucagonostáticas y efectos sobre la motilidad. En pacientes con DM1 de ayuno, se vieron distintos resultados dependiendo del adecuado control metabólico y de la insulinización. En pacientes que recibieron una pequeña dosis de insulina intermedia la noche previa al experimento, y que tuvieron hiperglucemia cuando comenzó la infusión de GLP1: el glucagon bajó un 50% y la glucemia se redujo aproximadamente 61 mg/dl. Si estudios similares se repiten en pacientes con buen control quienes reciben dosis máximas de insulina intermedia la noche previa (tabl3, fig8), la concentración de glucagon baja al comenzar la infusión de GLP1. Si el glucagon es controlado con adecuada insulinización, el GLP1 no parece tener efecto glucagonostático adicional.

Estudios focalizados sobre los efectos de GLP1 en estadios postprandial, Dupré mostró reducción de la glucemia post comida y reducción de la elevación de la concentración de polipéptido pancreático y de concentración de glucagon. Estos efectos pueden estar relacionados con el retardo del vaciamiento gástrico de GLP1, que sin embargo nunca fue medido en forma directa en estos estudios. Según estos resultados, GLP1 en DM1 muestra retraso en la entrada de nutrientes y mejoría de la glucemia post prandial.

Además los efectos de GLP1 sobre la diferenciación, crecimiento y regeneración de célula beta, sugiere el uso de GLP1 o de sus derivados en pacientes tipo 1 de reciente diagnóstico para preservar o incrementar la masa beta celular.
ROL DEL GLP1 EN OBESIDAD.
Dada la sustancial reducción de ingesta de comida observada durante la administración de GLP1, sería importante evaluar el rol de GLP1 en el desarrollo de la obesidad. Si GLP1 actúa como un inhibidor fisiológico de la ingesta de comida uno puede esperar a priori que la concentración de GLP1 en la obesidad esté disminuida. Pero los datos sobre este punto son conflictivos. Inicialmente se reportó hipersecreción, pero otros estudios encontraron disminución o normoconcentración en sujetos obesos de GLP1. además no ha sido evaluado con certeza si hay disminución de GLP1 como consecuencia de la obesidad o es su causa. Recientemente la reducción de secreción de GLP1 ha sido reportada tanto en mujeres con anorexia como con obesidad. Es importante estudiar el rol del GLP1 en el desarrollo de obesidad, en modelos animales.sorpresivamente, ratones knock out para el receptor de GLP1 no mostraron alteraciones en la conducta alimentaria ni en la ganancia de peso. También una combinación de knock out para el receptor de GLP1 y de leptina, no demostraron el rol de GLP1 en desarrollo de obesidad. Actualmente no hay datos certeros que respalden esto.

IMPORTANCIA DEL GLP1 EN LA INDUCCIÓN DE HIPOGLUCEMIA REACTIVA.
La hipoglucemia reactiva ocurre en pacientes luego de las comidas. Usualmente este fenómeno está asociado a hiperinsulinemia y presenta síntomas tanto simpáticomimético como neuroglucopénicos: sudor, temblor, taquicardia, palidez, etc. Frecuentemente los pacientes con gastrectomía total o parcial desarrollan hipoglucemias reactivas por fenómeno de dumping. La aceleración del vaciado gástrico causa en estos pacientes hipersecresión de GLP1, quien podría mediar la hipoglucemia reactiva en estos pacientes. Para evaluar esto, Toft-Nielsen simularon perfiles de glucemia y de incretinas previo a lo observado en pacientes gastrectomizados con infusiones exógenas en voluntarios sanos. En este estudio la co administración de glucosa IV y de GLP1 causa reducción de la glucemia de 2.4 mmol/l, mientras que la administración de GIP no es capaz de inducir hipoglucemia. Sin embargo, aunque la inducción de hipoglucemia por hipersecreción de GLP1 o su administración exógena, pueden ocurrir en voluntarios sanos, Vilsboll fallo en demostrar inducción de hipoglucemia usando GLP1 en pacientes obesos con DM2. recientemente el mismo grupo demostró que GLP1 no es capaz de inducir hipoglucemia en DM2 y algunos con sensibilidad a insulina conservada.

Existe un reporte sobre hipoglucemia reactiva por tumor neuroendocrino secretor de GLP1 y somatostatina en pacientes con DM. Pero es dificultoso evaluar las propiedades biológicas de este tumor secretor de GLP1. Otros autores no encontraron asociación de este tumor con hipoglucemias reactivas. Mientras que la hipoglucemia reactiva por hipersecreción de GLP1 puede ocurrir luego de la cirugía de estómago, y puede ser inducida artificialmente al menos en voluntarios sanos, el riesgo de hipoglucemia reactiva no parece ser relevante en el tto de DM2 con GLP1 o sus derivados.

POTENCIAL TERAPEUTICO DEL GLP1
POTENCIAL TRATAMIENTO EN DIABETES TIPO 2
Por sus efectos sobre la disminución de la glucemia el GLP1 es un péptido sugerido para su uso en el tto de DM2. Un número adicional de acciones abren un amplio rango de aplicaciones de este péptido en el campo de la DM2. Beneficios de la terapéutica con GLP1 en pacientes con DM2:

Primero, la DM2 se caracteriza por la disminución de la secreción de insulina, especialmente, disminución del primer pico de secreción y de la pulsatilidad de su secreción. Existe completa evidencia sobre la estimulación del GLP1 de la secreción de insulina estimulada por glucosa, restaura el primer pico de secreción y amplifica la pulsatilidad de la masa celular en DM2.

Segundo, la DM2 cursa con hiperglucemia. Este efecto es corregido con la administración de GLP1.

Tercero, estos pacientes presentan anormal vaciado gástrico. En pacientes diabéticos se pueden encontrar diferentes clases de anormalidades, algunos muestran retardo y otros aceleración del vaciado. Esto es sin embargo, quedamente dudado y se traduce en que la entrada de nutrientes a la circulación por retardo en el vaciamiento gástrico representa el principal mecanismo de descenso de la glucemia postprandial del GLP1. notablemente, inhibidores de la alfa glucosidasa actuarían de manera similar.

Cuarto, uno de los principales mecanismos promotores de progresión de DM2 es el desarrollo de obesidad. Con la administración de GLP1 hay disminución de la ingesta de alimento y de la ganancia de peso.

Quinto, la disminución de la masa celular beta por aumento de la tasa de apoptosis es clave en el desarrollo de DM2. GLP1 tendría la propiedad de inhibir la apoptosis y aumentar la replicación de célula beta como la neogénesis del islote, al menos en cultivos celulares y en animales de experimentación.
Debido a estas múltiples acciones, la terapéutica con GLP1 representa beneficio para el tto de DM2.
TRATAMIENTO POTENCIAL EN LA OBESIDAD.
No sólo DM2 sino que obesidad puede ser targets en el tratamiento don GLP1. la media de reducción de ingesta alimentaria fue de un 12% en un metanálisis reciente donde se administró GLP1. este efecto fue sostenido al menos 6 semanas. En un estudio con administración subcutánea de GLP1, hubo una pérdida progresiva de peso con un total de 1.9 kg. Si uno considera el aumento de la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes, con existencia de pocos agentes terapéuticos alternativos, el uso de GLP1 o sus derivados puede ser útil. Recientemente fue reportada una marcada inhibición de la ingesta alimentaria en sujetos obesos durante la administración de péptido YY (3-36).

Con esto observamos el potencial tratamiento futuro de obesidad con péptidos derivados del estómago.

POTENCIAL EN EL TRATAMIENTO DE HIPERGLUCEMIA DE ESTRÉS.
La hiperglucemia asociada a insulinoresistencia puede desarrollarse en pacientes no diabéticos bajo condiciones asociadas a respuesta inflamatoria sistémica. Esto incluye el curso clínico de post cirugía mayor, IAM, ACV, sepsis, condiciones asociadas a respirador, etc. Recientemente, Van den Berghe, mostró evidencia sobre el beneficio del estricto control glucémico en pacientes críticos, en cuidados intensivos. Sin embargo el beneficio asociado al mejor control glucémico ante condiciones de estrés, la utilización de infusión intravenosa de insulina se limita por el hecho de riesgo de hipoglucemia y por la alta frecuencia de necesidad de determinación de glucemias. Por lo tanto deben buscarse alternativas diferentes para el control glucémico de estos pacientes.

Dado que la mayoría tienen accesos venosos para la medicación y reposición de fluidos y electrolitos, la infusión IV con GLP1 no causaría problemas de inmovilización ni alteración temporal en estos pacientes. Los beneficios potenciales del uso de GLP1 vs Insulina, serían que este no requiere ajuste individual según el nivel de glucemia, y no ocurriría hipoglucemia. Nuestro grupo que estudió recientemente la variabilidad del uso de infusión de GLP1 en DM2 luego de una cirugía mayor. En este estudio, las glucemias de ayuno se normalizaron completamente con la infusión intravenosa de GLP1.

Otro posible uso sería su aplicación en pacientes con alimentación enteral y parenteral. En estos pacientes los nutrientes los nutrientes saltean el estómago y no estimulan la secreción de incretinas, con el potencial deterioro de la homeostasis de la glucemia. Entones, GLP1 puede sustituir el defecto fisiológico en estos pacientes. Validando esta hipótesis se produjeron mejorías significativas en la glucemia de pacientes previamente hiperglucémicos, bajo nutrición parenteral.

Es quizás valioso el estudio del potencial tto con GLP1 en pacientes con hiperglucemia de estrés en más detalle.
Aproximaciones farmacológicas actuales:
INFUSIÓN CONTÍNUA SUBCUTÁNEA:

Una manera de obtener la concentración plasmática constante de GLP1 es a través de la administración subcutánea con bomba de infusión. Toft-Nielsen fueron los primeros en reportar modelos de administración subcutánea de GLP1 con infusión a 2.4 pmol/kg/min con disminución de la glucemia plasmática por dos días. Zander encontró una buena disminución de los niveles de glucemia plasmática, disminución del apetito y disminución de peso con infusión de GLP1 a 4.8 pmol/kg/minen seis semanas, en DM2.

Sin embargo, dada las características de la administración subcutánea contínua y disminución del confort, es cuestionable si esta aproximación está disponible para el uso clínico. Además no es la misma normalización de glucemia con GLP1 subcutáneo que IV.
INHIBICIÓN DE DIPEPTIDIL PEPTIDAD IV:
Otra aproximación farmacológica basada en las propiedades antidiabéticas de las incretinas, es la alta actividad de hormonas secretadas de forma endógena como ser GIP y GLP1. Esto aparece posible porque la concentración plasmática postprandial de GLP1 (20-40 pmol/l) y de GIP (80-300 pmol/l) pueden aumentar imitando la actividad de la administrada de forma exógena: 100 pmol/l de GLP1 equivale a 15- 25 pmol/ de la intacta. La actividad insulinotrópica de GLP1 y GIP por inhibidores de la DPPIV en cerdos. Hay mejoría en el control glucémico en modelos animales y estudios en humanos en DM2. El más avanzado desarrollo presentado recientemente fue presentado por Ahren quien estudió pacientes DM2 por cuatro semanas con NVP-DPP728 (Novartis Pharma). Si se usan inhibidores de DPPIV es necesario tener en cuenta los aspectos de seguridad de estas drogas. Como una enzima inespecífica, la DPPIV no solo interactuaron GLP1 y GIP, sino que cliva también neuropéptido Y, endomorfina, péptidos YY, hormona relacionada con la hormona incretina, GLP2 y otras hormonas reguladoras. También es importante conocer que DPPIV se expresa en la superficie de linfocitos T como CD26 e interactúa con distintas citoquinas. Es posible que efectos adversos relacionados con la inmunidad se produzcan a largo plazo con el uso de DPPIV.

LY307161 SR
Es un análogo de GLP1 desarrollado por Ely Lilly. Estudios con paciente con DM2 que utilizaban esto 1 vez por día / sc a 21 días, mejoraron el control glucémico. Sin embargo el seguimiento a 4 meses incluyendo 182 pacientes mostraron como eventos adversos, reacción en el sitio de inyección y formación de anticuerpos.
LIRAGLUTIDE (NN2211)
Análogo de GLP1 de Novo Nordisk que fue modificado en la cadena de aminoácidos con unión de un residuo ácido, lo que permite una unión no covalente con la albúmina. Esta modificación permite tener una vida media de 13 horas luego de la aplicación subcutánea en voluntarios sanos.

En DM2 aumenta la tasa de secreción de insulina y disminuye la glucemia después de una aplicación bedtime. Restaura la sensibilidad de la célula beta a la glucosa.

Adversos: náuseas y vómitos.
CJC-113
Formulación del laboratorio ConjunChem. Está protegido contra la degradación de DPPIV por un cambio en un aminoácido de la posición 2 y con una reacción que induce la unión covalente a la albúmina sérica luego de la inyección. Su vida media molecular en el plasma es de 10 días, que es aprovechado para generar una sola aplicación semanal.
EXENDIN-4 (EXENATIDE)
Potente agonista de los receptores GLP1, exenatide fue aislado de la glándula salival de la gila monster (Heloderma suspectum) y muestra un 52% de homología con el GLP1 nativo. La resistencia a la degradación de DPPIV le confiere en vivo una vida media de 3-4 horas. Los que genera un intervalo de administración de 2 a 3 veces por día. Mantiene los efectos sobre la secreción de insulina, glucagon, ingesta alimentaria y regeneración de célula beta. Los efectos adversos son náuseas, y formación de anticuerpos.

POTENCIAL EFECTOS ADVERSOS CON EL TRATAMIENTO CON GLP1
La más frecuente reacción adversa observada con el tratamiento con GLP1 es la inducción de náuseas y vómitos. Con GLP1 nativo, esto ocurre generalmente con niveles plasmáticos 5 veces superiores (500 pmol/) a los requeridos para la normalización de glucosa en DM2 (70-120 pmol/l).sin embargo, algunos estudios reportan nauseas con la utilización de análogos a dosis terapéuticas. Estos síntomas coinciden con el pico plasmático de la droga en sangre. No es completamente claro si estos efectos están relacionados exclusivamente con acciones de GLP1 sobre SNC o pueden ser en parte debidos a la desaceleración del vaciado gástrico.

Independientemente de la posible inducción de náuseas el enlentecimiento del vaciado del estómago puede traer otros efectos. Por distensión gástrica puede producirse reflujo esofágico y a veces aspiración. Estos efectos del vaciado gástrico y las alteraciones de la motilidad intestinal pueden ser muy relevantes en pacientes DM2 con neuropatía autonómica secundaria.

Dado el fuerte potencial que tiene el GLP1 en estimular el crecimiento beta celular y de inducir la neogénesis sobre células stem ductales, la promoción en el islote de crecimiento tumoral puede ser teóricamente posible. Aunque esto todavía no fue descripto.

Los receptores de GLP1 se encuentran ubicados en SNC y están involucrados en la regulación de fluidos y de homeostasis energética y en procesos de aprendizaje y memoria, otros posibles efectos adversos podrían ocurrir sobre el SNC, especialmente en tratamientos a largo plazo. Tampoco hay este tipo de efectos descriptos.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
Desde las primeras descripciones del efecto insulinotrópico del GLP1 un largo número de estudios caracterizaron el rol biológico del GLP1 u su potencial uso terapéutico como andiabético. Más, el GLP1 posee probablemente, actividad incretina, por su efecto sobre el enlentecimeinto del vaciado gástrico. Tiene efectos también sobre la secreción ácida, y actúa como potente enterogastrina, con un rol importante sobre el mecanismo de ileal brake. Tiene efectos sobre la regulación de líquidos y de ingesta alimentaria, participando en la homeostasis energética. Sus múltiples efectos sobre diferentes tejidos y órganos ponen a este péptido en vista de un promisorio futuro para tto de DM2, pero existen otras aplicaciones terapéuticas para la incretina. Está incluida para tto de obesidad y de hiperglucemia de estrés.

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