Informe 15-10 -2004




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EZETIMIBA



Comisión de Farmacia y Terapéutica HUSD.

Informe 15-10 -2004





1. IDENTIFICACIÓN DEL FARMACO Y AUTORES DEL INFORME:

Ezetimiba

Autor: Francisco Campoamor.


2. SOLICITUD:


Dr. Andrés Grau Sepúlveda (servicio de Cardiología).

Fecha: 7 de octubre de 2004.

Se solicita para el tratamiento de la hipercolesterolemia no controlada adecuadamente con estatinas en pacientes con alto riesgo cardiovascular.


3. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.


Grupo terapéutico C10AX (“otros hipocolesterolemiantes e hipotrigliceridemiantes”).

Ezetrol (MSD), Adacai (Abelló): 28 o 100 comprimidos de 10 mg (PVP 53,61€ o 131,37€).


4. AREA FARMACOLÓGICA.


Indicaciones autorizadas en España: a) Hipercolesterolemia primaria (asociada con dieta y estatinas, o sólo con dieta si la estatina está contraindicada o no se tolera).

b) Hipercolesterolemia familiar homocigota (asociada a dieta y estatinas).

c) Sitosterolemia homocigota (asociada a la dieta).

Mecanismo de acción: Inhibe la absorción del colesterol –dietético y biliar– en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado1. El efecto es específico para el colesterol y esteroles vegetales.

Posología: 10 mg diarios, en una sola toma.

Farmacocinética: La absorción no se altera por los alimentos. Se metaboliza en la pared intestinal y en hígado, glucuronizándose a un metabolito activo que se incorpora a la circulación enterohepática, siendo reabsorbido y reexcretado repetidas veces a la bilis, por lo que la presencia en suero de ezetimiba libre es limitada. La excreción final es principalmente fecal (78%)2. No hace falta ajustar la dosis en sujetos de edad avanzada ni con insuficiencia renal moderada, pero debe evitarse en presencia de disfunción hepática moderada a grave1.


5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


1) Hipercolesterolemia primaria
La eficacia de la ezetimiba, tanto en monoterapia como usada junto a estatinas, ha sido evaluada en diversos ensayos clínicos. En conjunto, de estos ensayos podemos reseñar que son todos muy recientes (la mayoría se han publicado en los últimos dos años), con criterios de inclusión similares (hipercolesterolemia primaria con LDL entre 145 y 250 mg/dL y triglicéridos no superiores a 350 mg/dL), de duración muy limitada (unos 3 meses), y centrados en variables intermedias (LDL, HDL, PCR, etc) y no en la incidencia de acontecimientos clínicos (muertes vasculares, IAM, ictus). Sin embargo, cabe reseñar la consistencia de sus resultados.
a) En monoterapia
En dos ensayos iniciales, el 22% de los pacientes tratados con ezetimiba 10 mg/día lograron una reducción de al menos un 25% en sus cifras de LDL, frente a sólo un 15% de los tratados con 5 mg/día, con similar seguridad, por lo que se recomienda la dosis superior3.
La dosis de 10 mg/día se ha comparado con placebo en 2 ensayos sobre un total de 1.719 sujetos4. Tras 12 semanas, el grupo tratado con ezetimiba presentó un descenso cercano a 18 y a 12,5% en el colesterol LDL y total, respectivamente, mientras que ambos parámetros se elevaron aproximadamente un 1% en los grupos placebo de ambos estudios. Ezetimiba también presentó efectos favorables sobre los niveles de HDL, triglicéridos y Lp-A, pero de escasa magnitud. No se apreció mayor incidencia de abandonos por reacciones adversas que en el grupo placebo.
Por tanto, la monoterapia con ezetimiba tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, pero la magnitud de los mismos es moderada e inferior a la observada con estatinas. Esto podría deberse a una alteración compensatoria de la síntesis endógena de colesterol, inducida por la inhibición de su absorción.

b) Asociada con estatinas



El diferente mecanismo de acción de la ezetimiba y de las estatinas plantea la posibilidad de que sus efectos sean aditivos, posibilidad que se ha evaluado en numerosos ensayos (ver tabla).
Estos ensayos tienen en común su breve duración y sus criterios de inclusión (ya mencionados), así como su diseño: múltiples grupos paralelos, con placebo, monoterapia con ezetimiba 10 mg/día, monoterapia con diversas dosis de la estatina (por ejemplo, 10, 20, 40 y 80 mg/día), y la asociación de ezetimiba 10 mg con cada nivel de dosis de la estatina. Esto provoca que al final la población del ensayo se encuentre dispersa en unos 10 subgrupos, lo que limita la potencia estadística para hacer comparaciones entre cada uno de ellos, motivo por el cual los resultados se dan de forma conjunta para todas las asociaciones (ezetimibe 10 mg más cualquier dosis de la estatina).





dosis/día

LDL

HDL

TG

Davidson 2002

(n 668) 5

ezetimiba 10

– 19

+ 5

– 8

simvastatina 10-80

– 37

+ 7

– 17

ezetimiba + simvastatina

– 51

+ 9

– 24

Ballantyne 2003

(n 628) 6

ezetimiba 10

– 20

+ 4

– 3

atorvastatina 10-80

– 44

+ 4

– 22

ezetimiba + atorvastatina

– 56

+ 7

– 30

Kerzner 2003

(n 548) 7

ezetimiba 10

– 19

+ 3

– 3

lovastatina 10-40

– 25

+ 4

– 11

ezetimiba + lovastatina

– 40

+ 9

– 22

Melani 2003

(n 538) 8

ezetimiba 10

– 20

+ 4

– 2

pravastatina 10-40

– 25

+ 7

– 8

ezetimiba + pravastatina

– 39

+ 8

– 18


En el ensayo de Kerzner7, la asociación de ezetimiba con lovastatina, ambas 10 mg/día, obtuvo iguales efectos sobre el LDL que la monoterapia con lovastatina 40 mg/día. Así, asociar ezetimiba podría permitir una reducción de la dosis de estatina.
En otro ensayo, 769 pacientes con una respuesta insuficiente tras al menos 6 semanas con alguna estatina fueron randomizados a recibir placebo o ezetimiba 10 mg/día. Tras 8 semanas de estudio, el 72% de los pacientes que recibían la asociación logró alcanzar el valor diana de LDL, frente a sólo un 19% de los del grupo placebo9.

Los pacientes con baja respuesta a las estatinas podrían ser hiperabsorbedores de colesterol. Hay datos limitados que sugieren que los sujetos con una respuesta insuficiente a las estatinas podrían beneficiarse particularmente de la asociación de ezetimiba10.
Otro estudio encuentra que ezetimiba también potencia el efecto de las estatinas sobre otro marcador de riesgo cardiovascular, la proteína C-reactiva: se logró una reducción del 18 y el 35% en dicha proteína, con simvastatina sola o asociada con ezetimiba, respectivamente11.

2) Hipercolesterolemia familiar homocigota
Cincuenta pacientes (incluyendo 8 menores de 18 años) que venían recibiendo tratamiento con dieta y atorvastatina o simvastatina a dosis de 40 mg/día, fueron randomizados en 3 grupos: elevar la dosis de estatina (80 mg/día), asociar ezetimiba 10 mg a la dosis previa de estatina (40 mg) o ambas (ezetimiba + estatina 80 mg). La asociación de ezetimiba mejoró marcadamente la respuesta lograda con la estatina sola a 40 mg (ver tabla); el efecto fue mayor si la ezetimiba se asociaba a estatina 80 mg/día12.





Atorvastatina o

Simvastatina 80 mg/día

ezetimiba 10 mg/día

+

estatina 40 u 80 mg/día

N

17

33

 LDL (%)

– 7

– 21 (estatina 40)

– 28 (estatina 80)

Pacientes que  LDL > 15%

18 %

58 %

Colesterol total

– 5

– 19

total reacciones adversas

65 %

73 %


3) Sitosterolemia
En un ensayo clínico doble ciego a corto plazo (8 semanas) y controlado con placebo, en 37 pacientes, ezetimiba 10 mg/día logró reducciones significativamente mayores de sitosterol (-21% frente a +4% con placebo) y campesterol (-24% y +3%, respectivamente). El efecto fue independiente de que hubiese o no terapia concomitante con resinas o estatinas13.
Revisiones sistemáticas publicadas: No se ha publicado ningún metaanálisis de los ensayos realizados con ezetimiba.



6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.


Debido a su rápida excreción hacia la circulación enterohepática, los efectos sistémicos de la ezetimiba parecen limitados, aunque la experiencia clínica acumulada es todavía escasa y no hay suficientes datos a largo plazo.

Reacciones adversas digestivas



Los principales efectos adversos descritos en los ensayos clínicos son digestivos: diarrea (4%), dolor abdominal, disgeusia. La incidencia de diarrea y esteatorrea es mucho menor que la observada con inhibidores no selectivos de la absorción de lípidos como orlistat (25-30%), y no se ha visto malabsorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) 1,2.

Miopatía



Se han comunicado al menos dos casos de elevación de la CPK en sujetos tratados con ezetimiba y una estatina14. En uno de ellos, un paciente con CPK normal tras más de un año con atorvastatina 80 mg/día presentó mialgias marcadas y una elevación de la CPK (x3) a las 3 semanas de añadir ezetimiba al tratamiento. El cuadro clínico y analítico cedió al retirar ambos fármacos. La reintroducción de la atorvastatina no se acompañó de su reaparición. En otro sujeto, se detectó una ligera elevación asintomática de CPK (x3) ocho semanas tras la incorporación de ezetimiba a un tratamiento preexistente con fluvastatina 80 mg/día; tras la retirada de la ezetimiba –manteniendo la estatina-, la analítica se normalizó.
Sin embargo, en los ensayos no se ha visto que la asociación de ezetimiba con estatinas origine un aumento significativo de la incidencia de síntomas musculares ni de elevaciones de enzimas. No hay argumentos para sospechar que la incidencia de miopatías sea mayor con ezetimiba que con otros hipolipemiantes (estatinas, fibratos), pero habrá que esperar a que la experiencia con ezetimiba sea mayor.

Hepatopatía



También se han visto instancias de elevación de las enzimas hepáticas al asociar ezetimiba con estatinas. Estas alteraciones fueron asintomáticas, sin colestasis y reversibles al retirar el tratamiento. Su causalidad podría deberse a la estatina.
Uso en poblaciones especiales: No hace falta ajustar la dosis en ancianos ni en la insuficiencia renal. No hay datos en embarazo ni en lactancia.
Contraindicaciones y precauciones: No usar en presencia de hepatopatía moderada o grave, obstrucción biliar o en caso de hipersensibilidad a ezetimiba. Precaución en pacientes con enfermedades diarreicas. Datos insuficientes en embarazo y lactancia.
Interacciones: No interactúa con fármacos metabolizados por el citocromo P450. Su uso junto a fibratos puede elevar el riesgo de colelitiasis. La ciclosporina eleva los niveles de ezetimiba.


7. AREA ECONÓMICA.


El coste de la ezetimiba es superior al de las estatinas disponibles, particularmente desde la entrada en vigor del precio de referencia para simvastatina y lovastatina. Por tanto, su uso asociado a estatinas incrementará considerablemente el gasto en medicamentos hipolipemiantes, con una incidencia especial en Atención Primaria. El gráfico adjunto recoge el coste diario del tratamiento con ezetimiba y con diferentes dosis de las distintas estatinas disponibles en nuestro mercado (los costes se refieren a las presentaciones disponibles por receta; podrían ser menores con envases clínicos).
Por el momento no existen estudios farmacoeconómicos relativos al impacto que pueda tener la ezetimiba en la terapéutica de la hipercolesterolemia. Por ello, es demasiado pronto para saber si el aumento esperado en el coste de la prescripción se verá compensado por un mejor control de las complicaciones de estos pacientes.






* No existen estudios de ezetimiba en asociación con fluvastatina.



8. AREA DE CONCLUSIONES.


Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica. Discusión y consideraciones. Condiciones de uso en el hospital:
La incorporación de la ezetimiba a la terapéutica resulta interesante, por aportar un mecanismo de acción novedoso y por haber demostrado ser eficaz para modificar distintos parámetros del perfil lipídico, sin haberse detectado por ahora su relación con ningún evento adverso de relieve.
La asociación de ezetimibe ha demostrado potenciar el efecto de cualquier dosis de estatina sobre el perfil lipídico, por lo que es una alternativa en pacientes que no hayan respondido al tratamiento previo con dieta y dosis adecuadas de estatinas o que presenten toxicidad inaceptable con dosis elevadas de estatinas. El efecto aditivo de ambos tipos de fármacos es útil en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota, en los que coinciden un elevado riesgo cardiovascular con una respuesta muy pobre al tratamiento habitual. Ezetimiba puede aportar un avance relevante en el tratamiento de la sitosterolemia.
En monoterapia, ezetimiba permite reducir moderadamente el LDL en sujetos en los que las estatinas se encuentren contraindicadas. Sin embargo, no debería sustituir al uso de dosis bajas de estatinas ante elevaciones discretas de LDL, dada la por ahora mucho mayor evidencia de eficacia disponible con las estatinas mejor evaluadas, así como la ausencia del efecto antiinflamatorio de las estatinas.

Esta valoración globalmente positiva de la ezetimiba debe atemperarse por la naturaleza todavía relativamente preliminar de las evidencias disponibles. Los ensayos clínicos publicados son a muy corto plazo (2-3 meses) y se centran en variables intermedias (alteración del perfil lipídico y otros parámetros de laboratorio). Ezetimiba no ha demostrado por ahora reducir la incidencia de acontecimientos arterioscleróticos (IAM, ictus, muertes vasculares), al contrario que las estatinas mejor evaluadas (simvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina).
Se debe recordar que la efectividad de un fármaco puede ser la resultante de distintos efectos farmacodinámicos, por lo que es preferible utilizar fármacos que hayan demostrado prevenir morbimortalidad sobre aquellos que sólo han demostrado alterar los parámetros analíticos. Así, por ejemplo, reducciones de similar magnitud en las cifras de LDL logradas con fibratos y con estatinas sólo se han asociado a una reducción del riesgo vascular en el segundo caso, no habiéndose conseguido demostrar con los fibratos.
Por otro lado, se debe considerar el hecho de que las patologías en las que puede estar indicada la ezetimiba son de naturaleza crónica, y que esta carece de los efectos sobre el proceso inflamatorio endotelial y la estabilización de la placa de ateroma a los que justifican la necesidad de iniciar precozmente el tratamiento con estatinas. En las condiciones en las que los pacientes dislipémicos suelen encontrase durante la hospitalización (dieta, estatinas), la ezetimiba parecería ejercer un papel menor, por lo que en la mayoría de los casos podría interrumpirse durante el ingreso. Excepciones a lo anterior serían los raros casos en los que ezetimiba se usase en monoterapia debido a la intolerancia a dosis incluso bajas de estatinas, y a los pacientes con sitosterolemia.
Conclusión:
Ezetimiba puede resultar útil en el tratamiento de aquellos pacientes con hipercolesterolemia que no puedan recibir estatinas, o que no respondan adecuadamente a dosis plenas de las mismas, o cuando se desee reducir la dosis de la estatina por intolerancia. Sin embargo, carecemos de datos sobre la eficacia de la ezetimiba para mejorar el pronóstico de estos pacientes y nuestro conocimiento de su seguridad a largo plazo es muy limitado. Por otra parte, existen dudas razonables sobre si la ezetimiba resulta necesaria en el medio hospitalario.
Propuesta: Clasificar en la categoría A3-A4
Se propone denegar la incorporación de ezetimiba a la guía farmacoterapéutica, por considerarse que la información actual sobre su eficacia y seguridad es incompleta (categoría A4) y que sus indicaciones son esencialmente de naturaleza crónica y extrahospitalaria, por lo que añadiría poco a la terapéutica hospitalaria (categoría A3).
Para atender las necesidades de aquella minoría de pacientes en los que ezetimiba sea la única alternativa (sitosterolemia, contraindicación de estatinas) y en la hipercolesterolemia familiar homocigota, se dispondrá de una cantidad limitada de ezetimiba en el servicio de Farmacia o se adquirirá la medicación puntualmente mediante receta, para su uso fuera de guía.



9. BIBLIOGRAFÍA.




  1. Nutescu EA, Shapiro NL. Ezetimibe: a selective cholesterol absorption inhibitor. Pharmacotherapy 2003;23:1463-74.

  2. Anonimous. Ezetimibe. Micromedex Drugdex Drug Evaluations, 2nd quarter 2004.

  3. Bays HE, Moore PB, Dreholb MA et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hipercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.

  4. Knopp RH, Dujovne CA, Le Beaut A, et al. Evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolaemia: a pooled analysis from two controlled phase III clinical studies. Int J Clin Pract 2003;57:363-8.

  5. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34.

  6. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;2409-15.

  7. Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-24.

  8. Melani L, Mills R, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24:685-9.

  9. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91.

  10. Ziajka PE, Reiss M, Kreul S, King H. Initial low-density lipoprotein response to statin therapy predicts subsequent low-density lipoprotein response to the addition of ezetimibe. Am J Cardiol 2004;93:779-80.

  11. Sager PT, Melani L, Lipka L, et al. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003;92:1414-8.

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  13. Salen G, Von Bergmann K, Lutjohann D, et al. Ezetimibe effectively reduces plasma plant sterols in patients with sitosterolemia. Circulation 2004;109:966-71.

  14. Fux R, Mörike K, Gundel U-F, et al. Ezetimibe and statin-associated myopathy. Ann Intern Med 2004;140:671-2.






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