Hasta hace no mucho tiempo se decía que la mayoría de las metástasis cerebrales no tenían tratamiento alguno




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Introducción
Hasta hace no mucho tiempo se decía que la mayoría de las metástasis cerebrales no tenían tratamiento alguno.

Esto, afortunadamente está quedando dentro de los conceptos del siglo anterior, dados los adelantos técnicos, neuroquirúrgicos, radioterápicos y del tratamiento farmacológico del cáncer.

Con la finalidad de introducirnos en la complejidad de las metástasis cerebrales e ir entendiendo estos cambios que se están produciendo en la capacidad de controlarlas, iremos exponiendo las secuencias de conocimientos existentes, desde los básicos de fisiopatología y clínica a los más específicos relacionados con su tratamiento.

Dependiendo de la velocidad de crecimiento y de las células que la originan, la metástasis cerebral será más o menos pasible de tratamiento con cirugía, radioterapia o incluso quimioterapia.

Por otra parte, hay que tener en cuenta que un tumor por ser muy grande no implica que sea imposible su extirpación completa, dependiendo ésta de la naturaleza (anatomía patológica) y localización del tumor, así como de la situación clínica del paciente.

Las metástasis cerebrales son una complicación temida del cáncer de mama. Casi al 20% de las pacientes con cáncer de mama avanzado se les diagnostica metástasis cerebrales. De esta manera el cáncer de mama avanzado constituye la principal fuente de enfermedad metastásica del cerebro en las mujeres.

Ningún régimen actual afecta susceptiblemente las metástasis cerebrales por cáncer de mama. El tratamiento paliativo no amplía la supervivencia; en la mayoría de los casos sólo algunas semanas o meses.

Por lo tanto, es imprescindible tener una mejor comprensión de la naturaleza y funcionalidad de las células del cáncer de mama que metastatizan en el cerebro para el desarrollo de regímenes eficaces de prevenir y controlar esta etapa de la enfermedad.

Metástasis cerebrales
Son tumores que crecen dentro del cerebro y que su origen procede de lesiones en otra parte del organismo. A veces pueden llegar a ser varias las lesiones presentes de forma simultánea, ya que se producen por “siembras” de células que llegan a través de la circulación sanguínea. La mayoría tienen su origen en el pulmón, la mama o el riñón.

La mayoría se localizan en los hemisferios cerebrales, estando los síntomas que producen dependientes de la región donde se sitúen. Aunque son lesiones intraparenquimatosas, suelen estar bien delimitados del resto del tejido cerebral (expansivas) y su resección quirúrgica es posible en muchos casos si la enfermedad primaria está controlada.


  1. Epidemiología

Las metástasis cerebrales son los tumores cerebrales que se observan con más frecuencia en la clínica y constituyen más de la mitad de los tumores cerebrales (si se consideran únicamente los estudios radiológicos, constituyen menos del 30% de todos los tumores cerebrales). (Siker and Mehta, 2007).

En Estados Unidos, la incidencia anual de nuevos casos de metástasis es menor de 100.000, en comparación con la de los tumores cerebrales primarios, que alcanza a 17.000. Entre 15% y 30% de los casos de cáncer presentan metástasis.

De los pacientes que carecen de antecedentes oncológicos, 15% presentó como síntoma inicial alteraciones provocadas por una metástasis cerebral; de todos ellos, en el 43% y el 60% las radiografías de tórax mostraron hallazgos anómalos (sean los correspondientes a un tumor broncógeno primario o al de otras metástasis al pulmón).

Afectan aproximadamente al 20-40% de todos los pacientes con cáncer sistémico. El 30-40% presentan una metástasis única. En 9% de los casos, una metástasis cerebral es la única manifestación de diseminación que es posible detectar.

Por lo general, la vía de diseminación metastásica hacia el cerebro es hemática, aunque también puede haber implantación por extensión local.

Este aumento, observable en las estadísticas actuales, puede deberse a diversos factores:

  1. Al aumento del tiempo de supervivencia que se logra con los pacientes oncológicos, gracias a las mejoras instituidas en los tratamientos del cáncer sistémico.

  2. Al aumento de la capacidad de diagnóstico de los tumores del SNC gracias a la disponibilidad de la TC y la RM.

  3. A que muchos fármacos de acción general no cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y que generan un “nicho” protegido que propicia el crecimiento tumoral.

  4. A que algunos fármacos quimioterápicos pueden, por el contrario, alterar en forma transitoria la BHE y así permitir el pasaje de células circulantes que de ese modo generan la siembra tumoral del SNC.




  1. Clínica

Los síntomas generales, comunes a todos los tumores, son dolor de cabeza y vómitos. Se debe al aumento de la presión intracraneal (hipertensión intracraneal). Además, el médico puede explorar el fondo de ojo (retina) y encontrar lo que se denomina “edema de papila”, que indica que el cerebro está sometido a una mayor presión de la normal. Si el cuadro progresa, se pueden producir parálisis de nervios craneales (principalmente oculares), hemiparesias o hemiplejías, disminución del nivel de conciencia y llegar a parada respiratoria o cardíaca, todo ello debido a la lesión progresiva del tronco cerebral.

Los síntomas focales van a ser de dos tipos:

    1. Por irritación de las neuronas próximas al tumor que está creciendo, provocando crisis epilépticas.

    2. Por déficit de función neuronal, dependiendo de la región donde se localice el tumor: pérdida de fuerza o de sensibilidad en una o varias extremidades, déficit de visión, alteraciones del lenguaje, afectación de la memoria, afectación de funciones superiores, inestabilidad en la marcha, entre otras.

A estas posibilidades hay que añadir la circunstancia particular de que el tumor se localice en el sistema ventricular o en la zona infratentorial (parte inferior del cráneo). En estos casos se puede producir además una obstrucción en la circulación normal del líquido que baña al cerebro (líquido cefalorraquídeo [LRC] y provocar una hidrocefalia obstructiva, que acelera la clínica de hipertensión intracraneal.



  1. Fisiopatología

Invasión y Metástasis

  1. Heterogeneidad y progresión tumoral.

El proceso que define la malignidad de un tumor es su capacidad para invadir y dar metástasis. El fenómeno de la invasión y la metastatización no es de carácter puramente mecánico, es decir, las células no caen casualmente en el torrente sanguíneo generando la aparición de metástasis. Es necesario que se produzcan importantes cambios genéticos en el tumor, con expresión de genes que codifican proteínas, que le permitan separarse de las otras células vecinas, romper la membrana basal y circular por el torrente sanguíneo, etc.

Es evidente que estos cambios genéticos son de una gran complejidad y afectan a muy diversas potencialidades celulares. Además, este fenómeno se produce desde fases muy tempranas del desarrollo del tumor, en su mayoría, durante la etapa de crecimiento subclínico del mismo.

La relevancia clínica de este fenómeno se pone de manifiesto al observar que gran parte de los tumores sólidos, presentan metástasis clínicas al diagnóstico o bien estas metástasis están en fase subclínica, apareciendo a los meses o años tras el diagnóstico y tratamiento del tumor primario. Por otra parte, los tratamientos dirigidos a la curación de las metástasis no son efectivos en la mayoría de pacientes. En la enfermedad metastásica clínica los tratamientos locales como cirugía y radioterapia, solo pueden tener un papel limitado a la paliación. Los tratamientos sistémicos se enfrentan a la enfermedad metastásica de una forma más favorable, pero su efectividad es limitada y su toxicidad relevante.

Estas características clínicas vienen claramente explicadas por la principal limitación que para la curación de los tumores significa la heterogeneidad tumoral, tanto de los tumores primarios, como de sus metástasis. En un tumor existen diferentes subpoblaciones celulares, con distintos grados de diferenciación, proliferación y capacidad metastásica, así como de respuesta a tratamientos.

Estas subpoblaciones celulares se van adaptando y seleccionando en función de los cambios del medio ambiente (hipoxia, agentes citotóxicos, radiación, etc.) consiguiendo los subclones más fuertes una vía de escape mediante la formación de neovasos (angiogénesis). Por tanto, el fenómeno de metastatización no es estable en todos los clones, sino que establece heterogeneidades en el comportamiento de los mismos durante su crecimiento, afectando por tanto no solo al tumor primario, sino también a las metástasis.

El origen de la heterogeneidad se debe principalmente a la inestabilidad genética de las células tumorales y a la selección secuencial de las subpoblaciones mutantes. Entre los factores que contribuyen a esta inestabilidad se encuentran las mutaciones del p53 y de otros genes implicados en la reparación del DNA, genes que intervienen en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, entre otros. El estudio de la angiogénesis es de gran relevancia en el momento actual, ya que la capacidad de crear vasos marcará un antes y un después en la evolución del tumor. Efectivamente, esta capacidad angionénica permitirá un crecimiento más rápido, al aumentar la fracción de células proliferativas por mejor accesibilidad a oxígeno y nutrientes. Además los neovasos permitirán la salida de las células del órgano de origen, produciéndose la diseminación tumoral.

Si bien desde el siglo XIX, se estableció “la teoría de la semilla y el terreno”, que pretendía explicar por qué los diferentes tumores siempre producen metástasis en los mismos órganos distantes, justificando las observaciones clínicas, investigadores del siglo XX sugieren que las metástasis son más frecuentes en los órganos de primer paso de la vía venosa de drenaje. El resto de las metástasis serían secundarias al crecimiento y metastatización de los acúmulos metastásicos primarios.


  1. Fases de la metastatización (cascada metastásica)

La gran cantidad de cambios genéticos que han de acumular un grupo de células para poder colonizar de manera efectiva órganos distantes, nos trasmite de forma intuitiva que este complejo proceso es multifásico, selectivo y relativamente predecible, por lo que podría ser alterado con intenciones terapéuticas. Las fases fundamentales del proceso de metastatización son los siguientes:

  • Angiogénesis

Los vasos tumorales van a originarse a partir de capilares y vénulas del tejido invadido. Ante un estímulo angiogénico, el vaso progenitor incrementa su actividad de síntesis, aumentando así el número de células endoteliales. Posteriormente se disuelve su membrana basal, dejando paso a células que van constituyendo yemas vasculares que se ramifican y ahuecan, formando nuevos entramados capilares. Los neovasos van a ser vasos dilatados, tortuosos y con poca elasticidad muscular, por los que la sangre circula lentamente. Además, las células endoteliales están más separadas, lo que les permite ser más permeables a proteínas plasmáticas y al paso de células.

En la regulación de la angiogénesis intervienen factores positivos y negativos. El factor estimulante más potente conocido es el VEGF (vascular endotelial growth factor), que se expresa en situaciones de hipoxia y ante p53 alterado, pero también hay otros factores como bFGF (factor de crecimiento fibroblástico), angiogenina, angiotrofina y TNF (factor de necrosis tumoral). Entre los factores inhibidores están la trombospondina (regulada por p53) y la angiostatina que inhibe de forma radical la proliferación endotelial in vitro.

La aparición de neovasos o angiogénesis, es fundamental en el proceso de metastatización, ya que no sólo va a permitir el transporte de las células tumorales a otros tejidos, sino que es fundamental para el soporte nutricional del tumor. La angiogénesis sucede también en procesos fisiológicos como en embriogénesis, los procesos de cicatrización y en patologías benignas como la artritis reumatoide, la retinopatía diabética y la psoriasis.

La extensión del fenómeno de la angiogenésis en tumores clínicos de pacientes, ha resultado ser de gran impacto pronóstico, en una gran diversidad de tumores. Así aquellos pacientes que portan tumores, con mayor número de vasos, presentan mayores tasas de metástasis y reducidas supervivencias.


  • Invasión

Un componente importante de nuestro organismo es la matriz extracelular (MEC), formada por las membranas basales y el estroma intersticial. Las células tumorales tienen que interactuar con dicha matriz, para conseguir su salida del tejido de origen. Este proceso se lleva a cabo gracias a la intervención de diversas proteínas:


  • Proteínas de adhesión y desprendimiento celular

Las células tumorales, al contrario de las células normales, no necesitan de un anclaje para dividirse. Permanecen unidas entre sí mediante unas proteínas de adhesión, como la cadherina-E que es una glucoproteína de membrana. La pérdida de función o de expresión de las cadherinas determina la pérdida de adhesión de las células y su desprendimiento del tumor, facilitando la invasión de tejidos circundantes. Existen además otras moléculas de adhesión celular implicadas en este proceso como las selectinas, ICAM-1, LFA-2 y CEA. La expresión de estas proteínas se ha relacionado con el pronóstico de los pacientes, principalmente la cadherina-E.


  • Adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular:

Las células que se han desprendido del tumor original van a adherirse en primer lugar a la matriz extracelular, para después continuar con su proceso de diseminación por distintas estructuras. En este proceso están implicadas distintas glucoproteínas presentes en la MEC.


  • Integrinas

Su función podría ser alinear proteínas de adhesión, como la fibronectina, con componentes del citoesqueleto como la actina y la talina, alterando de esta manera la forma celular, lo que permitiría su paso por distintas estructuras.


  • Lamininas

Involucrada en la adhesión y diseminación celular, la mitosis y el movimiento celular. En células neoplásicas el número de receptores para lamininas está aumentado con respecto a células normales.


  • Rotura de la membrana basal

Es un proceso activo que requiere de la síntesis de enzimas proteolíticas. La lisis producida por estas enzimas sucede en una zona localizada y cercana a la superficie tumoral, ya que ahí la concentración de enzimas proteolíticas es superior a las proteínas inhibidoras del suero y de la MEC. Existen cuatro grupos de enzimas:


  • Serinproteasas: son activadores del plasminógeno a plasmina. Esta favorece la degradación de las glucoproteínas de la matriz.

  • Metaloproteinasas (MMP): la más estudiada es la colagenasa, secretada por los fibroblastos, que degrada el colágeno intersticial y de la membrana basal.

  • Cisteinproteasas: entre ellas la catepsina, de origen lisosomal, con actividad endopeptidasa. La catepsina es un indicador de metastatización con relevancia pronóstica en el cáncer de mama.




  • Motilidad

Las células tumorales, mediante pseudópodos, se desplazan hacia la zona de la matriz que ha sido alterada previamente, avanzando hacia los vasos sanguíneos y linfáticos, que finalmente favorecerán el paso hacia otros tejidos. En este proceso y en otras fases de la cascada metastásica que implica motilidad intervienen:

  • Factores derivados del huésped como los derivados del sistema del complemento, péptidos del colágeno, trombospondina.

  • Factores dependientes de las células tumorales: el factor de motilidad autocrino (AMF) es el más importante, siendo otros el factor de dispersión y la bombesina.



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