Hasta hace no mucho tiempo se decía que la mayoría de las metástasis cerebrales no tenían tratamiento alguno




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Circulación

Las células tumorales, en forma de agregados homo o heterotópicos, van a invadir y penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos. A través de ellos van a circular interactuando con otras células como plaquetas, células del sistema inmunitario, etc. El 80% llegarán a los tejidos periféricos, aunque sólo el 0,01% conseguirán formar colonias metastásicas.


  • Detención y extravasación

El 80% de las células tumorales se adhieren a la membrana endotelial, induciendo la retracción del endotelio. Inmediatamente se adhieren a la membrana basal, las células endoteliales las cubren y las aíslan de la circulación. A las 8-24 horas degradan la membrana y la atraviesan invadiendo el tejido al que llegan. En estos pasos intervienen distintos factores:

  • Adhesión al endotelio: receptores para selectivas.

  • Retracción al endotelio: factores plaquetarios.

  • Adhesión a la membrana basal: receptores de laminina y trombospondina.

  • Disolución de la membrana basal: proteinasas.

  • Locomoción: factores de motilidad.




  • Formación de colonias secundarias

Se produce la proliferación de las células formando colonias. Este fenómeno se ve favorecido por factores de crecimiento y estimulantes e la angiogénesis. Las metástasis pueden permanecer subclínicas hasta años, dependiendo del equilibrio entre la proliferación, la apoptosis y la actividad angiogénica. Pueden precisarse años hasta que las células adquieran el fenotipo metastásico. Se piensa que el tumor produce un factor inhibidor de la angiogénesis que limita su crecimiento. Este sería el motivo por lo que determinados tumores, al ser resecados, el inhibidor de la angiogénesis se elimina, produciéndose una explosión en el crecimiento.


  • Escape a las defensas

Para formar metástasis se deben superar las defensas inmunológicas del huésped, generalmente poblaciones no específicas como los macrófagos y las células natural killer. La existencia de infiltrados linfocitarios extensos en los tumores y la regresión espontánea de algunos tumores apoyan la teoría del fallo inmunológico.

Además de todos los genes y proteínas implicados en la cascada metastásica, existen mecanismos intra y extracelulares que van a impedir que este fenómeno se produzca. Entre los más estudiados está el oncogén nm23 y los inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMPs).

El nm23 se ha identificado en diferentes líneas celulares de melanoma murino. Su proteína parece funcionar suprimiendo las señales de transducción y por tanto la capacidad de metastatizar. Se ha demostrado una expresión reducida de nm23 en modelos metastásicos.

Los TIMPs se encuentran tanto en células normales como titulares, y actúan inhibiendo la proteolisis y la angiogénesis, por lo tanto la capacidad de la célula para invadir.

Se encuentran en condiciones normales manteniendo un equilibrio con las metaloproteinasas (MMPs). Su función es además de bloquear las MMPs, actuar como citoquinas sobre receptores específicos. Se han reconocido las TIMP 1, que en algunos estudios presenta correlación inversa entre su expresión y la capacidad metastásica, y la TIMP 2.



  1. Diagnóstico

Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más frecuentes de los adultos; son diez veces más comunes que los tumores cerebrales primarios. La mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales tienen una supervivencia corta.

La frecuencia de las metástasis cerebrales ha aumentado con el tiempo, lo cual se puede atribuir, probablemente, a la mejoría en la terapia sistémica que produce una supervivencia mayor, al aumento de la incidencia de cáncer de pulmón y melanoma, y a la mejoría en los procesos de imágenes neurológicas.

Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con cáncer tendrán metástasis cerebrales, aunque en los estudios de autopsias se han encontrado metástasis cerebrales hasta en 20% a 40% de los pacientes. Se deben sospechar metástasis cerebrales en todos los pacientes con cáncer conocido, que presenten síntomas neurológicos.

Las metástasis cerebrales se pueden desarrollar de cualquier cáncer sistémico primario; algunos sitios específicos tienen una predilección especial para metastatizar al cerebro. La revisión de la literatura muestra el cáncer de pulmón como el cáncer primario que con mayor frecuencia causa compromiso cerebral metastásico, 18% a 64%; seguido por el de mama, 2% a 21%; el colorrectal, 2% a 12%; el melanoma, 4% a 11%; el de riñón, 1% a 8%; el de tiroides, 1% a 10%, y el primario desconocido, 1% a 18%. En el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, Colombia, los tumores primarios más frecuentes son: mama, 34%; pulmón, 18%; primario desconocido, 11%; melanoma, 7%, y cuello uterino, 7%.

Las metástasis cerebrales son más comunes de la quinta a la séptima década de la vida. En la mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales, el cáncer ha sido diagnosticado previamente (presentación metacrónica), con períodos de latencia que oscilan entre 6 meses —en pulmón— y hasta 2 años en mama y en melanoma.

Las metástasis son múltiples hasta en 75% de los pacientes; la detección de un número mayor de metástasis se debe al uso de la resonancia magnética. Los tumores primarios de mama, entre otros, tienden a causar metástasis únicas.


  • Presentación clínica

El desarrollo de metástasis es una de las complicaciones más devastadoras de la progresión tumoral debido a que el cráneo es un compartimiento rígido y, aún las pequeñas lesiones pueden tener efectos clínicos. El cerebro es fisiológicamente distinto de los otros órganos por virtud de la barrera hematoencefálica, la autorregulación del flujo, la falta de drenaje linfático y la incapacidad de regeneración.

Los signos y síntomas de las metástasis cerebrales pueden ser ocasionados por el edema cerebral o por el aumento de la presión intracraneana, dado por el incremento del volumen de la lesión y la hidrocefalia secundaria; o estar relacionados con la compresión o destrucción local del tejido.

Más del 70% de los pacientes con metástasis cerebrales tiene algún tipo de síntoma neurológico; los síntomas y los signos de presentación dependen de la estructura neuroanatómica afectada; algunas lesiones se presentan lentamente con cefalea leve y disfunción cognitiva. Hasta el 10% de los casos se presentan en forma aguda con convulsiones. El sangrado dentro de las metástasis puede producir cefalea intensa, súbita, y hallazgos neurológicos focales. Los tumores particularmente susceptibles de sangrar son los melanomas, los de células renales y el coriocarcinoma.

Los síntomas más frecuentes de presentación son: cefalea, 31% a 42%; cambios cognitivos o mentales, 31% a 34%; debilidad, 24% a 27%, y convulsiones, 20%. Hasta el 10% de los pacientes pueden estar completamente asintomáticos.

En la era anterior a la existencia de las imágenes neurológicas la cefalea era el síntoma más común de presentación. Esta cefalea se caracteriza por dolor matutino que se exacerba por la posición supina durante la noche; empeora con la maniobra de Valsava y se asocia a cambios de visión, vómito, confusión o síncope, y es de localización bifrontal. Con el advenimiento de la tomografía y de la resonancia magnética, las metástasis se descubren más tempranamente y los cambios cognitivos son los síntomas más frecuentes de presentación.

Las convulsiones pueden ser focales o generalizadas y pueden ocurrir durante el curso de la enfermedad hasta en el 40% de los pacientes; son más comunes en los pacientes con metástasis múltiples situadas cerca de la corteza cerebral de los hemisferios.

Los signos clínicos de las metástasis cerebrales son altamente variables dependiendo, principalmente, de la ubicación de la lesión; la hemiparesia es el signo más común, 44%, seguida por alteraciones del estado mental, 35%; papiledema, 10%; pérdida hemisensorial y ataxia del tronco, 13% (1-3).

Se han descrito algunos síndromes clínicos inusuales que incluyen: oclusión del seno sagital debido a metástasis e la duramadre u óseas a nivel del seno sagital posterior, efusiones subdurales, metástasis miliares —que producen un estado confusional progresivo—, diabetes insípida por compromiso de la región posterior hipotálamo-hipofisiaria y el síndrome de la línea media cerebelosa que cursa con ataxia, cefalea progresiva y somnolencia, debido a hidrocefalia obstructiva.


  • Estudios complementarios

Una vez sospechado el compromiso metastásico, se deben practicar estudios imaginológicos. La resonancia magnética es la modalidad de elección, dado que suministra mejor resolución que la tomografía (aun la tomografía con doble dosis y contraste tardío) y es especialmente útil para evaluar la fosa posterior.

La resonancia magnética con contraste puede detectar lesiones tan pequeñas como de 1,9 mm. Se debe realizar una resonancia magnética cuando se presentan lesiones únicas y se planea tratamiento quirúrgico.

La tomografía se puede usar en la evaluación aguda de pacientes con rápido deterioro clínico para descartar hemorragia, hidrocefalia obstructiva o efusión subdural. No existen características patognomónicas en la tomografía ni en la resonancia para distinguir las metástasis cerebrales; sin embargo, la localización periférica, en la unión de la sustancia gris y la blanca, de forma esférica, con realce en anillo y edema peritumoral prominente (las lesiones menores de 5 mm frecuentemente tienen menos edema), y las lesiones múltiples, sugieren metástasis.

La punción lumbar es innecesaria en el diagnóstico, excepto cuando existen signos, síntomas o hallazgos imaginológicos que sugieran carcinomatosis leptomeníngea, la cual puede coexistir con múltiples lesiones pequeñas superficiales, alteraciones del plexo coroideo, o adyacentes a los ventrículos.

La biopsia está indicada cuando se requiere establecer el diagnóstico firmemente, cuando no existe foco de tumor primario o en pacientes con enfermedad sistémica bien controlada, especialmente cuando ha transcurrido un tiempo prolongado desde el diagnóstico inicial de cáncer; también estaría indicada en pacientes con apariencia radiográfica atípica.

Con la disponibilidad de la biopsia estereotáxica, no hay ninguna justificación para tratar una metástasis cerebral presuntiva sin un diagnóstico histológico de cáncer.

Cuando se descubre una masa cerebral sin diagnóstico previo de cáncer, es difícil determinar hasta dónde se deben realizar investigaciones sistémicas; en la mayoría de los casos, el cáncer primario está localizado en el pulmón, y siempre se recomienda una radiografía y una tomografía del tórax; los pacientes con metástasis cerebrales tienen cáncer pulmonar primario hasta en 60% a 68% de los casos. La tomografía de abdomen ocasionalmente muestra un cáncer que no se haya sospechado, de origen renal o de colon.



  1. Tratamiento

Las metas del tratamiento son aliviar los síntomas neurológicos y mejorar la calidad de vida; el tratamiento es curativo en contadas ocasiones. La supervivencia media sin tratamiento se estima en 4 semanas.

Las opciones terapéuticas varían desde: ningún tratamiento a pacientes con enfermedad extensa y diseminación sistémica progresiva, a tratamiento de emergencia para corregir la hidrocefalia, la elevación de la presión intracraneana o la hemorragia de la fosa posterior y estrategias para controlar las metástasis.

Las metas del tratamiento son diferentes para las metástasis solitarias y las múltiples; para las lesiones solitarias el objetivo es la resección y posible cura, mientras que para las metástasis múltiples el tratamiento es básicamente paliativo.


  • Opciones de tratamiento para las metástasis cerebrales.

  1. Sintomático:

Corticoesteroides

Anticonvulsivos

  1. Definitivo:

Radioterapia holoencefálica

Cirugía

Radiocirugía estereotáxica

Quimioterapia

Tratamiento sintomático

  • Corticoesteroides

Todos los pacientes con metástasis sintomáticas se deben tratar con corticoesteroides, ya que producen una rápida mejoría de los síntomas que se puede notar en las 6 primeras horas, con un efecto máximo entre el tercer y el séptimo día. Este beneficio es temporal y la supervivencia media de estos pacientes es de 2 meses.

Los corticoesteroides tienen efectos antiedematosos, al disminuir la permeabilidad capilar y aumentar la absorción de líquido extracelular. El corticoesteroide preferido es la desametasona debido a su efecto mínimo mineralocorticoide y a menores tasas de psicosis. No existe consenso sobre la dosis que se debe utilizar; algunos autores sugieren un bolo de 10 a 24 mg seguido por una dosis diaria entre 2 y 6 mg cada 6 horas; el estudio que compara 4 mg por día contra 8 y 16 mg por día demostró el mismo beneficio paliativo y menos complicaciones. La recomendación es utilizar las dosis más altas en los pacientes con cefalea intensa, déficit focal o compromiso del estado de conciencia y disminuir gradualmente hasta la dosis mínima necesaria para controlar los síntomas neurológicos del paciente o hasta que el paciente reciba un tratamiento definitivo tal como cirugía, radioterapia o quimioterapia. Cualquier corticoesteroide es efectivo si se utilizan dosis equipotenciales.

Es importante tener en cuenta los efectos adversos como hiperglucemia, sangrado gastrointestinal, perforación intestinal, psicosis, miopatías, infecciones oportunistas y supresión suprarrenal.


  • Anticonvulsivos

Los pacientes que presentan convulsiones requieren anticonvulsivantes y se recomienda el uso de anticonvulsivantes estándar como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico; este último se prefiere cuando el paciente recibe quimioterapia concomitante, ya que presenta menos complicaciones. No se recomienda el uso profiláctico de anticonvulsivos. En un metanálisis de 12 estudios, 10 de los cuales incluyeron pacientes con metástasis cerebrales, ninguno demostró la utilidad del uso profiláctico de anticonvulsivos, los cuales se asociaron, por el contrario, a efectos adversos y a interacciones medicamentosas, e hicieron menos efectiva la acción de la quimioterapia y de los corticoesteroides.


    • Tratamiento definitivo

Sin tratamiento, la supervivencia media de los pacientes con metástasis cerebrales es de 4 semanas aproximadamente, con corticoesteroides se extiende a 8 semanas. El uso de radioterapia prolonga la supervivencia a 16 semanas, y la cirugía más radioterapia hasta 40 semanas.


  • Radioterapia holoencefálica

Permanece como la principal modalidad terapéutica; se ha demostrado en varios estudios la utilidad para mejorar la supervivencia y la función neurológica hasta en 90% de los pacientes. Se han reportado casos de curación posteriores a la radioterapia con una supervivencia prolongada. Es el tratamiento de elección en pacientes con lesiones únicas que no son candidatos a cirugía o radiocirugía, especialmente, aquellos con enfermedad sistémica activa y extensa, o en pacientes con lesiones múltiples.

Los tumores radiosensibles, como los de mama, responden mejor que los radioresistentes (colon, riñón, melanoma). Hasta el momento no se ha demostrado ningún beneficio con la adición de sustancias radiosensibilizadoras.


  • Cirugía

Se recomienda la cirugía en casos de lesiones únicas en pacientes con enfermedad sistémica controlada o controlable; o en casos de múltiples lesiones para remover la lesión dominante que esté causando compromiso neurológico importante. Algunos autores sugieren la cirugía en casos de hasta dos o tres lesiones en pacientes con buen estado funcional y enfermedad sistémica controlada.1

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