Hasta hace no mucho tiempo se decía que la mayoría de las metástasis cerebrales no tenían tratamiento alguno




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Radiocirugía estereotáxica

Las metástasis cerebrales son una manifestación tardía y frecuente del cáncer avanzado. Las metástasis cerebrales tienen un pronóstico fatal independientemente del estadio del tumor primario o el tratamiento usado. La historia natural de esta enfermedad es que los pacientes sin tratar tienen una sobrevida media aproximadamente de un mes. Todavía persiste la impresión de que los pacientes diagnosticados con metástasis cerebrales no merecen el tratamiento definitivo ya que la muerte es inevitable.

La eficacia de la radioterapia convencional en el tratamiento de las metástasis cerebrales está bien documentada en la literatura mundial. La radioterapia externa craneana total fraccionada mejora la sobrevida media a 3 a 4 meses, pero la muerte es inevitable.

La radiocirugía estereotáxica, una nueva modalidad de radiación localizada intensa, es una técnica atractiva para tratar a pacientes con metástasis cerebrales.

Con los adelantos de la quimioterapia sistémica, las técnicas de radioterapia focalizada y los avances en la cirugía y el mejor diagnóstico por neuroimagen de metástasis cerebrales permiten no solo diagnosticar más temprano esta enfermedad, sino también mejorar el control local, la sobrevida, y la calidad de vida. Radiocirugía es una técnica no invasiva que comparada con la cirugía convencional produce excelente control local usando una fracción única de irradiación, evitando irradiar los tejidos normales adyacentes.

La radiocirugía logra mejor sobrevida, excelente control local (98%) y mínima morbilidad, sobre todo con cáncer de mama, riñón, melanoma, en los cuales la sobrevida fue de 54% a 6 meses; 29% a 1 año; 12% a 2 años y 9% a 3 años.

En nuestra experiencia obtuvimos una sobrevida media de 8.3 meses con 460 pacientes que fueron tratados usando esta técnica y manteniendo la calidad de vida. Esto hace que la radiocirugía se transforme en el método de elección en estos pacientes.2

Este procedimiento permite la administración de una alta dosis única de radiación usando una fuente de cobalto o un acelerador lineal a través de un elemento estereotáxico a lesiones de hasta 3,5 cm de diámetro. Es una alternativa en pacientes con contraindicaciones médicas o técnicas para la cirugía, o en pacientes con recurrencia luego de radioterapia holoencefálica convencional. Se realiza bajo anestesia local de manera ambulatoria u hospitalizaciones cortas, con pocos efectos adversos y ha demostrado ser rentable, en relación con la cirugía.3


  • Radioterapia en columna, radiocirugía e intensidad modulada.

La radiocirugía es un procedimiento que utiliza múltiples haces o arcos de radiación que convergen en uno o varios isocentros a través de distintos puntos de entrada, con técnica estereotáxica.

Su objetivo es entregar una dosis alta en fracción única sobre un volumen blanco limitado, con mínima irradiación de tejidos normales.

Las lesiones de columna bien circunscritas, sin compromiso medular, en ausencia de inestabilidad evidente, en particular cuando el abordaje quirúrgico es técnicamente difícil o existe recurrencia post quirúrgica, y en pacientes con comorbilidades significativas con corta expectativa de vida, pueden tratarse con radiocirugía. La irradiación previa no contraindica su uso.

En un reporte de 50 pacientes de cáncer de mama con 68 lesiones, el alivio del dolor axial y/o radicular mejoró en el 96% de los pacientes, no ocurrieron nuevos déficit neurológicos en el seguimiento ni hubo toxicidad aguda por la radiación.

La intensidad modulada (IMRT) es una técnica ultraconformada que utiliza equipamiento de alta tecnología para variar los perfiles de dosis de los haces de radiación, permitiendo la protección selectiva de estructuras ubicadas dentro o inmediatas al volumen que se desea irradiar.

Permite tratar lesiones de cualquier volumen y forma, incluso en territorios con irradiación previa. Está indicada en recurrencia post quirúrgica o metástasis de histologías de menor sensibilidad, en especial si el abordaje quirúrgico es técnicamente difícil.4


  • Radioterapia posoperatoria

La cirugía puede liberar depósitos microscópicos celulares así como pueden ya existir microdepósitos que no son visibles en las imágenes. Estas consideraciones favorecen el uso empírico de la radioterapia posoperatoria. El uso de radioterapia posoperatoria produjo un aumento en el control de la lesión y reducción de la mortalidad por causas neurológicas sin afectar la mortalidad general ni la independencia funcional. Además, se asocia con múltiples efectos adversos tempranos y neurotoxicidad tardía (leucoencefalopatía y deterioro cognitivo). Se reserva su uso a terapia de rescate cuando existe recurrencia posquirúrgica.5


  • Radioterapia

La radioterapia tiene un importante rol paliativo en los pacientes con cáncer diseminado, mejorando su calidad de vida. Las indicaciones más frecuentes de irradiación paliativa del cáncer de mama son las metástasis óseas dolorosas. Otras condiciones son las metástasis cerebrales y el síndrome de compresión medular. Existen diversos esquemas de irradiación, que tienen resultados similares.

La radioterapia frecuentemente debe ser complementada con procedimientos invasivos como fijación ósea, descompresión medular o resección de metástasis cerebrales, logrando resultados significativamente mejores, no sólo en calidad sino en tiempo de sobrevida. La radiocirugía de las oligometástasis cerebrales obtiene resultados similares a la resección, constituyendo una opción complementaria a la irradiación cerebral.

El objetivo principal de la radioterapia en el manejo del cáncer metastásico es el control de los síntomas y complicaciones producidos por la enfermedad a nivel local y a distancia, contribuyendo a mejorar la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, sus indicaciones dependen de cada caso individual.

Las condiciones en el cáncer de mama diseminado que con frecuencia requieren de manejo con radioterapia son tres: las metástasis óseas, el síndrome de compresión medular y las metástasis cerebrales.


  • Radioterapia en metástasis cerebrales

El cáncer de mama es la segunda causa de metástasis cerebrales (15%), luego del cáncer de pulmón. La mediana de sobrevida sin tratamiento es un mes, y con apoyo esteroidal de dos meses.

El objetivo del tratamiento es mejorar o mantener la calidad de vida, reducir o evitar la terapia esteroidal y eventos relacionados y mejorar la sobrevida global. La radioterapia encefálica reduce la intensidad de los síntomas neurológicos y disminuye significativamente las muertes debidas a causas neurológicas.

La tasa de respuesta global es del 50 al 85% y la mediana de sobrevida es cuatro meses, dependiendo del sitio e histología del primario y de la magnitud de la diseminación.

Los diversos fraccionamientos usados en el manejo de las metástasis cerebrales tienen resultados similares. Dos ensayos del RTOG randomizaron pacientes en distintos esquemas, entre 40 Gy en tres o cuatro semanas, 30 Gy en dos o tres semanas y 20 Gy en una semana (15). Las tasas de respuesta global y la mediana de sobrevida fueron equivalentes en todas las ramas del estudio. Los grupos tratados en tiempos cortos, con fracciones elevadas, respondieron más rápidamente, pero la duración de la respuesta y el tiempo a la progresión fueron similares.

Otros esquemas más acortados han mostrado reducción en el tiempo a nuevos eventos. Tampoco se ha demostrado mayor beneficio con aumento de dosis ni esquemas hiperfraccionados.

Durante los años 90, la asociación de radioterapia encefálica con resección de las metástasis significó un avance, aumentando la mediana de sobrevida a 10 meses. Dos ensayos mostraron que la cirugía más radioterapia encefálica fue superior a radioterapia encefálica sola. El tratamiento combinado se transformó en la terapia estándar.

En los últimos años, el uso de la radiocirugía ha permitido igualar los resultados de la resección, manteniéndose como estándar alternativo a la cirugía para pacientes con hasta tres metástasis cerebrales. La radiocirugía no reemplaza la irradiación cerebral, ya que utilizada sola tiene un mayor riesgo de recurrencia tumoral sintomática asociada a déficit neurológico.

En un análisis sistemático de la literatura, la Sociedad Americana de Radioterapia y Oncología (ASTRO) establece los niveles de evidencia para el rol de la radiocirugía en metástasis cerebrales:

  • La irradiación encefálica más radiocirugía es mejor que la irradiación encefálica para control local en pacientes con 1-3 metástasis (Nivel I-III).

  • La sobreimpresión con radiocirugía se asocia a mayor sobrevida en los pacientes con metástasis únicas y a menor necesidad de uso de corticoides (Nivel II-III).

  • La sobreimpresión con radiocirugía no mejora la sobrevida global en pacientes con múltiples metástasis (Nivel I-III).

  • La radiocirugía sola no altera la sobrevida en relación a la irradiación encefálica (Nivel I-III).

  • La omisión de radiación encefálica resulta en una reducción del control tumoral intracraneal local y distante (I-III).

  • La radiocirugía tiene bajo riesgo. La calidad de vida no ha sido reportada.6




  • Quimioterapia

La quimiosensibilidad es el factor crítico para la respuesta de las metástasis cerebrales a la quimioterapia. Las metástasis cerebrales son tan sensibles como el tumor primario y se obtienen mayores respuestas en tumores que nunca han recibido quimioterapia, además, es menor a terapias de segunda y tercera línea. Las mejores respuestas se obtienen en las metástasis del carcinoma de células pequeñas del pulmón (21% a 76%), el carcinoma de células no pequeñas de pulmón (27% a 50%) y el cáncer de mama (35% a 60%). El cisplatino más etopósido, el topotecan y la temozolamida parecen ser las drogas más efectivas.7

Por otra parte, lapatinib (Tyverb ®), un nuevo tratamiento antitumoral, ha demostrado que, administrado en combinación con paclitaxel, aumenta la supervivencia libre de progresión de las pacientes con cáncer de mama avanzado que sobreexpresa HER-2, tumor de mal pronóstico, en un estudio presentado en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). Lapatinib, (de GlaxoSmithKline (GSK)), está indicado para el tratamiento de cáncer de mama que sobreexpresa el receptor HER-2 y que se diagnostica en una de cada cuatro mujeres con cáncer de mama. Se trata del primer fármaco oral que actúa sobre dos receptores (HER-1 y HER-2) que son responsables del crecimiento tumoral en este tipo de pacientes. Pacitaxel, por su parte, es uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento del cáncer de mama.

El estudio multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, evaluó el resultado en 580 pacientes con tumores HER2 negativos o cuya sobreexpresión del receptor HER-2 no había sido comprobada con anterioridad.

La combinación de lapatinib y paclitaxel prolongaba la supervivencia libre de progresión en las pacientes con tumores que, como se comprobó después, sobreexpresaban este receptor, sin tener beneficios adicionales en las pacientes cuyos tumores son HER2 negativos.

Así, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue 7.9 meses con la combinación de lapatinib y paclitaxel frente a 5.2 meses que se obtenía con paclitaxel solo.

El 60 % de las pacientes tratadas con la combinación obtuvieron una respuesta parcial o completa frente al 36 por ciento con paclitaxel. Los datos también apuntan una mejora en la supervivencia general para las pacientes tratadas con la combinación, pero los datos no son definitivos.

Estos resultados tienen el potencial de impactar directamente en la práctica clínica y podrían beneficiar a las pacientes en primera línea de tratamiento”, destaca el doctor Angelo Di Leo, director de la Unidad Médica de Oncología en el Hospital de Prato (Italia) y director del estudio. “Lapatinib en combinación con paclitaxel es un paso en la dirección correcta a medida que la comunidad oncológica explora el potencial de las terapias combinadas para individualizar el tratamiento para las pacientes con cáncer de mama”. Los efectos secundarios más frecuentes de la combinación de lapatinib y paclitaxel eran diarrea, erupción cutánea, náusea, vómitos, neutropenia y mucositis. En las pacientes tratadas con la combinación hubo un incremento en las diarreas y erupción cutánea comparado con las pacientes tratadas con paclitaxel sólo.

Otro de los estudios presentados en el congreso de oncología también ha demostrado la eficacia de lapatinib en los tumores cerebrales asociados al cáncer de mama HER-2 positivo, para los que apenas existen tratamientos.

Las metástasis cerebrales se desarrollan en un tercio de las mujeres con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo. Una vez que la enfermedad alcanza el cerebro, el pronóstico suele ser malo, con una media de supervivencia a un año del 20%.

Los resultados de este estudio multicéntrico en fase II sugieren que lapatinib como agente único es eficaz en pacientes con metástasis del sistema nervioso central procedente de un cáncer de mama HER-2 positivo que ya habían sido tratados previamente.

En el ensayo participaron 241 pacientes con lesiones cerebrales documentadas en radiografías, que ya habían sido tratadas con trastuzumab y radioterapia craneal.

El 7% de las pacientes tratadas con lapatinib en monoterapia experimentaron una reducción del tamaño de las lesiones cerebrales igual o mayor al 50%, y el 19% de las pacientes una reducción igual o mayor al 20%. El 42% permanecieron estables durante al menos ocho semanas y en el 22% de los casos no hubo progresión de la enfermedad en los primeros seis meses de tratamiento.

Un análisis exploratorio de un estudio anterior en fase III, había encontrado que había menos pacientes que desarrollaran metástasis cerebrales cuando recibían lapatinib más capecetabina que con capacetabina sólo. Por eso, el estudio en fase II presentado en ASCO fue modificado para permitir a los pacientes cuya enfermedad había progresado al cerebro cambiar del tratamiento con lapatinib en monoterapia a la combinación con capecetabina.

Con esta combinación, el 20% de los pacientes experimentó una reducción del volumen de las metástasis cerebrales igual o mayor al 50% y un 40% obtuvo una reducción igual o mayor al 20%. “Existe una necesidad significativa por alternativas terapéuticas eficaces para la prevención y el tratamiento de metástasis cerebrales procedentes del cáncer de mama, ya que no existen tratamientos sistemáticos aprobados para estos pacientes. Estos datos sugieren que lapatinib podría saltar la comprometida barrera sanguínea cerebral y tener eficacia en el sistema nervioso central”, afirma la investigadora principal de este ensayo, Nancy U. Lin, de la Universidad de Harvard.

La extensión de otro ensayo clínico retrospectivo presentado en este congreso también ha mostrado que la combinación de lapatinib y capacetabina obtiene una reducción de las metástasis del sistema nervioso central como localización de la primera recaída.8


  1. Factores pronósticos

Múltiples estudios han identificado como favorables los siguientes factores pronósticos: buen estado funcional, metástasis única, ausencia de metástasis sistémicas, tumor primario controlado, edad menor de 65 años, intervalo entre el diagnóstico primario y la aparición de metástasis mayor de 12 meses, función cognitiva conservada y buena respuesta a los corticoesteroides. El pronóstico no es diferente entre los pacientes con cáncer primario conocido o desconocido.

Se ha desarrollado un árbol pronóstico basado principalmente en la escala funcional según el índice de Karnofsky del paciente, el cual permite predecir la supervivencia media y definir algunas conductas terapéuticas.9

Gaspar propuso una clasificación en tres clases de pacientes con base en el análisis de diversas variables de dichos factores pronósticos.



Clasificación pronóstica de las metástasis cerebrales


Clase


Criterios

Supervivencia media (meses)



I


Índice de Karnofsky mayor o igual a 70, edad menor de 65 años, tumor primario controlado, sin metástasis sistémicas.



7,1


II


Índice de Karnofsky mayor o igual a 70 y, al menos, uno de los siguientes: edad mayor de 65 años, tumor primario no controlado, metástasis sistémicas.


4,2


III


Índice de Karnofsky menor de 70.


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