Farma 11: principios generales de la dosificación de los medicamentos. Bases farmacocinéticas y farmacodinámicas para la individualización de la terapeútica




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fecha de publicación03.08.2016
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Farma 11:

PRINCIPIOS GENERALES DE LA DOSIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS. BASES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS PARA LA INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPEÚTICA.




CÓMO TRASLADAR LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS A LA PRÁCTICA CLÍNICA


1.-Evaluación de la relevancia clínica del beneficio obtenido con el tratamiento propuesto.

2.-Evaluar la representatividad de los datos de un determinado ensayo clínico para nuestra población.

3.-Individualizar el tratamiento.

INFORMACIÓNCONOCIMIENTOSABIDURÍA

(EC= ensayo clínico)

EVALUACIÓN DE LA RELEVANCIA CLÍNICA DEL BENEFICIO OBTENIDO CON EL TRATAMIENTO PROPUESTO

TIPOS DE MEDIDAS DE BENEFICIO Y RIESGO


-Estadístico “p”:

·Si la p es <0,05: existe diferencia entre tratamientos.

·Pero no informa de:

-el grado de diferencia entre el tto clásico y el del ensayo.

-de la relevancia clínica de la diferencia.

-Riesgo relativo (tampoco nos lo dice la “p”, pues depende de la situación basal).

-Reducción del riesgo absoluto.

-Nº pacientes que es necesario tratar.

-Años de vida ajustados para la calidad de vida.

EJEMPLO PRÁCTICO

Es importante ver en qué nos debemos basar para aceptar como recomendable un tto. en una situación concreta.

En un estudio se vio que muchos médicos (hospitalarios, de atención primaria…) se basaban más en el riesgo relativo que en otros parámetro para considerar como bueno un tto. El RR es lo que suelen presentar los representantes de los laboratorios farmacéuticos, pero es importante ver qué ocurre en el ejemplo.
BENEFICIO DEL USO DE ANTICOAGULANTES ORALES EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR. SE VE LO QUE OCURRE EN 2 GRUPOS DE POBLACIÓN




>65 años y EAC

<40 años y solo FA

Riesgo de ACV en no tratado

0,05 (5/100)

0,005 (5/1000)

Riesgo de ACV en tratado

0,02 (2/100)

0,002 (2/1000)

Reducción del riesgo relativo

60%

60%

Reducción absoluta del riesgo

0,03

0,003 (ha disminuido, poquísimo)

NNT para evitar 1 ACV

33

333

EAC= antecedentes de enfermedad cardiovascular

Se ve que la RRR es igual en ambos casos (incluso parece impresionante), pero la RRA es muy distinta, y por lo tanto también el NNT.

AHORA VEMOS LO QUE OCURRE CON LOS EFECTOS SECUNDARIOS




>65 años y EAC

<40 años y solo FA

Incremento del riesgo absoluto de hemorragia mayor

0,005

0,005

Nº a tratar para producir 1 HM

200

200

Se comprueba que el riesgo depende más del fármaco (el riesgo es similar en toda la población) y el efecto beneficioso depende más del paciente.

Es como si digo, que para reducir el riesgo de ACV en menores de 40 años y solo con FA, necesito tratar a 333 para que se reduzca 1, y de esos 333, habré provocado una hemorragia mayor también a 1 (1/200). En cambio, en el grupo de >65 y EAC, reduciré el riesgo en 1 de cada 33, y seguiré teniendo 1/200 de hemorragias mayores (¿se ve la diferencia?)

FORMAS DE EXPRESAR LA RELACIÓN ENTRE EL BENEFICIO Y EL RIESGO

*Beneficio-riesgo.




>65 años y EAC

<40 años y solo FA

Beneficio neto

0,03 – 0,005 = 0,025

0,003 – 0,005= –0,002

(es un beneficio “parcialmente negativo”)

*Beneficio/riesgo.




>65 años y EAC

<40 años y solo FA

ACV evitados/HM producidas

6/1

2/3

*Por lo tanto, aunque hay una reducción el riesgo relativo en el segundo grupo, el riesgo con el tratamiento (por los efectos secundarios) es mayor.

*Otra forma de expresarlo es ver por cada beneficio que se produce cuántos abandonan el tto. por diferentes causas.

Ej. con tiazidas a dosis altas en la HTA (ya no se usan estas dosis):

·beneficio: 9 ACV o IAM evitados por cada 1000 tratados.

·riesgo: abandonos por cada 1000 tratados:

-impotencia: 40.

-gota: 50.

-intolerancia a la glucosa: 20.

-letargia: 10.

EVALUAR LA REPRESENTATIVIDAD DE LOS DATOS PARA NUESTRA POBLACIÓN

EFICACIA Y EFECTIVIDAD





Eficacia (EC controlado)

Efectividad (práctica clínica habitual)

Nº pacientes

102-103

104-107 (imp. para efectos secundarios raros)

Problema estudiado

Bien definido, bien dg.

Mal definido

Duración del tto.

días-semanas

días-años

Población

Restringida y homogénea

Toda la población, heterogénea

Patologías

Espectro más restringido

Espectro muy amplio

Otros tratamientos

Escasos

Numerosos

Dosis

No ajuste

Ajuste de dosis



REPRESENTATIVIDAD DE LOS DATOS PARA NUESTRA POBLACIÓN


La evidencia científica obtenida en EC y metaanálisis debe ser evaluada a la luz de las características, circunstancias y aspectos prácticos concretos de cada paciente.

*¿Son mis pacientes similares a los del EC o metaanalisis?

-Una aplicación rígida de los criterios de inclusión-exclusión es innecesaria.

-Valorar si las características patobiológicas de nuestro paciente son suficientemente similares a las de los pacientes incluidos en el estudio:

·edad.

·gravedad o estadio de la enfermedad.

·comorbilidad.

INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO

EVALUACIÓN INDIVIDUAL DE LA RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO


Existen 2 planos en la evaluación de la relación beneficio-riesgo:

·general o poblacional.

·individual.

Que un fármaco haya demostrado que es eficaz no significa que debe ser utilizado sin más.

En ocasiones una relación beneficio-riesgo general adecuada puede no ser aplicable a un paciente concreto.

En un EC tenemos obtenemos una media de beneficio y una desviación estándar, pero nuestro paciente puede estar fuera de ahí.

INDIVIDUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO


La evaluación individual de la relación beneficio-riesgo se realiza de igual manera que en la poblacional:

·evaluación del riesgo que supone la enfermedad para el paciente concreto.

·el beneficio absoluto que aporta el tratamiento al paciente.

·el riesgo que tiene el paciente.

·es más difícil en medidas “preventivas”.

Problemas:

·no es fácil individualizar el riesgo que cada enfermedad comporta para el paciente. A veces sí podemos acercarnos al riesgo de una enfermedad, como es el caso de la tabla de riesgo cardiovascular (que da un parámetro de riesgo en función de edad, sexo, TA, colesterolemia, altura, creatinina…).

·no siempre conocemos los factores de riesgo para el desarrollo de los efectos adversos de los fármacos.
OTROS ASPECTOS IMPORTANTES EN LA INDIVIDUALIZACIÓN

*Variabilidad de la respuesta. Depende de edad, sexo, herencia, fisiología…

*Contraindicaciones formales al tratamiento.

*Fármacos concomitantes.

*Situaciones especiales:

·edad.

·embarazo.

·insuficiencia renal o hepática.

*Considerar los aspectos económicos.




A PARTIR DE AQUÍ NO HABLÓ NADA EN CLASE (2004-05), pero me parece importante, está revisado y ordenado Trecks!
Para poder hacer pautas terapéuticas individuales se valoran la farmacocinética y farmacodinámica:

·farmacocinética es lo que el organismo hace sobre el fármaco (dosis-concentración).

·farmacodinámica es lo que el fármaco hace en el organismo.

FARMACOCINÉTICA

Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas.

La acción de cualquier fármaco requiere que haya una concentración adecuada de éste en el medio que baña el órgano diana; para la mayoría de los fármacos el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en la concentración en el tejido diana. Si es así, el perfil farmacocinético de un medicamento es uno de los determinantes principales para establecer la pauta terapéutica.

Farmacocinética descriptiva: se estudian aquí los procesos que determinan los movimientos del fármaco en el organismo; sus aspectos fisiopatológicos y aquellos aspectos de relevancia clínica.

Farmacocinética cuantitativa: se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir caract. individuales de los medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración, intervalo de dosificación).

La concentración plasmática es el resultado de procesos cinéticos. De esta concentración plasmática depende la concentración en biofase (receptor) que se relaciona con el efecto.

*Definiciones.

-Absorción: movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.

-Distribución: proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.

-Metabolismo: conversión química o transformación de fármacos o sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar.

-Eliminación: excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Pero no vemos lo que ocurre más allá del plasma.
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS (LADME)

·liberación.

·absorción.

·distribución.

·metabolismo.

·eliminación.

ABSORCIÓN

El principal mecanismo es a nivel GI, fundamentalmente intestinal, mediante el paso de fármacos a través de la membrana. La absorción es influible por cambios en el pH gástrico (los ácidos pasan mejor a través de membranas básicas y al revés).


Parámetros farmacocinéticos asociados:

·Cmax.

·Tmax.

·Ka: constante de absorción.

·ABC: área bajo la curva

·biodisponibilidad.

Biodisponibilidad: es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho más allá de la absorción; 3 índices lo definen: Cmax, Tmax y ABC.

*Aspectos de interés clínico.

-Velocidad de aparición del efecto.

-Cantidad de fármaco absorbido por vía oral.

-Ajuste de dosis en vía parenteral.

-Efectos de la fracción no absorbida.

-Interacciones.

-Efecto de la comida.

*Determinantes de la absorción de fármacos por vía gastrointestinal:

·ionización, área.

·motilidad gastrointestinal.

·presencia de comida. Ej. la comida disminuye y retrasa AAS y amoxicilina, pero amenta carbamecepina y clorotiazida.

·factores químicos.

·interacciones fármaco-medicamentosas.

·flujo esplácnico.

·fenómeno de primer paso.

·flora bacteriana.

·factores galénicos: preparaciones, micronización, tamaño de la partícula.

Ej. para la digoxina, 4 pastillas de 0,25 mg. tenían muy distinta absorción  no hay genéricos (fármaco genérico tiene igual Cmax, Tmax y ABC).
DISTRIBUCIÓN

*Parámetros farmacocinéticos asociados.

-Tasa de unión a proteínas: tanto por ciento de medicamento que va unido. Interesa saberlo para conocer el riesgo de interacciones. Los que más se unen son los que pueden dar más problemas; son sobre todo los AINEs (la gente los toma sin receta e interaccionan con antidiabéticos orales). No importa para la eficacia porque aunque yo tome dos fármacos (uno de unión 3% y otro de 98%) se darán las dosis necesarias de cada uno.

-El volumen de distribución: cantidad de líquido en el que está diluido el fármaco. No importa para la eficacia pero sí para el aclaramiento.

*Aspectos de interés clínico.

-Latencia en la aparición del efecto.

-Ajuste de la dosis de ataque.

-Penetración en terceros espacios.

-Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia.

-Interacciones por competición en unión a proteínas.

-Efectos adversos por paso a barreras.

METABOLISMO

*Reacciones de primera fase.

Las más frecuentes son las oxidaciones. Se catalizan en el sistema de oxigenasa de función mixta, cuyo sistema más importante es el citocromo P 450.

Existen unas 100 isoenzimas del sistema P 450. Los CYPs tienen PM de 45 60 KDa.

Frecuentemente, 2 o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de especificidad.

*Reacciones metabólicas de fase 2.

Son no CYP.

-Conjugaciones (isoniacida, procainamida).

·glucuronización (alta capacidad).

·sulfatación (baja capacidad).

·acetilación (capacidad variable).

·otras conjugaciones: O metilación, S metilación.

-Conjugaciones con aminoácidos (glicina, taurina, glutation).
*La superfamilia CYP. El citocromo P-450.

Hay 13 familias CYP (1 13): 1, 2 y 3 son las más importantes para el metabolismo de fármacos en humanos.

Las familias se basan en homología de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen 40% de los AA iguales.

Hay 22 subfamilias (A, B, C…). Los miembros de una misma subfamilia tienen >55% de AA iguales.

Hay 60 isoformas específicas. Las más importantes para el metabolismo de fármacos son: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

El citocromo P 450 es todo un grupo de isoenzimas responsables del metabolismo de muchos de los fármacos más frecuentemente prescritos.

La isoforma más habitual es la 3A4, que representa el 30-60% de las isoenzimas a nivel hepático y el 70% de las formas intestinales.

Cuando se utilizan concomitantemente dos fármacos que comparten vía metabólica pueden aparecer interacciones.

CYP3A4: metaboliza por oxidación y elimina a sangre. Está acoplado a una glicoproteína P intestinal que es un trasportador reverso: el enterocito empieza a absorber mucho fármaco, tanto que el hígado no va a poder con él y así la GpP devuelve el fármaco a la luz intestinal en lugar de al polo hemático del enterocito. Si se satura la GpP puede haber intoxicación o toxicidad hepática. Hay que tener cuidado al dar un fármaco que inhiba la GpP como el ketoconazol, el zumo de uva o de pomelo:

·lovastatina más eritromicina o ketoconazol aumenta la lovastatina 17 veces dando rabdomiolisis.

·lovastatina más ketoconazol en mujeres con sobrepeso puede dar arritmia cardíaca.

CYP3A4 metaboliza carbamacepina, cortisol, diacepam, eritromicina, midazolam, nifedipino, omeprazol…

*Factores que influyen en la actidad de las isoenzimas CYP:

·nutrición.

·tabaco.

·alcohol: 2E1.

·fármacos.

·medio ambiente.

·polimorfismo genético.

El metoprolol se metaboliza por vía 2D6. Recordar que una minoría de la población son metabolizadores lentos (2-8% de los europeos blancos), por lo que el metab. es más lento.

*Factores condicionantes:

·fenómenos de inducción.

·fenómenos de inhibición.

·metabolismo de primer paso.

-Consecuencias:

·dosis VO/IV.

·aumento de la variabilidad.

*Fármacos con metabolismo de primer paso o transporte intestinal por glicoproteína P importante:

·aldosterona.

·ciclosporina.

·isoprotereno.

·lidocaína.

·morfina.

·nortriptilina.

·nitratos.

·propranolol.

*Parámetros farmacocinéticos asociados:

·porcentaje de fármaco eliminado en heces.

·porcentaje de fármaco eliminado en orina.

·porcentaje de fármaco original vs. metabolizado.

*Aspectos de interés clínico:

·ajuste de dosis en primer paso.

·efecto de la enfermedad hepática

·interacciones por inducción metabólica.

·interacciones por inhibición metabólica.

*Ej.

·triazolam a altas dosis produce amnesia anterógrada y aluciones.

·efavirenz aumenta la cantidad de CYP3A4 aumentando el metabolismo de saquinavir.
ELIMINACIÓN

*Parámetros de eliminación.

-Ke, constante de eliminación: indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.

-Vida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada concentración plasmática reducirse a la mitad.

-Aclaramiento: volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo.

*Aspectos de interés clínico.

-Tiempo que tarda el equilibrio.

-Tiempo para desaparecer de plasma.

-Posibilidad de forzar filtración, reabsorción y secreción.

-Efecto de la edad.

-Efecto de la función renal.

*Fuentes de variabilidad de la farmacocinética de un fármaco.

-Patología hepática.

-Patología renal.
RANGO DE DOSIS

El rango de dosis o ventana terapéutica está determinado por la farmacodinamia.

Ensayos de búsqueda de dosis:

·ej. das una dosis X; si no pasa nada das 2X al grupo. X es 50 veces menos que la dosis que produce efecto en ratones.

·ej. dar una dosis X; si no pasa nada ellos mismos pasan a 2X.
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS DE LA FASE 1

-Farmacocinética de dosis única.

-Farmacocinética de la máxima dosis tolerada.

-Biodisponibilidad absoluta.

-Farmacocinética de dosis múltiple (en equilibrio).

-Linealidad de dosis.

-Influencia de la comida.

-Influencia de enf. concurrentes.

-Interacciones farmacológicas.

-Farmacocinética en pobl. especiales.
TIPOS DE ESTUDIOS NECESARIOS PARA ESTABLECER UN PERFIL FARMACOCINÉTICO DE UN FÁRMACO EN INVESTIGACIÓN

-Biodisponibilidad: comparación de la tasa y velocidad de disposición después de una admón. oral en comparación con solución oral o una forma parenteral.

-Bioequivalencia: evaluar la comparabilidad de 2 o más formas farmacéuticas en cuanto a su biodisponibilidad.

-Estudios de distribución: obtención de muestras biológicas para estudiar la presencia y cantidad de fármaco a diferentes tiempos en diversos tejidos.

-Ensayos de metabolismo: medición de la presencia, cantidad, curso temporal de formación y eliminación de metabolitos.

-Ensayos de eliminación: medición de concentración en orina y heces de fármaco, metabolito o productos conjugados.
PARÁMETROS NECESARIOS PARA ESTABLECER UNA PAUTA TERAPÉUTICA

-Niveles plasmáticos máximos (pico)

-Tiempo para alcanza Cmax.

-Duración de las concentraciones efectivas.

-Duración de los efectos biológicos.

-Vida media.

-Biodisponibilidad.

-Acumulación.

-Inducción microsomal hepática.

-Características de distribución.

-Unión a proteínas plasmáticas.

-Vías metabólicas.

-Vías de eliminación renal.

-Sinergismos.

-Interacciones.

-Taquifilaxia.

-Tolerancia.

-Edad.

-Sexo.

-Peso.

-Raza.

-Severidad de la enfermedad.

-Medidas usadas concomitantemente.

-Enfermedades intercurrentes.

-Otros aspectos: dieta, tabaco, alcohol.




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