Borrador de trabajo. Versión (8 Mayo 2007)




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FRACTURAS ÓSEAS EN MUJERES:

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha notificado con fecha de abril 2007 una alerta de farmacovigilancia, respecto al riesgo de fracturas óseas en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.30


Estudio ADOPT

Estudio PROactive

Grupos tratamiento

% Fracturas

Grupos de tratamiento

% Fracturas

Rosiglitazona

9,3%

Pioglitazona

5,1%

Metformina

5,09%

Placebo

2,5%

Glibenclamida

3,47%


El incremento en el número de facturas asociado al tratamiento con glitazonas no se observó entre los hombres. La mayoría de las fracturas se presentaron en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto.
OTROS EFECTOS SECUNDARIOS:
-Incremento de peso que suele ser mayor que con sulfonilureas. Se ha descrito retención de líquidos, con asociación de edemas, anemia por hemodilución y cardiomegalia sin hipertrofia ventricular izquierda, sobre todo si se asocia a insulina.

-No existe contraindicación ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con insuficiencia renal leve o moderada.

-Pioglitazona parece actuar más favorablemente sobre el perfil lipídico que rosiglitazona.(LDL) No obstante, ambas tienen un efecto mínimo o no afectan los niveles de colesterol-HDL y de triglicéridos. No se conoce la relevancia en el perfil cardiovascular de las diferencias detectadas en cuanto al perfil lipídico.
Contraindicaciones: En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepáticos (no usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca grados III - IV y en asociación con insulina.
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES:

Recientemente se han publicado dos ensayos con tiazolidindionas. En uno de ellos, se evaluó la eficacia de la pioglitazona en la disminución de las complicaciones macrovasculares en pacientes DM 2 en prevención secundaria (PROactive) y, en el otro, se ensayó el efecto de la rosiglitazona en la mortalidad global y la disminución de la evolución a diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucemia basal alterada (DREAM).


  • Estudio PROactive31,32

    1. La pioglitazona no disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria y sí incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.

    2. En el estudio no se vieron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal (Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo): 19,7% pioglitazona vs 21,7% placebo; HR 0,90, IC 95%: 0,80-1,02

    3. Tampoco se observaron diferencias en cada una de las variables secundarias que conforman la variable principal. Sin embargo y ante estos resultados negativos, los autores encuentran diferencias significativas en una “variable secundaria”( Variable combinada: muerte, infarto de miocardio no fatal y ACV ) que no describieron en el artículo en el que explican la metodología del estudio13: (11,6% pioglitazona vs 13,5% placebo; HR 0,84, IC 95%: 0,72-0,98). Es en base a este resultado que las conclusiones de los autores consideran que pioglitazona reduce las complicaciones macrovasculares, a pesar de que no se no se ajustan a los resultados reales del estudio.




  • Estudio DREAM 33, 34, 35

  1. En este estudio se incluían pacientes con intolerancia a la glucosa o glucemias basales elevadas a los que se aleatorizaba a recibir rosiglitazona o placebo con el objetivo principal de medir, en una variable combinada, muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes. La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.

  2. Por tanto en los pacientes con riesgo de ser diabéticos no se debería utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.




  • Un ensayo clínico, recién publicado (abril 2007), sugiere que la rosiglitazona tampoco reduce las complicaciones macrovasculares36

La utilización de rosiglitazona en DM 2 con IC (NYHA I-II) no produjo cambios ecocardiograficos, ni alteraciones en la FEVI tras 52 semanas. No consigue reducir la mortalidad global o cardiovascular y sin embargo consigue aumentar la incidencia de edema o el empeoramiento del miso, en el caso de que ya existiera, así como un aumento de IC.(ver tabla)


Variables secundarias:

Resultados

Mortalidad global o empeoramiento IC

RRR 1.283 ( IC 95: 0.513–3.209)

Mortalidad global

RRR 1.495 ( IC 95% 0.487–4.593

Muerte cardiovascular

RRR 1.134 (0.303–4.254), 0.85

Empeoramiento de edema, o nueva aparición

Rosiglitazona 28 vs placebo10 p 0.005

Aumento en el tratamiento de IC

Rosiglitazona 36 vs placebo20 p 0.037

POSOLOGÍA:
Se pueden administrar con o sin alimentos. Se debe hacer seguimiento de las cifras de transaminasas cada 2 meses el primer año, y posteriormente de forma periódica. (Esto es debido a que la troglitazona, se retiró del mercado de Estados Unidos por hepatotoxicidad y relación con una reacción hepática idiosincrásica que culminaba en ocasiones en insuficiencia hepática)

Su concentración estable en plasma se alcanza tras 4-7 días de tratamiento y sus efectos hipoglucemiantes los consigue en la segunda semana tras el comienzo del tratamiento.





Dosis inicial (mg/día)

Máximo( mg/día)

PIOGLITAZONA

15

45

ROSIGLITAZONA

4

8


SELECCIÓN DE GLITAZONAS
Rosiglitazona vs Pioglitazona:
No se han comparado ambos fármacos en un solo ensayo hasta la fecha, lo que facilitaría determinar cuál de ellos es más eficaz en alcanzar un adecuado control glucémico o en conseguir cambios en el colesterol.
7.3 FÁRMACOS QUE ENLENTECEN LA ABSORCIÓN DE HIDRATOS DE CARBONO:
7. 3.1 Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales:

EFICACIA:
La revisión de ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con DM 2, reflejan un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina: reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5- 1 puntos en la HbA1c. 37
La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (IC 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -20mg/dl (IC95%: -24,5 a – 16,3) , glucemia postcarga -41,8 mg/dl (IC95%: -49,1 a -34,5). El efecto de la acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de disminución sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de la dosis.
Comparada con la sulfonilurea: la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y postcarga en -24,8 pmol/L (IC95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (IC 95%: -184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos.

Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias postprandiales.38
SEGURIDAD:
Los problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los pacientes tratados. Se han descrito movilización de transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima

Contraindicaciones: Tratamiento en monoterapia de la DM1, pacientes con trastornos gastrointestinales, embarazo, lactancia, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl), cirrosis hepática.
POSOLOGÍA:





Dosis inicial (mg/día)

Dosis máxima( mg/día)

Acarbosa

150

600

Miglitol

150

300


SELECCIÓN DE ALFAGLUCOSIDASAS
El miglitol no ha demostrado ventajas mientras que la acarbosa en asociación ofrece una modesto control de las hiperglucemias postprandial. La evidencia científica que sustenta la eficacia de la acarbosa en la DM, la sitúa en el últimio escalón, para un mejor control de las glucemias prandiales, que probablemente podría controlarse con una dieta adecuada. Por todo esto consideramos que ni el miglitol ni la acarbosa deben ser seleccionados para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

7.4 NUEVOS FÁRMACOS COMERCIALIZADOS:
Actualmente se encuentran en estudio los siguientes fármacos para la diabetes, que procederemos a posicionar dentro de la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

cuando hayan sido aprobados y registrados en nuestro país.
7. 4.1 Pramlintide, análogo sintético de la amilina humana. Está aprobado por la FDA para uso concomitante con insulina en pacientes con DM 1 y junto a insulina o la combinación de insulina con metformina y /o sulfonilurea en DM 239

7.4.2 Exenatide: se trata de la primera molécula perteneciente a una nueva clase: “incretin mimietic drugs” se está estudiando como alternativa a la insulina en el tratamiento combinado con metformina o sulfonilureas o ambas en pacientes con DM 2 y mal control metabólico.40
8. EFECCTOS COMPARATIVOS DE DIFERENTES TIPOS DE INSULINA
En la actualidad, además de las ya conocidas insulinas de acción rápida (regular) y de acción intermedia (NPH) existen los nuevos análogos de insulina de ación prolongada y ultrarrápida, en las que se ha cambiado alguno de los aminoácidos por otro o se ha añadido uno nuevo, con el objetivo de mejorar el perfil farmacocinético.
Los tipos de presentación son viales y jeringas precargadas, con una concentración de 100 UI/ml. Además la tecnología ha permitido disponer de nuevos sistemas e administración: bombas de infusión continua e insulina inhalada
Características farmacocinéticas de los distintos tipos de insulinas


Tipo

Inicio de acción

Pico máximo

Duración

Rápidas

10-30 min

1-4 h

5-6h

Aspart

9-18 min

1-3h

3-5h

Lispro

15 min

60min-1,2h

2-5h

NPH

1-2 h

4-8 h

14-20h

Glargina

1-2 h

-

20-24h

Detemir

1-2 h

6-8 h

24h



8.1 INSULINAS HUMANAS BIOSINTÉTICAS: Insulina soluble, regular o rápida e Insulina isofónica
Se utilizan tanto para al administración relacionada con las comidas como la basal.
Insulina soluble, regular o rápida.

Es la molécula de insulina humana no modificada: su cadena de aminoácidos es igual que la de la insulina producida por el páncreas y no se le añade ningún retardante o producto que modifique su farmacocinética.

Se puede administrar por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal.

Insulina isofónica

Es la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) que se obtiene al añadir a la insulina soluble un retardante proteico, que es la protamina. De este modo, el inicio, el pico máximo y la duración de su acción se retardan en el tiempo.

8.2 ANÁLOGOS DE INSULINA:
8.2.1 Análogos de acción rápida: insulina lispro e insulina aspart
Tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexaméricos que la insulina humana y se absorben con más facilidad, por lo que su comienzo de acción es más rápido, el pico más elevado y la desaparición del efecto más rápida.
Ventajas que aportan los análogos rápidos de insulina respecto de la insulina regular:

a) Efecto hipoglucemiante más precoz. Coincide con el mayor pico glucémico provocado por la ingesta, de modo que controla más eficazmente la glucemia posprandial.

b) Menor duración de acción, que se traduce en menor incidencia de hipoglucemias posprandiales

c) Flexibilizan los horarios de administración respecto a la insulina regular: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Sin embargo, en la DM 2 requieren la administración concomitante de insulinas retardadas al ser su efecto más corto que la insulina regular y puede haber hiperglucemias antes de la comida siguiente.

d) El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina rápida/regular.

EFICACIA:
Los análogos ultrarrápidos administrados inmediatamente antes de las comidas, producen un control glucémico postprandial mejor en DM 1 y similar en los tipo 2, en relación a la insulina rápida administrada 30 minutos antes de las comidas. Sin embargo, pocos estudios demuestran una mejora con respecto a la hemoglobina glucosilada: los análogos ultrarrápidos consiguen un control similar o algo mejor en DM1 y similar en DM2, cuando se comparan con la insulina regular.41,42

En una revisión Cochrane que incluye 42 ensayos clínicos, en un total de 7.993 diabéticos, los análogos disminuyen los niveles de HbA1c un 0,1% más que las insulinas convencionales en DM1, (disminución discreta aunque estadísticamente significativa), pero no en DM2.

Además, parecen reducir la incidencia de hipoglucemia severa tanto en DM1 como en DM2, pero no la incidencia global de hipoglucemia.43
Por el momento no se dispone de ensayos clínicos que comparen entre si la eficacia de los diferentes análogos de acción rápida. De manera indirecta (efectos en los niveles de HB1Ac), ambos son prácticamente equivalentes, aunque se tiene más experiencia de uso con insulina lispro.

SEGURIDAD:

Diversos ensayos clínicos han puesto de manifiesto que no existen diferencias en cuanto a efectos adversos globales entre insulina lispro / aspart e insulina regular.
Existe experiencia limitada del uso de análogos de insulina en embarazo y lactancia por lo que se recomienda precaución cuando se utiliza en estos casos.
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