Bibliografía introduccion




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      • Para la evaluación y autorización de las vacunas por parte de la EMEA se han seguido los mismos criterios técnicos de calidad, eficacia y seguridad con los que las Agencias de Medicamentos emiten la autorización nacional de cualquier medicamento.

      • Mock-up pandemic vaccines (vacunas molde).

        • Dos de las vacunas disponibles en España se han desarrollado y autorizado bajo el modelo de “mock-up pandemic vaccines”. Son Focetria i Pandemrix

        • Este modelo de vacuna se desarrolló en el 2004 para responder a las necesidades de vacunación frente a una pandemia e implica un mecanismo de autorización comercial rápida. Desde entonces, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha desarrollado directrices sobre el concepto de “vacuna modelo” (mock-up vaccine) y su regulación, según procedimientos avalados OMS. Una vez autorizada la vacuna modelo, sirve de base para la obtención de la vacuna pandémica con el virus seleccionado por la OMS como virus pandémico (59,60).

        • Las vacunas modelo han sido elaboradas a partir de cepas que no han circulado entre humanos, y preferiblemente adyuvadas para reducir la cantidad de antígeno necesaria en cada dosis. Los virus empleados han sido el H5N1, H5N3, H9N2. Estas vacunas han permitido valorar la inmunogenicidad de la vacuna incluso en el escenario más desfavorable.

        • Existen en la actualidad datos de estudios con las vacunas molde pandémicas que incluyen a más de 30.000 pacientes. La mayoría están realizados con la cepa H5N1. Estos datos son los que se utilizan para la aprobación de la vacuna con la cepa pandémica circulante actualmente.

        • A estas vacunas se le ha exigido demostrar su eficacia y seguridad con ensayos clínicos de forma similar a las de la estacional. Una vez establecida la pandemia por un nuevo virus, este mecanismo permite la autorización rápida mediante una variación que implica el cambio de cepa, manteniéndose el mismo proceso de fabricación, así como del resto de componentes. Para la autorización se toma como referencia los resultados de los estudios con la cepa previa.

        • El control postautorizaciòn es riguroso y se exige la realización de ensayos específicos durante el inicio del período de postcomercialización.

        • Los modelos de vacuna aprobados en la actualidad corresponden a la infección por el virus aviar AH5N1. En base a este mecanismo se han aprobado recientemente las vacunas pandémicas en Europa. Las vacunas autorizadas consisten en la sustitución de la cepa preparada para la pandemia AH5N1 por otra AH1N1. Esta sustitución no supone ningún cambio sustancial en el resto de componentes.

      • Vacunas desde cero “from scratch”

        • Se empieza su desarrollo en el momento en que se conoce la cepa pandémica. Es el procedimiento usado para Panenza.

  • Eficacia:

      • Para la evaluación de la inmunogenicidad, los estudios efectuados en los distintos grupos de edad han tenido en cuenta los tres criterios que la EMEA estableció para la aprobación de las variaciones estacionales anuales (Directriz “Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines”, CPMP/BWP/214/96) (61).

Número de pacientes

Edad

18-60 años

>60 años

Seroprotección

% título de inhibición de la hemaglutinación ≥1:40)

>70%

>60%

Tasa de seroconversión (% Título protector tras la vacunación ≥1:40 ó un título postvacunal 4 veces superior al prevacunal

>40%

>30%

Factor de seroconversión

Relación entre la media geométrica de título después y antes de la vacunación

>2.5

>2

Para la autorización de la variación es necesario el cumplimiento de al menos uno de los tres criterios para cada grupo de población.

      • En la actualidad no se disponen de demasiados estudios realizados con vacunas con componentes antigénicos AH1N1. En las Fichas técnicas de los productos autorizados por la EMEA se presentan resultados de estudios con un reducido número de pacientes. Los resultados sobre la seguridad y la inmunogenicidad de las nuevas vacunas de la gripe A (H1N1) son por lo tanto limitados. Los datos clínicos serán actualizados de acuerdo con los datos adicionales que vayan apareciendo (62).

      • No obstante se sabe desde hace décadas que la inserción de una nueva cepa en una vacuna no cambia substancialmente la seguridad ni el nivel de protección conseguidos anteriormente.

      • Los estudios de inmunogenicidad realizados con la cepa A (H5N1), recogidos en sus fichas técnicas, indican para obtener una buena respuesta que cumpla los criterios de eficacia de la EMEA, se precisarían 2 dosis separadas al menos tres semanas. Por el contrario los primeros resultados de los estudios realizados con la cepa A/California/7/2009 (H1N1), realizados con un número pequeño de pacientes han demostrado que a los 21 días de la 1ª dosis se cumplían todos criterios de eficacia. Por este motivo una sola dosis puede producir una buena respuesta de inmunidad, en todos los vacunados a partir de los 2 años de edad (62, 63).

        EMEA.

        Criterios de eficacia

        Edad

        Focetria

        Pandemrix

        Panenza

        18-60 años

        >60 años

        18-60a

        >60a

        18-60a

        18-60a

        >60a

        Virus similar a A/California/7/2009 (H1N1) a los 21 días de la 1ª dosis

        Número de pacientes

        N=132

        N=122

        N=61

        5,25μg

        N=102

        N=45

        Seroprotección


        >70%

        >60%

        96%

        72%

        100%

        93%

        83,7%

        Tasa de seroconversión

        >40%

        >30%

        88%

        43%

        92%

        92%

        81,4%

        Factor de seroconversión

        >2.5

        >2

        18

        4

        43,3

        48,7

        18,5

      • Ninguna de las dos vacunas se ha ensayado en niños por debajo de 6 meses .Actualmente no se recomienda la vacunación en este grupo de edad. Los ensayos clínicos de Focetria, Pandemrix y Panenza, han mostrado un buen perfil de inmunogenicidad y de seguridad en niños entre 7 meses y 18 años con una y dos dosis (62).

      • Las compañías farmacéuticas están obligadas a realizar estudios adicionales de seguridad y eficacia post-autorización de acuerdo con el plan aprobado por la EMEA. Las actuales vacunas contra la pandemia del H1N1 de todos los fabricantes europeos, mantienen estudios clínicos en curso para comprobar esta seguridad y la eficacia.




  • Seguridad:

      • Los estudios de seguridad realizados en los diferentes grupos de población con las vacunas pandémicas muestran un perfil aceptable. Los efectos secundarios notificados después de la vacunación con vacunas pandémicas, coinciden con la gama de efectos secundarios observados con las vacunas estacionales. Los más frecuentes son: dolor, enrojecimiento e hinchazón en el punto de inoculación, y síntomas pseudogripales autolimitados en 1-2 días (63). Las reacciones locales fueron más frecuentes, en todos los grupos de edad tras la segunda dosis. La mayoría de las reacciones sistémicas fueron transitorias y de gravedad baja o moderada (63).

      • Al incluir compuestos similares incluyendo los adyuvantes y mantener el mismo proceso de fabricación, los perfiles de seguridad observados con las vacunas de gripe aviar podrían ser aplicables a las vacunas frente a la gripe A (H1N1) 2009. Las vacunas pandémicas H5N1 han sido probadas en más de 8.000 sujetos.

      • Durante la temporada de vacunación 1976- 77 en USA, frente a la gripe porcina A/New Jersey/76, con una vacuna de virus enteros, se produjo un aumento de casos de Síndrome de Guillain-Barre (GBS) con una incidencia de 1/105 personas vacunadas en asociación temporal que no se ha vuelto a registrar. El riesgo de GBS con las vacunas contra la gripe estacional es 0,1/105 personas vacunadas (64). La incidencia de la enfermedad en adultos es de 1-2 casos/105 anuales, independientemente de la vacunación. Los beneficios potenciales de la vacunación contra la gripe superan ampliamente la estimación del riesgo de GBS asociado con la vacuna contra la gripe. Las personas que hayan padecido GBS anteriormente no deben recibir la vacuna contra la influenza (65,66).

      • Vigilancia institucional:

        • Estas vacunas H1N1se someterán a la misma regulación y de supervisión y vigilancia post-comercialización por parte de la EMEA que las vacunas contra la gripe estacional. Además todas las vacunas autorizadas mediante un procedimiento centralizado asumen un Plan de Gestión de Riesgos en el que se recogen una serie de compromisos para llevar a cabo la vigilancia postautorización que incluye la realización inicial de un estudio en todos los grupos de edad incluyendo más de 30.000 pacientes.

        • La EMEA y ECDC han diseñado la Estrategia Europea para la vigilancia del riesgo-beneficio de las Vacunas Gripe A (H1N1) de acuerdo con las recomendaciones del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMEA en Septiembre de 2009 (67).

        • La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), ha desarrollado une serie de actividades de farmacovigilancia para llevar a cabo en España, a través de sus instituciones públicas y para identificar y evaluar lo más precozmente posible los riesgos asociados a las vacunas pandémicas frente al virus de la gripe A/H1N1, que se produzcan en la fase postautorización (68).

      • Adyuvantes.

        • Dos de las actuales vacunas aprobadas en España contienen adyuvantes. Se espera que el adyuvante produzca una mayor inmunogenicidad en el caso de una cepa totalmente nueva y contribuir a generar protección en el caso de que el virus pandémico sufriera una deriva antigénica.

        • Las vacunas pandémicas inactivadas se asocian a adyuvantes de tipo emulsión de aceite en agua (MF59) y con fosfato de aluminio (AS03).

        • El MF-59 de la vacuna Focetria, es una emulsión oleo acuosa de escualeno, polisorbato y sorbitan trioleato. El escualeno es un compuesto orgánico natural obtenido originalmente a partir de aceite de hígado de tiburón y un precursor bioquímico de los esteroides. Se encuentra en muchos alimentos y complementos alimentarios y se usa en cosmética. El MF59 está aprobado en Europa y existe una amplia experiencia en la utilización de vacunada con MF-59. Se viene empleando desde 1997y se han administrado más de 40 millones de dosis sin causar problemas. En la actual campaña de vacunación de la gripe estacional estaba incluido en la vacuna administrada a mayores de 65 años.

        • El adyuvante AS03 está presente en la vacuna pandémica Pandemrix. Es una emulsión oleo acuosa de escualeno, α-tocoferol11.86 mg y polisorbato. El α-tocoferol es un nutriente contenido en el aceite de oliva virgen. En ensayos clínicos con un número importante de pacientes (45.000 pacientes), el adyuvante ASO3 tampoco ha mostrado problemas de seguridad (58).

        • El fosfato de aluminio se ha utilizado ampliamente en décadas anteriores como adyuvante en vacunas sin originar problemas. En estas nuevas vacunas se ha reducido la dosis casi tres veces.

        • Existen pocos datos de la utilización de los dos adyuvantes en niños y en embarazadas.

  • Tiomersal (mercuriotiolato ó  2-Etilmercuriotio benzoato de sodio).

      • El tiomersal es un derivado orgánico de mercurio, con propiedades antisépticas y antifúngicas, utilizado como conservante en las vacunas en distintas concentraciones (5- 50 microgramos por dosis) para garantizar que las vacunas no resulten contaminadas una vez abierto el vial.

      • El tiomersal contiene etil-mercurio, un compuesto de mercurio que no se acumula, y es metabolizado y eliminado del organismo mucho más rápidamente que el metilmercurio.

      • Las preparaciones de dosis múltiples contienen en su fórmula tiomersal. Las presentaciones en  jeringa precargada y viales monodosis no utilizan tiomersal como conservante. Hay pruebas para rechazar una relación causal entre las vacunas que utilizan o contienen tiomersal y el autismo (Parker SK. Pediatrics. 2004; 114(3):793-804). El tiomersal puede inducir reacciones de hipersensibilidad.

      • La EMEA aconseja la sustitución progresiva  de las vacunas con este tipo de conservante, aunque en caso de no disponer de vacunas sin tiomersal para la vacunación infantil considera que la relación riesgo beneficio se inclina del lado de la vacunación y aconseja su uso (69).

      • Según las recomedaciones, La Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives  la dosis máxima provisional permitida de exposición semanal a mercurio es de 1,6 μg /kg/día, por lo que la cantidad de mercurio que recibiría un adulto puede considerarse irrelevante (58).

      • Diferentes instituciones internacionales (UK Health Department,  CDC)  recomiendan en embarazadas el uso de vacunas de la gripe sin tiomersal siempre que sea posible.
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