Factor Reumatoide y Autoanticuerpos anti-ccp en Artritis Reumatoide: Una Revisión




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títuloFactor Reumatoide y Autoanticuerpos anti-ccp en Artritis Reumatoide: Una Revisión
fecha de publicación28.01.2016
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Factor Reumatoide y Autoanticuerpos anti-CCP en Artritis Reumatoide: Una Revisión
Ashley N. Lee et al. Clin Lab Sci 2008; 21 (1):15

Durante muchos años, el diagnóstico de laboratorio de artritis reumatoide se basó en la detección del factor reumatoide. Una nueva prueba que detecta anticuerpos para péptidos citrulinados llamados anti-CCP, ha demostrado una sensibilidad comparable pero mayor especificidad que la prueba de factor reumatoide. Esta revisión del factor reumatoide y anti-CC en artritis reumatoide examina la utilidad de cada uno de los autoanticuerpos en las pruebas de artritis reumatoide.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica de etiología desconocida que se caracteriza por inflamación sinovial crónica de las articulaciones y la subsiguiente destrucción del cartílago y el hueso. La artritis reumatoide es encontrada en alrededor del 1 % de la población, por lo que es una de las enfermedades autoinmunes más comunes en los Estados Unidos. La artritis reumatoide está marcada por varias características claves, como la sinovitis en una presentación simétrica, poliartritis, rigidez matutina que dura una hora, periodos de ataques agudos de la enfermedad seguidos por periodos de remisión y el desarrollo de nódulos reumatoides subcutáneos. La enfermedad no afecta a todos los pacientes de la misma manera, y puede ir desde una forma leve a una forma que muy debilitante. La artritis reumatoide puede presentarse con muchos síntomas, que incluyen dolor, inflamación, rigidez, deformidad de las articulaciones, y disminución del movimiento. Puede tener un serio impacto en la calidad de vida del paciente, y la intervención temprana es la clave para minimizar los efectos nocivos de la enfermedad. Las terapias estándares para la artritis reumatoide incluyen drogas analgésicas, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, prednisona, y drogas antirreumáticas que modifican la enfermedad (DMARDs).

La artritis reumatoide puede ser difícil para diagnosticar, especialmente en los estadios tempranos de la enfermedad. En 1987, el Colegio Americano de Reumatología estableció siete criterios para el diagnóstico de artritis reumatoide, cuatro de los cuales deben cumplirse para el diagnóstico. El único criterio basado en las pruebas de laboratorio es la detección de cantidades anormales en suero del factor reumatoide. Pruebas de factor reumatoide en el diagnóstico de artritis reumatoide han sido llevadas a cabo por más de cincuenta años. Desafortunadamente, la prueba de factor reumatoide no tiene una alta especificidad para la artritis reumatoide. Investigaciones pasadas se han enfocado en el desarrollo de otras pruebas que han incrementado la especificidad diagnóstica sobre la prueba del factor reumatoide. Tales investigaciones han llevado al desarrollo de péptidos anti-cíclicos citrulinados (anti-CCP), las cuales detectan la presencia de autoanticuerpos anticitrulinados encontrados en el suero de muchos pacientes con artritis reumatoide. El anti-CCP ha demostrado ser tan sensible como la prueba del factor reumatoide con una especificidad mucho mayor. Estudios también han indicado que los anti-CCP tienen mayor valor de predicción de la enfermedad y valor pronóstico que la prueba del factor reumatoide, mientras que el factor reumatoide parece ser un mejor marcador de respuesta al tratamiento que los anti-CCP.

ANTECEDENTES

Factor Reumatoide

El primer autoanticuerpo detectado en pacientes con artritis reumatoide fue el factor reumatoide. Éste fue descubierto a principios del siglo XX cuando los investigadores observaron que el suero de los pacientes con artritis reumatoide aglutinaba con glóbulos rojos de oveja que se habían sensibilizado con anticuerpos de conejo. En la década de 1940 el término factor reumatoide fue acuñado después de investigaciones que confirmaban que el factor inducía aglutinación correlacionada con la presencia de artritis reumatoide. Los anticuerpos del factor reumatoide pueden ser IgM, IgG, o IgA y su blanco es la IgG. Tras el descubrimiento del factor reumatoide, la prueba del factor reumatoide se convirtió en la principal prueba de laboratorio usada en el diagnóstico de artritis reumatoide.

Muchos métodos de detección del factor reumatoide han sido desarrollados. Pruebas de aglutinación con partículas de látex, carbón, leña, o eritrocitos humanos como moléculas portadoras a las cuales IgG de humanos o conejos son ligados. Las pruebas de aglutinación que detectan IgM-FR son los métodos más usados en el diagnóstico de laboratorio de la artritis reumatoide. La nefelometría es otro método usado para la detección de factor reumatoide. En la nefelometría, las partículas de látex son recubiertas con IgG humano que captura factor reumatoide. El complejo formado entre la IgG y el factor reumatoide son detectados por un haz de luz de dispersión. El grado de dispersión de la luz depende de la concentración de complejos inmunes formados, lo que la hace una prueba cuantitativa. Un tercer método para la detección de factor reumatoide es el ensayo inmunoenzimático (ELISA). Se trata de una prueba de fase sólida que detecta IgM y FR-IgA con IgG Fc humano como sustrato y detecta IgM, IgG, e IgA-FR si la IgG de conejo es utilizada como sustrato.

Anti-CCP

En 1964 los investigadores describen un anticuerpo frente a gránulos perinucleares en el citoplasma de células bucales humanas, llamado factor antiperinuclear (APF), que tenía una alta especificidad para la artritis reumatoide. En 1979 fueron descubiertos anticuerpos contra citoqueratinas del estrato córneo del epitelio de esófago de rata, llamados anticuerpos antiqueratina (AKA), y también se encontró que tenían alta especificidad para la artritis reumatoide. Años más tarde, se encontró que APF y AKA estaban dirigidos contra la filagrina o su precursor, profilagrina, y fueron agrupados en una familia de anticuerpos llamados autoanticuerpos antifilagrinas (AFA). Los investigadores descubrieron que los AFA reconocen epítopos que son creados por citrulinación de proteínas específicas. La citrulinación es la deiminación post-translacional de residuos de arginina por peptidilarginina deiminasa (PAD), la cual hidroliza el grupo NH2 de la arginina a un grupo neutral de oxígeno que resulta en la formación de un ácido amino atípico llamado citrulina. El grupo neutral de oxígeno de los residuos de citrulina es la parte que es reconocida por autoanticuerpos. Las investigaciones han demostrado que los AFA no son blancos de la filagrina o profilagrina en pacientes con artritis reumatoide, sino que están dirigidos hacia otras proteínas de citrulina. Vincent y otros recientemente descubrieron que las variantes de filagrina no son encontradas en el tejido sinovial y propusieron que la profilagrina es reconocida por los AFA debido a reactividad cruzada. Los AFA son actualmente dirigidos contra formas citrulinadas de cadenas α y β de fibrina, y representan únicamente un grupo de autoanticuerpos a proteínas citrulinadas. Los depósitos de fibrina son una característica del tejido sinovial reumatoide, y autoanticuerpos a fibrina humana citrulinada son secretados localmente a nivel del tejido sinovial del intersticio.

Pruebas originales para la detección de autoanticuerpos a proteínas citrulinadas detectaron APF o AKA en suero de los pacientes mediante el uso de antígenos de filagrina e inmunofluorescencia indirecta. Las pruebas no se utilizan ampliamente, probablemente debido a dificultades técnicas asociadas con los ensayos. El desarrollo de péptidos citrulinados allanó el camino para una nueva prueba de laboratorio para la artritis reumatoide-la primera generación de anti-CCP (CCP1). La prueba de anti-CCP utiliza péptidos sintéticos que contienen citrulina y detecta la presencia de autoanticuerpos para péptidos citrulinados. Los péptidos fueron hechos cíclicos debido a que la estructura tridimensional optimiza la sensibilidad de las pruebas y permite a los grupos de los péptidos ser reconocidos por una población heterogénea de autoanticuerpos de la artritis reumatoide. La prueba de CCP1 tuvo una excelente especificidad (97%) y una decente sensibilidad (68%). Una segunda generación de anti-CCP (CCP2) fue desarrollada con otros péptidos citrulinados y dio una mejor sensibilidad (75-80%) que la prueba de CCP1. Recientemente, una tercera generación de anti-CCP (CCP3) fue desarrollada y demostró una sensibilidad alrededor de 5% más que la prueba de CCP2.

COMPARACIÓN DE FACTOR REUMATOIDE Y ANTI-CCP

Sensibilidad y especificidad

Desde su descubrimiento, el factor reumatoide se ha convertido en la principal prueba de laboratorio usada en el diagnóstico de artritis reumatoide. El factor reumatoide se encuentra en el suero hasta en un 85% de los pacientes con artritis reumatoide, sin embargo, se encuentra también en muchas otras enfermedades, como síndrome de Sjögrens, lupus eritematoso sistémico y enfermedad del tejido conectivo mixto. Además, el factor reumatoide se encuentra en el 5% de suero de pacientes aparentemente normales. La presencia del factor reumatoide en tantas otras condiciones disminuye la especificidad diagnóstica de las pruebas del factor reumatoide, lo que resulta en la búsqueda de una prueba más específica para el diagnóstico de la artritis reumatoide. La prueba de CCP2 se encontró que tiene una sensibilidad comparable a la prueba del factor reumatoide; sin embargo, la especificidad ha demostrado ser superior. Riedemann y colaboradores llevaron a cabo un examen exhaustivo de estudios de CCP2 y encontraron que los rangos de especificidad fueron del 88.9-100%, de acuerdo a las enfermedades incluidas en cada estudio. Autoanticuerpos Anti-CCP también se encuentran en otras enfermedades distintas a la artritis reumatoide, aunque en una menor frecuencia que el factor reumatoide.

Valor Predictivo

El tratamiento temprano de la artritis reumatoide es importante para proporcionar a los pacientes los mejores resultados y calidad de vida. Por lo tanto, es indispensable un diagnóstico tan temprano en el curso de la enfermedad como sea posible. Los autoanticuerpos anti-CCP y factor reumatoide pueden ser usados ambos como predictores de artritis reumatoide en algunos pacientes. Estudios han mostrado que autoanticuerpos pueden ser detectados tan tempranamente como diez años antes del inicio de la artritis reumatoide. En un estudio realizado por Nielen y otros, congelaron suero de pacientes con artritis reumatoide quienes habían donado sangre antes de que se les desarrollara artritis reumatoide, fue puesto a prueba para detectar la presencia de anticuerpos anti-CCP y IgM-FR, o ambos. Estos pacientes fueron positivos para autoanticuerpos con una media de 4.5 años anteriores a la aparición de los síntomas. De 2138 controles sanos, 0,6% dio pruebas positivas para anticuerpos anti-CCP y 1.1% pruebas positivas para FR-IgM. Las investigaciones determinaron que la posibilidad de desarrollar artritis reumatoide cinco años después de la detección de autoanticuerpos fue 69.4% con anti-CCP y 37.7% con factor reumatoide. Por lo tanto, anti-CCP muestra mayor predictibilidad de la enfermedad que el factor reumatoide. La presencia de ambos marcadores aumenta el riesgo a un 100%. Este estudio demostró que las pruebas de autoanticuerpos pueden ser útiles para predecir la artritis reumatoide en poblaciones de alto riesgo, tales como aquellas que poseen el marcador genético HLA-DR4. Los pacientes con autoanticuerpos antes de desarrollar la artritis reumatoide también tienden a ser más jóvenes y sufrir una enfermedad más agresiva que los que hayan demostrado pruebas negativos para autoanticuerpos antes de la aparición de la artritis reumatoide. Rantapaa-Dahlqvist y otros encontraron resultados similares en dos cohortes de 83 pacientes. La prevalencia de anticuerpos más de 1.5 años anteriores al inicio de la enfermedad fue de 33.7% con anti-CCP, 19.3% con IgM-FR, 33.7% con IgA-FR, y 16.9% con IgG-FR. Estos resultados fueron altamente significativos comparados con los controles. La prevalencia de cada uno de los autoanticuerpos fue aún mayor cuando fueron medidos menos de 1.5 años antes del inicio de la enfermedad con anti-CCP, lo que demuestra la mayor prevalencia (52%), seguido por IgA-FR (39%). Este estudio demostró que anti-CCP y IgA-FR son predictores significativos de la artritis reumatoide, con anti-CCP con mayor valor predictivo.

Valor pronóstico

La presencia de anti-CCP y factor reumatoide ha sido asociada con un pronóstico menos favorable que la ausencia de ellos. Meyer y otros reportaron que el porcentaje de pacientes con una progresión significativa de la destrucción de las articulaciones cinco años después de iniciada la enfermedad fue mayor en pacientes quienes tenían anticuerpos positivos para anti-CCP (67%) que en pacientes quienes fueron negativos (44%). La presencia de anti-CCP en pacientes con factor reumatoide negativo también se asoció con mayor daño en las articulaciones que en pacientes positivos para factor reumatoide y negativo para anti-CCP. En un estudio por Vallbracht y otros, la presencia de autoanticuerpos anti-CCP fue el mejor marcador predictivo para daño articular severo que comparado con todos los isotipos de factor reumatoide. De 295 pacientes con artritis reumatoide, 109 se presentaron con daño articular mínimo, 115 con daño articular moderado y 71 con daño articular severo. La prevalencia de cada autoanticuerpo en pacientes con daño severo fue de 80.3% con anti- CCP, 67.6% con IgM-FR, 48.3% con IgA-FR y 47.9% con IgG-FR. Por comparación, la prevalencia de cada autoanticuerpo en pacientes con daños mínimos fue de 54.1% con anti-CCP, 67% con IgM-FR, 45.3% con IgA-FR, y 40.4% para IgG-FR. Estos resultados demostraron una alta incidencia de anti-CCP en artritis reumatoide con daño severo en comparación con todos los isotipos de factor reumatoide, y una mayor incidencia de IgM-FR que anti-CCP en artritis reumatoide con daño mínimo. Los pacientes con daño articular severo fueron también más propensos a ser negativos para factor reumatoide y positivos para anti-CCP que los pacientes con daño articular mínimo.

Efecto de la terapia con medicamentos

Muchos estudios han investigado el efecto de DMARD, especialmente metrotexate, (MTX) con o sin infliximab, sobre autoanticuerpos en artritis reumatoide. La mayoría de las investigaciones han encontrado que los títulos de factor reumatoide disminuyen cuando el paciente usa DMARD, mientras que la droga no induce cambios significativos en los títulos de anti-CCP. De Rycke y otros estudiaron los efectos del tratamiento con DMARD en los niveles de autoanticuerpos en pacientes con artritis reumatoide. Entre los 62 pacientes en el estudio, el tratamiento con MTX y infliximab resultó en una disminución significante en los títulos de factor reumatoide después de 30 semanas de tratamiento. En cambio, los títulos de anti-CCP no mostraron cambios significativos. Los investigadores también probaron la predictibilidad de los autoanticuerpos, con respecto a la respuesta del paciente al tratamiento. Los niveles de base de IgM-FR se correlacionan inversamente con cambios en el rango de eritrosedimentación (ESR) y los niveles de la proteína C reactiva durante el tratamiento, con altos niveles de base de la IgM-FR que demuestran una menor disminución en ESR y en los niveles de CRP inferiores a los de base IgM-FR. Estos resultados muestran que los niveles de IgM-FR pueden ser usados para predecir la respuesta del paciente a la terapia con MTX e infliximab. Los títulos de base de anti-CCP no demuestran ningún cambio significante en los reactantes de fase aguda, y por lo tanto no serían un buen predictor de la respuesta del paciente a la droga elegida. Aunque la mayoría de los estudios encontrados resultaron similares, un estudio encontró una disminución significativa en los títulos anti-CCP después del tratamiento con MTX e infliximab.

CONCLUSIÓN

Aunque el diagnóstico de la artritis reumatoide se basa sobre todo en los síntomas clínicos, las pruebas de laboratorio que detectan autoanticuerpos, semejantes a factor reumatoide y anti-CCP, ayudan en el diagnóstico. La utilidad de estos autoanticuerpos en establecer la artritis reumatoide ha sido demostrada, pero se necesita más investigación para determinar el valor de estas pruebas en la detección temprana de la artritis reumatoide, pronóstico y monitorización de la enfermedad. Además, la capacidad de estas pruebas para predecir el desarrollo de la enfermedad puede permitir su uso como herramienta de tamizaje de poblaciones en riesgo. El tratamiento precoz es esencial para reducir o revertir la morbilidad en pacientes con artritis reumatoide, esto es importante para distinguir entre la artritis reumatoide y otras enfermedades reumatoides. Esto puede ser logrado por muchos pacientes vía la detección de autoanticuerpos anti-CCP. Una ventaja del factor reumatoide es que los diferentes isotipos pueden dar una mejor idea de cómo estas enfermedades pueden progresar. Pacientes con IgM-FR tienden a tener una enfermedad más grave, aquellos con IgG-FR tienden a tener vasculitis y aquellos con IgA-FR tienden a tener una enfermedad más erosiva con manifestaciones extra-articulares. Hay ventajas y desventajas del factor reumatoide y las pruebas CCP, pero ambas pruebas juntas pueden proporcionar una herramienta útil en el diagnóstico precoz y exacto de la artritis reumatoide.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica (CRAIC)

Hospital Universitario 'Dr. José Eleuterio González' U.A.N.L.

Monterrey, México.

Dra. Med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor

Dr. José Antonio Buenfil López Profesor

Dra. Dayanara Adais Herrera Castro Residente de Primer Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor

Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología
SISTEMA DE CONTENIDOS DESARROLLADO POR CONNMED


Colegio mexicano de inmunologia y alergia

CMICA

Journal club http://www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=16868del compendia

RESUMEN

Este articulo habla de una comparación entre la prueba de factor reumatoide y la que detecta anticuerpos para péptidos citrulianos, llamados anticcp, las dos tienen misma sensibilidad pero la de anticcp tiene mas especificidad.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica de etiología desconocida, caracterizada por la inflamación sinovial crónica de las articulaciones.

Es una de las enfermedades mas comunes en Estados Unidos, la enfermedad no afecta a todos los pacientes de la misma manera, puede ir de muy leve a muy debilitante. La enfermedad puede tener un serio impacto en la vida del paciente, la intervención temprana es la clave para minimizar los efectos nocivos.

Puede ser difícil de diagnosticar principalemnte en estadios tempranos de la enfermedad, las pruebas relacionadas con el factor reumatoide han sido llevado a cabo por mas de 50 años, desafortunadamente no tiene una alta especificidad.

El primer autoanticuerpo detectado en pacientes con artritis reumatoide fue el factor reumatoide. Este fue descubierto a principios del siglo XX, cuando se observo que el suero de los pacientes con artritis reumatoide aglutinaba con los globulos rojos de oveja que se había sensibilizado con anticuerpos de conejo.

En 1940 el termino factor reumatoide fue acuñado despues de investigaciones que confirmaban que el factor inducia la aglutinación. Los anticuerpos del factor reumatoide pueden ser IgM, G, A, y su blanco es la IgG, tras su descubrimiento se convirtió en la principal prueba diagnostica.

Muchos métodos de detección del factor reumatoide han sido desarrollados. Pruebas de aglutinación con partículas de látex, carbón, leña, o eritrocitos humanos como moléculas portadoras a las cuales IgG de humanos o conejos son ligados. Las pruebas de aglutinación que detectan IgM-FR son los métodos más usados en el diagnóstico de laboratorio de la artritis reumatoide. La nefelometría es otro método usado para la detección de factor reumatoide. En la nefelometría, las partículas de látex son recubiertas con IgG humano que captura factor reumatoide. El complejo formado entre la IgG y el factor reumatoide son detectados por un haz de luz de dispersión. El grado de dispersión de la luz depende de la concentración de complejos inmunes formados, lo que la hace una prueba cuantitativa. Un tercer método para la detección de factor reumatoide es el ensayo inmunoenzimático (ELISA). Se trata de una prueba de fase sólida que detecta IgM y FR-IgA con IgG Fc humano como sustrato y detecta IgM, IgG, e IgA-FR si la IgG de conejo es utilizada como sustrato.

COMPARACION DEL FACTOR REUMATOIDE Y ANTI-CCP

El factor reumatoide se encuentra en el suero hasta en un 85% de los pacientes con artritis reumatoide, sin embargo, se encuentra también en muchas otras enfermedades, como síndrome de Sjögrens, lupus eritematoso sistémico y enfermedad del tejido conectivo mixto.

. La prueba de CCP2 se encontró que tiene una sensibilidad comparable a la prueba del factor reumatoide; sin embargo, la especificidad ha demostrado ser superior. Riedemann y colaboradores llevaron a cabo un examen exhaustivo de estudios de CCP2 y encontraron que los rangos de especificidad fueron del 88.9-100%, de acuerdo a las enfermedades incluidas en cada estudio.

VALOR PREDICTIVO

Los autoanticuerpos pueden ser detectados tan tempranamente como 10 años antes del inicio de la artitritis reumatoide. En un estudio , congelaron suero de pacientes que donaron sangre antes de detectarse la enfermedad, se hizo la prueba , De 2138 controles sanos, 0,6% dio pruebas positivas para anticuerpos anti-CCP y 1.1% pruebas positivas para FR-IgM. Las investigaciones determinaron que la posibilidad de desarrollar artritis reumatoide cinco años después de la detección de autoanticuerpos fue 69.4% con anti-CCP y 37.7% con factor reumatoide. Por lo tanto, anti-CCP muestra mayor predictibilidad de la enfermedad que el factor reumatoide. La presencia de ambos marcadores aumenta el riesgo a un 100%.

Valo pronostico

La presencia de anti-CCP y factor reumatoide ha sido asociada con un pronóstico menos favorable que la ausencia de ellos. el porcentaje de pacientes con una progresión significativa de la destrucción de las articulaciones cinco años después de iniciada la enfermedad fue mayor en pacientes quienes tenían anticuerpos positivos para anti-CCP (67%) que en pacientes quienes fueron negativos (44%).

La presencia de anti-CCP en pacientes con factor reumatoide negativo también se asoció con mayor daño en las articulaciones que en pacientes positivos para factor reumatoide y negativo para anti-CCP.

la mayoría de los estudios encontrados resultaron similares, un estudio encontró una disminución significativa en los títulos anti-CCP después del tratamiento con MTX e infliximab.

. Pacientes con IgM-FR tienden a tener una enfermedad más grave, aquellos con IgG-FR tienden a tener vasculitis y aquellos con IgA-FR tienden a tener una enfermedad más erosiva con manifestaciones extra-articulares.

DMARD.. MEDICINAAS K CAMBIAN EL CURSO DE LA ENF A. REUMATOIDE

COCLUSION

Este trabajo de revisión es de mucha importancia , sobre todo por que fue una investigación realizada por el colegio mexicano de inmunología y alergias, donde se recolectan varios datos que demuestran la importancia de la detección de los autoanticuerpos anti ccp y FR , y en que nos ayudan ambos y como ha mejora el diagnostico de la enfermedad, y el valor pronostico que tenemos al detectarlo, también mencionan del tratamiento con metrotexate e infliximab, y los cuales modifican el curso de la enfermedad, sin embargo nos damos cuenta que se necesita aportar mayor investigación para resolver el progreso de la enfermedad y la severidad sobre todo en los pacientes que son diagnoticados tempranamente y que tienen una valor pronostico menos favorables.

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