Resumen 1-4




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Formulación 71
Además del principio activo, podemos encontrar dentro de la formulación de los productos inyectables los siguientes tipos de sustancias:


  1. Vehículos

Los principales son: agua inyectable, algunos aceites vegetales o ésteres de ácidos grasos de peso molecular elevado, mono o diglicéridos sintéticos y otros compuestos en funciones de alcoholes libres o esterificados, empleados solos o mezclados.
1.1. Agua para inyectables

En la USP se describen dos tipos de agua: agua para inyectables (WFI) y

agua purificada (PWTR).

La única que puede emplearse para la elaboración de inyectables es el agua

para inyectables, WFI, que tiene las siguientes características:

1) Libre de pirógenos.

2) Se obtiene por destilación o por ósmosis inversa.

3) No es necesario que sea estéril, pero tiene baja carga microbiana.
1.2. Vehículos acuosos

Algunos vehículos acuosos son reconocidos oficialmente por su uso en

preparados parenterales. A menudo se utilizan como vehículos isotónicos a

los cuales puede agregarse un medicamento en el momento de la

administración. El efecto osmótico adicional del medicamento no debe

ser suficiente como para causar molestias cuando se administra.
Estos vehículos incluyen: inyección de cloruro de sodio, inyección de dextrosa y cloruro de sodio.
1.3. Vehículos miscibles en agua

En la formulación de preparados parenterales se han utilizado numerosos solventes miscibles en agua como parte del vehículo. Estos solventes se usan para modificar la solubilidad de ciertos fármacos y para disminuir su hidrólisis. Los solventes más importantes de este grupo son alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol. Estos preparados habitualmente se administran por vía intramuscular.
1.4. Vehículos no acuosos

El grupo más importante de vehículos no acuosos está constituido por los aceites fijos. La USP contiene especificaciones que indican que estos vehículos deben ser de origen vegetal de modo que sean metabolizados y deben ser líquidos a temperatura ambiente. Los aceites que se usan son los de maíz, semillas de algodón, maní y sésamo. Los aceites fijos se utilizan particularmente como vehículos para algunos preparados de hormonas.


  1. Solutos

Estos deben caracterizarse por:

2.1. Tener un alto grado de pureza

    1. Tener un bajo grado de contaminantes

2.3. En algunos casos se requiere materia prima de grado parenteral, es decir,

estéril, como el caso de los polvos penicilínicos

2.4. Deben estar libres de pirógenos


  1. Conservadores o agentes antimicrobianos

Protegen a un preparado del crecimiento microbiano.

La USP establece que es preciso agregar agentes antimicrobianos en concentración bacteriostática o fungistática a los preparados envasados en recipientes para múltiples dosis. Estos agentes deben estar presentes en la concentración adecuada en el momento de usar el medicamento con el fin de evitar la multiplicación de microorganismos introducidos inadvertidamente en el

preparado al retirar el contenido con una aguja o jeringa hipodérmica.

Algunos compuestos terapéuticos han demostrado tener actividad antibacteriana, lo que elimina la necesidad de agregar agentes con dicha actividad. En estos casos, también puede recurrirse a la refrigeración, que lo que hace es tornar más lento el crecimiento de la mayoría de los microorganismos.

Los envases de dosis única pueden carecer de preservador antimicrobiano, ya que serán usados de inmediato después de abrirlos.


  1. Buffers

Estos se usan principalmente para estabilizar una solución contra la degradación química que puede producirse si el pH cambia apreciablemente.

Los sistemas de buffers usados normalmente deben tener una capacidad buffer tan baja como sea posible con el fin de no perturbar de manera significativa los sistemas buffer del organismo cuando son inyectados. Asimismo, el espectro buffer y su efecto sobre la actividad del producto deben ser evaluados.

Las sales de los ácidos empleadas usualmente como buffers son citratos, acetatos y fosfatos.


Vehículo
Controlador de la isotonicidad

Antioxidante

Buffers

Agente

conservador

Solutos

Principio activo
Productos inyectables

Figura 2. Formulación de los productos inyectables


  1. Antioxidantes

Los antioxidantes suelen ser necesarios para preservar productos debido a la

facilidad con que se oxidan muchos fármacos.

El desplazamiento del aire (oxígeno) dentro y por encima de la solución, purgándolo con un gas inerte como el nitrógeno, también puede usarse como medio para controlar la oxidación de un medicamento sensible.


  1. Controladores de isotonicidad

Son sustancias que brindan comodidad al paciente.

Hay muchas sustancias que se usan en los productos parenterales para controlar la tonicidad. Sin embargo, no todos los preparados deben ser isotónicos. Los agentes utilizados son electrolitos, monosacáridos y disacáridos.

Características Generales72


  1. Las soluciones inyectables preparadas por el fabricante o en el momento de emplearse, cuando son examinadas bajo condiciones adecuadas de luz, deben ser transparentes y sin partículas en suspensión.

  2. En general, su pH debe ser cercano a la neutralidad, aunque en ocasiones puede variar, según la preparación de que se trate o para permitir su conservación.

  3. Deben ser isotónicas, para lo cual se pueden agregar sustancias salinas u orgánicas, a fin de igualar la tensión osmótica de los diversos líquidos del organismo.

  4. Las emulsiones inyectables, preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, no deben presentar separación de fases y deben ser homogéneas por simple agitación.

  5. Las suspensiones inyectables preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, pueden mostrar sedimentación, pero deben ser homogéneas por simple agitación y la suspensión debe permanecer así durante su aplicación.

  6. Los envases de las preparaciones inyectables se deben llenar con un ligero exceso respecto al volumen indicado en el marbete, para permitir la extracción total del volumen deseado.

  7. Los preparados inyectables deben ser estériles y libres de pirógenos.


De estas características, la esterilidad es una de las más importantes.
La esterilización es la eliminación completa de microorganismos en productos u objetos inanimados. De los procedimientos más utilizados para esterilizar están los que utilizan el calor, los cuales consideran los valores de resistencia microbiana (valor D, valor z, Fo) que indican la relación temperatura-tiempo a fin de conseguir la destrucción de los microorganismos. Otra forma de esterilizar líquidos es pasándolos por filtros de una porosidad menor que el tamaño de las bacterias. También puede hacerse uso de radiaciones, ya que éstas también pueden matar a los microorganismos.
Envases73


  1. De Vidrio

Vidrio Tipo I. Vidrio de Borosilicatos.

Los envases de este vidrio contienen aproximadamente el 70% de sílice, 10%

de anhídrido bórico alúmina en cantidad superior al 5%.

Representa el tipo de vidrio ideal para el envase de las soluciones y polvos inyectables. Se puede esterilizar ya sea antes o luego de su llenado con el medicamento, y utilizar para todo tipo de soluciones: ácidas, neutras o alcalinas. A este vidrio se le da el nombre de vidrio neutro; lo adecuado sería llamarlo vidrio de “alta resistencia hidrolítica”.



  1. De Plástico

Los polímeros termoplásticos han sido instaurados como materiales de envase para preparados estériles, como productos parenterales de gran volumen, soluciones oftálmicas y, cada vez más, productos parenterales de pequeño volumen. Para que este uso sea aceptable deben tomarse en cuenta las tareas y áreas problemáticas principales relacionadas con el uso de estos materiales:


    1. La permeación de vapores u otras moléculas en cualquier dirección, a través de la pared del envase de plástico.

    2. La absorción y/o adsorción de moléculas de medicamentos o iones sobre material plástico.


Una de las principales ventajas de usar envases de material plástico es que no se rompen como los de vidrio; además, su peso es significativamente menor.

La mayor parte de los materiales plásticos tiene la desventaja de que no son tan transparentes como el vidrio y por consiguiente impiden la inspección de su contenido. Además, mucho de estos materiales se ablandarán o se fundirán en las condiciones habituales de esterilización térmica.


  1. Cierres de goma (tapones)

Con el fin de permitir la introducción de la aguja de una jeringa hipodérmica en un frasco-ámpula de dosis múltiples y de asegurar el resellado tan pronto como se retire la aguja, cada frasco-ámpula está sellado con un cierre de goma mantenido en su sitio por una tapa de aluminio.

Los cierres de goma están compuestos por múltiples ingredientes que son plastificados y mezclados a elevada temperatura en máquinas moledoras. Luego la mezcla plastificada se coloca en moldes y se vulcaniza (se cura) bajo alta temperatura y presión. Durante la vulcanización los filamentos de polímero forman ligaduras cruzadas debido al agente vulcanizante, con la ayuda del acelerador o el activador, de modo que el movimiento queda restringido y el cierre moldeado adquiere el carácter elástico y flexible requerido para su uso.

Procedimientos de Producción74
Para manufacturar un producto inyectable se siguen los siguientes procesos:


  1. Limpieza de los envases y equipos

Los envases y los equipos que entran en contacto con el preparado parenteral deben ser limpiados de manera meticulosa.

Existen varias máquinas para limpiar envases para productos parenterales. Éstas pueden variar en su complejidad desde un pequeño lavador rotatorio hasta grandes lavadoras automáticas capaces de procesar varios miles de envases por hora. La selección de cada tipo en particular es determinada principalmente por el tipo físico del envase, su situación con respecto a la contaminación y por la cantidad a procesar en un tiempo dado.

En cuanto a los equipos, se aconseja desarmarlos lo más seguido que sea posible para tener acceso a las estructuras internas. Para que la limpieza sea integral las superficies deben ser cepilladas totalmente con un cepillo de cerdas rígidas y un detergente eficaz, prestando especial atención a las uniones, los surcos, las roscas de los tornillos y otras estructuras capaces de acumular restos.
La exposición a una corriente de vapor limpio ayudará a desalojar residuos de las paredes de los tanques estacionarios, las espitas y estructuras similares. Después de cumplir los pasos de limpieza debe hacerse un enjuague integral con agua purificada y finalmente con agua para inyección.


  1. Manipulación después de la limpieza

Los envases húmedos y limpios deben ser manipulados de manera tal que no pueda reintroducirse ninguna contaminación. Una superficie húmeda capta contaminantes muchos más fácilmente que una superficie seca. Por esta razón, los envases lavados y húmedos deben ser protegidos, por ejemplo, por un flujo laminar de aire limpio, hasta que sean cubiertos en una caja de acero inoxidable o pasen al túnel de esterilización.
3. Preparación del producto

Lo primero a realizar es la medición de las cantidades a emplear con la mayor exactitud posible. Es preciso que el equipo no esté tan húmedo como para diluir el producto o producir incompatibilidad física.

El orden de mezclado de los ingredientes puede afectar significativamente el producto, en especial si se trabaja con grandes volúmenes, caso en el cual el logro de la homogeneidad requiere un considerable tiempo de mezclado.



  1. Filtración

Una vez que el producto ha sido mezclado se debe filtrar como solución en el

caso de que el producto no se someta a una esterilización posterior al procedimiento de llenado, con el fin de eliminar los microorganismos.


  1. Llenado

Durante el llenado de los envases con un producto hay que observar los cuidados más estrictos para evitar la contaminación, en especial si el producto ha sido esterilizado por filtración y no será esterilizado en el envase final. En estas condiciones el proceso se denomina “llenado aséptico”, dado que esta operación expone el producto estéril al ambiente, al equipo y a la manipulación del operador hasta que se pueda sellar el envase individual.


  1. Sellado


Ampolletas. Los envases llenos deben ser sellados lo antes posible para

evitar que el medio ambiente contamine su contenido. Las ampolletas

se cierran fundiendo una porción del cuello de vidrio.
Viales. Estos envases se sellan cerrando la abertura con un tapón de goma, lo que debe hacerse lo más rápido posible después del llenado y con mucho cuidado para evitar la contaminación del contenido. Por eso estos envases deben estar siempre cubiertos, excepto durante el mínimo tiempo requerido para el llenado y la introducción del cierre de goma. Durante este último periodo crítico los envases abiertos tienen que ser protegidos de la contaminación, preferiblemente con flujo laminar de aire filtrado HEPA.
Los cierres de goma son mantenidos en su sitio por medio de casquetes de aluminio, los cuales cubren el tapón y son doblados hacia adentro, bajo el labio del frasco, para mantenerlos en su sitio.


  1. Esterilización

Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá ser esterilizado después de haber sido sellado en su envase final (esterilización terminal) y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado.


  1. Inspección

Después de que un producto inyectable es llenado en su contendor final, cada pieza es sometida a un proceso de inspección, en el cual se buscan defectos críticos, mayores, menores o defectos cosméticos.


  1. Etiquetado y acondicionado

El etiquetado de un producto inyectable debe suministrarle a los usuarios toda la información necesaria para garantizar la seguridad y el uso correcto del agente terapéutico. Como toda esta información no se puede inscribir en el mismo envase y ser legible, se la puede entregar como material impreso agregado.

Una vez integrada esta información, el contenedor con el producto se coloca en su contenedor final (envase secundario).

Características de las áreas de trabajo75


Características Generales


Las áreas se dividen en:
Clase 100 (ISO 5) No más de 3520 partículas > 0.5 micras por metro cúbico

Menos de un microorganismo por metro cúbico

Son áreas destinadas a los procesos críticos que

requieren condiciones para asegurar la esterilidad del

producto, como el llenado aséptico y la filtración estéril

Clase 1000 (ISO 6) No más de 35,200 partículas > 0.5 micras por metro cúbico

Menos de 7 microorganismos por metro cúbico

Son áreas de soporte para las clase 100

Clase 10,000 (ISO 7) No más de 352,000 partículas > 0.5 micras por metro

cúbico

Menos de 10 microorganismos por metro cúbico

Áreas destinadas para fabricación y procesos de limpieza

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