Resumen capítulo 5 trastornos genéticos 2-24




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títuloResumen capítulo 5 trastornos genéticos 2-24
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fecha de publicación05.01.2016
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UNIVERSIDAD MARIANO GALVEZlogogrande

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD

PATOLOGIA I

INTEGRANTES:

Leily Gonzales 200-07-5177

Carlos Kuylen 200-11-768

Ricardo Morales 200-11-104

Abner Velázquez 200-11-388

Gerardo Escobar 200-11-182

Sección: B
Índice


CONTENIDO Págs.

Resumen capítulo 5 trastornos genéticos----------------------------------------2-24

Artículo # 1

Encuentran vínculos genéticos entre diferentes

Tipos de cánceres--------------------------------------------------------------- 25-26

Articulo #2

Falta de células puede causar infertilidad---------------------------------------27-28

Reporte de primera práctica

Laboratorio de patología----------------------------------------------------------29-30









Arquitectura genética humana

La secuencia del genoma humano está completa y se ha aprendido mucho acerca de la arquitectura genética de los seres humanos. Parte de los hallazgos han sido bastante inesperados. Por ejemplo ahora se sabe que menos del 2% del genoma humano codifica proteínas, mientras que más de la mitad representa bloques de secuencias de ADN repetidas. En los seres humanos solo existen 20,000-25,000 genes que codifican proteínas en lugar de los 100,000 que se esperaban. Estos 25,000 genes humanos pueden dar lugar a más de 100,000 proteínas.

Mientras que la genética es el estudio de unos pocos genes o de un gen único y de sus efectos fenotípicos, la genómica es el análisis de todos los genes del genoma y sus alteraciones. Los mediante micromatrices de ADN de los tumores son un ejemplo excelente del uso clínico e la genómica en la actualidad.

Dos individuos comparten más del 99,5% de sus secuencias de ADN. Por tanto la notable diversidad humana se codifica en menos del 0,5% de nuestro ADN. Este 0,5%representa unos 15 millones de pares de bases.

Las dos formas más frecuentes de variación del ADN del genoma humano son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y las variaciones en el número de copias CNV. Los SNP son variaciones de posiciones de nucleótidos aislados únicos y casi siempre son bialélicas (es decir, solo existe una de las dos alternativas posibles para un sitio determinado dentro de la población, como A o T. estas variaciones de las secuencias de codificación tienen importancia, porque podrían modificar el producto génico y predisponer a diferencias fenotípicas o enfermedades.

Las CNV son una forma reciente identificada de variación genética que consiste en distintos números de grandes extensiones contiguas de ADN que oscilan entre 1,000 pares de bases y millones de ellas. En algunos casos, estos loci son, igual que los SNP, bialélicas y sencillamente duplicados o delecionados en un subgrupo de una población. Actualmente, se estima que las CNV son responsables de unas diferencias de secuencias entre dos individuos, que oscilan entre 5 y 24 millones de pares de bases.

En este momento, se conocen muchos menos datos sobre las CNV que sobre las SNP, de forma que esta menos clara su influencia sobre la susceptibilidad a la enfermedad, aunque se predice que debe ser importante.

Epigenética, que se define como cambios hereditarios en la expresión genética que no se deben a alteraciones en la secuencia del ADN. Igual que la genómica consiste en el estudio de todas las secuencias del ADN, la proteomica se encarga de la medida de todas las proteínas expresadas por una célula o tejido.

Los estudios más recientes indican que un gran número de genes no codifican proteínas, sino que sus productos desempeñan un papel regulador importante. Dentro de esta clase de genes, uno de los más recientemente descubiertos son los que codifican moléculas de ARN pequeñas, el denominado micro- ARN (miARN). Los miARN, a diferencia de otros ARN, no codifican proteínas, sino que inhiben la expresión de genes.

Las estimaciones actuales indican que existen unos 1,000 genes en los seres humanos que codifican miARN y que constituyen un 5% del genoma humano. La transcripción de los genes del miARN produce transcritos de miARN primario, que son procesados dentro del núcleo para dar lugar a otra estructura, el llamado pre-miARN, con ayuda de unas pretinas transportadora especificas, el pre-miARN es exportado hacia el citoplasma. El corte adicional por otra enzima, que se llama dicer, genera miARN maduros, que miden unos 21-30 nucleótidos de longitud, el miARN sigue teniendo dos cadenas. Se incorpora a un complejo multiproteico llamado complejo silenciador, inducido por el ARN (RISC) el apareamiento de bases entre esta cadena de miARN y su ARN mensajero diana dirige al RISC para que medie la rotura del ARNm o reprime su traducción.

Otra clase de ARN silenciador de genes, el llamado ARN de interferencia pequeño (siARN), funciona de una forma bastante parecida a los miARN, los precursores del siARN son introducidos por investigadores dentro de la célula, su actuación a través del RISC son básicamente idénticos a los descritos para el miARN. Si el siARN se está convirtiendo en una poderosa herramienta para el estudio de la función de los genes y en un futuro podría llegar a emplearse como herramienta terapéutica para silenciar genes específicos.
Genes y enfermedad humana

Los trastornos genéticos son mucho más frecuentes de lo que se piensa. La frecuencia a lo largo de la vida de enfermedades genéticas se estima en 670 por 1,000. Se estima que un 50% de los abortos espontáneos durante los primeros meses de la gestación se asocian a una alteración cromosómica demostrable. Un 1% aproximadamente de todos los recién nacidos presentan una alteración cromosómica evidente y 5% de los individuos menores de 25 años desarrollan una enfermedad grave con un componente genético importante. Los trastornos genéticos humanos se pueden clasificar de forma general en tres categorías:

-Trastornos relacionados con mutaciones de un gen único con efectos amplios. Estas mutaciones producen la enfermedad o predisponen a sufrirla, y no existen en la población normal. Dado que estos cuadros se debe a mutaciones de un solo gen, en general siguen el clásico patrón de herencia mendeliana y se llaman también trastornos mendelianos.

-El estudio de genes únicos y mutaciones con efectos amplios ha resultado extremadamente informativo para la medicina, ya que gran parte de nuestros conocimientos sobe varias vías fisiológicas (como el transporte de colesterol, la secreción de cloruro) se han obtenido a partir del análisis de trastornos monogénicos.

-Trastornos cromosómicos: se deben a alteraciones estructurales o numéricas de los autosomas y cromosomas sexuales. Son infrecuentes, pero muestran una elevada penetrancia.

-Trastornos multigénicos complejos: son mucho más frecuentes que los dos grupos previos. Se deben a interacciones entre múltiples formas variantes de los genes y factores ambientales. Son frecuentes en la población y se llaman polimorfismos. Cada uno de estos genes variantes confiere un pequeño incremento del riesgo de enfermedad y ningún gen de susceptibilidad es necesario o suficiente para producir la enfermedad.

A diferencia de los genes mutantes de efectos amplios, que son muy penetrantes y dan lugar a trastornos mendelianos, cada uno de estos polimorfismos tiene un efecto pequeño y tiene una baja penetrancia. Dado que las interacciones ambientales resultan importantes para la patogenia de estos trastornos, se llaman también enfermedades multifactoriales. Se incluyen como aterosclerosis, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades autoinmunitarias. Incluso los rasgos normales, como talla o el peso, vienen controlados por polimorfismos de varios genes.

GAWS un método sistemático de identificación de los polimorfismos asociados a enfermedad que está empezando a revelar la base molecular de los trastornos complejos.

Mutaciones

Se define como un cambio permanente del ADN. Las mutaciones que afectan a las células germinales se transmiten a la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios. Las mutaciones que se originan en las células somáticas no son causa de enfermedades hereditarias, pero si tienen importancia en la aparición de canceres y algunas malformaciones congénitas. Las mutaciones pueden ocasionar una deleción parcial o completa de un gen o, con más frecuencia, afectar a una base única. Una base única de un nucleótido se puede cambiar por otra base distinta, lo que se traduce en una mutación puntual. Con menos frecuencia, uno o dos pares de base se insertan o delecionan del ADN y provocan alteraciones en la pauta de lectura de la cadena del ADN; por eso se llaman mutaciones de la pauta de lectura.

-Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes. Una mutación puntual puede modificar el código de un triplete de bases y condicionar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico.

Mutaciones de sentido erróneo. Cuando el aminoácido sustituido da lugar a pocos cambios en la función de la proteína (conservadora) una mutación de sentido erróneo no conservadora sustituye el aminoácido normal por otro muy distinto. Un ejemplo excelente de este grupo es la mutación drepanocítica que afecta a la cadena de la B-globina de la hemoglobina. En este caso, el triplete de nucleótidos CTC o GAG en el ARNm, que codifican el acido glutámico, es sustituido por CAC o GUG en el ARNm que codifican la valina y esto causa anemia drepanocítica.

Una mutación puntual podría cambiar un codón de un aminoácido por otro que termina una cadena o codón de terminación (mutación sin sentido).

-mutaciones dentro de secuencias no codificantes, los efectos deletéreos también se pueden asociar a mutaciones que no afectan a los axones. La transcripción del ADN se inicia y regula mediante unas secuencias promotoras y potenciadoras. Las mutaciones o deleciones puntuales que afectan a estas secuencias reguladoras pueden interferir con la unión de los factores de transcripción y condicionar así una reducción muy importante o incluso la ausencia completa de la transcripción.

Las mutaciones puntuales dentro de intrones pueden ocasionar una separación defectuosa de las secuencias intermedias. Esto interfiere a su vez con el procesamiento normal de los transcritos de ARNm iniciales y condiciona un fracaso en la formación del ARNm maduro.

-Deleciones o inserciones: afectan a la secuencia de codificación provocan alteraciones en la pauta de lectura de la cadena de ADN, en este caso se sintetiza una proteína anormal que carece de uno o más aminoácidos o que contiene alguno en exceso.

-mutaciones de repeticiones de trinucleotidos: se incluyen dentro de un tipo especial de alteración genética. Se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. Aunque la secuencia específica de nucleótidos que se amplifica es distinta en diversas enfermedades, casi todas las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina G y citocina C. en poblaciones normales, el número de repeticiones es pequeño, con un promedio de 29.

Otra característica distintiva de las mutaciones por repetición de trinucleotidos es su carácter dinámico, es decir, el grado de amplificación aumenta durante la gametogenia.

En resumen, las mutaciones pueden interferir con la síntesis de proteínas a distintos niveles, la transcripción se puede suprimir con las deleciones génicas y las mutaciones puntuales que afectan a las secuencias promotoras. El procesamiento anormal del ARNm se puede deber a mutaciones que afectan a los intrones a las uniones de separación o a ambos. La traducción se afecta cuando se crea un codón de terminación (mutación de interrupción de la cadena) dentro de un exón. Por último, algunas mutaciones puntuales pueden condicionar la aparición de una proteína anormal sin alterar ninguno de los paso de la síntesis de proteínas.

Para terminar, se debe recordar que, en pocos casos, las mutaciones resultan beneficiosas. El virus de la inmunodeficiencia humana VIH emplea un receptor para las quimiocinas, CCR5, para entrar en las células; por tanto, la deleción del gen CCR5 protege frente a la infección por VIH.

Con esta base, ahora nos vamos a ocupar de tres grupos fundamentales de trastornos genéticos: 1 trastornos relacionados con genes mutantes de efecto amplio; 2 enfermedades de herencia multifactorial; 3 trastornos cromosómicos. Además de estas tres categorías tan conocidas, se debe añadir un grupo heterogeneio de trastornos monogénicos de herencia no clásica. Dentro de este último grupo se incluyen los procesos secundarios a mutaciones del ADN mitocondrial mADN y los cuadros cuya transmisión viene condicionada por la impronta genética o el mosaicismo gonadal. Pero no siguen un patrón mendeliano de herencia. Como hereditario, por definición, se originan en los padres de una persona y se transmiten por la línea germinal a través de las generaciones, por lo que son familiares. El termino congénito solo indica (que se nace con).

Trastornos mendelianos

Son consecuencia de mutaciones de genes únicos con efectos extensos. Se estima que todos los individuos potan entre cinco y ocho genes deletéreos. La mayor parte son recesivos y no determinan por ello efectos fenotípicos graves. Un 80%-85% de estas mutaciones son familiares y el resto son mutaciones de nueva aparición, adquiridas de Novo por el individuo afectado. Algunas mutaciones autosómicos determinan una expresión parcial en el heterocigoto y expresión completa en el homocigoto.

Aunque la expresión genética y los rasgos mendelianos suelen describirse como dominantes o recesivos, en algunos casos los dos alelos de un par de genes contribuyen al fenotipo, proceso llamado co-dominancia. La histocompatibilidad y los antígenos de los grupos sanguíneos son buenos ejemplos de herencia co-dominante. Un solo gen mutante puede ocasionar muchos efectos finales, lo que se llama peiotropismo; por el contrario, las mutaciones en diversos loci genéticos pueden dar lugar al mismo rasgo (heterogeneidad genética).

Patrones de transmisión de los trastornos monogenicos

Las mutaciones que afectan a genes aislados se heredan por uno de tres mecanismos de herencia: autosómicos dominante, autosómico recesivo o ligado a X.
Trastornos autosómicos dominantes

Los trastornos autosómicos dominantes se manifiestan en estado heterocigoto, de forma que al menos un progenitor del caso índice suele estar afectado; se afectan tanto varones como mujeres y ambos pueden transmitir el cuadro. Cuando una persona afectada se casa con una no afectada, todos los hijos tienen una probabilidad del 50% de sufrir la enfermedad. Todos los cuadros autosómicos dominantes se caracterizan por:

-En todos los trastornos autosómicos dominantes, algún porcentaje de los pacientes no tienen padres afectados. Estos pacientes deben su enfermedad a mutaciones nuevas en el ovulo o el espermatozoide del que derivan. Sus hermanos no estarán afectados ni tendrán un riesgo de sufrir enfermedad. Se relaciona con el efecto de la enfermedad sobre la capacidad reproductora.

-las características clínicas se pueden modificar mediante variaciones de la penetrancia y expresividad, algunos individuos heredan el gen mutante, pero su fenotipo es normal. Esto se llama penetrancia incompleta. La penetrancia se expresa en términos matemáticos. Por tanto, una penetrancia del 50% indica que un 50% de los portadores de un gen expresan el rasgo, a diferencia de la penetrancia, si un riesgo se encuentra en todos los individuos que son portadores del gen mutante, pero la expresión es distinta en los individuos, se habla de expresividad variable. Los mecanismos que explican la penetrancia incompleta y la expresividad variable no se comprenden del todo, pero posiblemente guardan relación con los efectos de otros genes o de factores ambientales que modifican la expresión fenotípica del alelo mutante.

-en muchos cuadros, la edad de aparición se retrasa: los síntomas y signos pueden no aparecer hasta la edad adulta (como la enfermedad de Huntington). Los mecanismos bioquímicos de los trastornos autosómicos dominantes se pueden valorar mejor en el contexto de la naturaleza de la mutación y el tipo de proteína afectada. La mayoría de las mutaciones determinan una menor producción del producto del gen o dan lugar a una proteína inactiva. El efecto de estas mutaciones con pérdida de función depende de la naturaleza de la proteína afectada. Por el contrario, en las enfermedades autosómicas dominantes se afectan dos grandes grupos de proteínas no enzimáticas:

1.las implicadas en la regulación de las vías metabólicas complejas sometidas a inhibición mediante retroalimentación: los receptores de membrana, como los receptores de la lipoproteína de baja densidad (LDL).

2. proteínas estructurales esenciales, como el colágeno y los elementos del cito esqueleto de la membrana del hematíe. Los mecanismos bioquímicos mediante los cuales una reducción del 50% de la cantidad de estas proteínas determina un fenotipo anormal no se comprenden por completo. En algunos casos, sobre todo cuando el gen codifica una subunidad de una proteína multimérica, el producto de un alelo mutante puede interferir con el ensamblado de un multímero funcional normal.

Unas mutaciones menos frecuentes que las asociadas a perdida de función son las que condicionan una ganancia de función. Como su propio nombre lo indica, la proteína generada por el alelo mutante adquiere nuevas propiedades que no se asocian en condiciones normales a la proteína de tipo salvaje. La transmisión de los trastornos generados por las mutaciones con ganancia de función casi siempre es autosómica dominante, como se demuestra en la enfermedad de Huntington

^Para resumir, en la patogenia de las enfermedades autosómicas dominantes intervienen dos tipos de mutaciones y dos tipos de proteínas. Las mutaciones más frecuentes con pérdida de función afectan a las proteínas reguladoras y a subunidades de proteínas multimericas, que actúan a través de un efecto dominante negativo. Las mutaciones con ganancia de función son menos frecuentes y a menudo dan lugar a proteínas normales con propiedades toxicas o, en menos casos, aumentan una actividad normal.

Trastornos autosómicos recesivos

Los rasgos autosómicos recesivos representan el grupo más amplio de trastornos mendelianos. Como los trastornos autosómicos recesivos solo se producen cuando mutan los dos alelos de un locus genético determinado, estos procesos se caracterizan por: 1) el rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado, aunque los hermanos pueden sufrir la enfermedad. 2) los descendientes tienen una probabilidad del 25% de presentar el rasgo (es decir, el riesgo de reaparición es del 25% en cada embarazo), 3) si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la población, existe una elevada probabilidad de que el individuo afectado (probando) sea procedente de un matrimonio consanguíneo. Las siguientes características se suelen aplicar a la mayor parte de los trastornos autosómicos recesivos y los distinguen de los autosómicos dominantes:

  • la expresión del defecto suele ser más uniforme que en los dominantes.

  • es frecuente la penetración completa.

  • la enfermedad comienza en fases precoces de la vida.

  • aunque existen mutaciones de novo asociadas a trastornos recesivos, es raro detectarlas clínicamente. Dado que el individuo con una mutación de novo es un heterocigoto asintomático, pasaran varias generaciones antes de que los descendientes de esta persona formen pareja con otro heterocigoto y tengan descendientes afectados.

  • muchos de los genes mutados codifican enzimas. En los heterocigotos se producen cantidades similares de enzimas normales y defectuosas. Los trastornos autosómicos recesivos incluyen casi todos los errores congénitos del metabolismo.

Trastornos ligados a x

Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan con el cromosoma X y casi todos son recesivos. Existen varios genes en la región masculina específica del cromosoma Y, todos ellos relacionados en la espermatogenia. Los varones con mutaciones de los genes ligados a Y suelen ser infértiles y por eso no existe ninguna herencia ligada a Y.

La herencia recesiva ligada a X es responsable de un pequeño número de trastornos clínicos bien definidos. El crimosoma Y no es homologo en su mayor parte del X, por lo que los genes mutantes del X no tienen alelos correspondientes en Y. otras características son:

-un varón afectado no transmite el trastorno a sus descendientes varones, pero todas sus hijas son portadoras. Los hijos varones de mujeres heterocigóticas tienen una probabilidad del 50% de recibir el gen mutante.

- la mujer heterocigótica no suele expresar las alteraciones fenotípicas francas, porque existe un alelo par normal. Dada la inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X en las mujeres, estas tienen un porcentaje variable de células con un cromosoma X mutante activo. Por tanto, existe una posibilidad remota de que el alelo normal este inactivado en la mayor parte de las células, permitiendo la expresión plena de los trastornos heterocigotos ligados a X en mujeres.

Son pocos los trastornos ligados a X dominantes. Se deben a alelos dominantes asociados a enfermedad en el cromosoma X y se transmiten por la mujer heterocigótica afectada a la mitad de sus hijos varones y la mitad de sus hijas, y por un padre afectado a todas sus hijas y ninguno de sus descendientes varones, siempre que la madre no esté afectada.

Bases moleculares y bioquímicas de los trastornos monogenicos (mendelianos)

Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen. El defecto genético puede condicionar la formación de una proteína anormal o una reducción en la fabricación del producto del gen. Virtualmente, cualquier tipo de proteína se puede afectar en un trastorno monogénico y por diversos mecanismos.

Los mecanismos implicados en los trastornos monogenicos se clasifican en cuatro grupos: 1 defectos enzimáticos y sus consecuencias; 2 defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte; 3 alteraciones de la estructura, función o cantidad de las proteínas no enzimáticas; 4 mutaciones que determinan reacciones infrecuentes frente a fármacos.

Defectos enzimáticos y sus consecuencias

Las mutaciones pueden determinar la síntesis de una enzima defectuosa con una menor actividad o una cantidad reducida de una enzima anormal. En ambos casos se produce un bloqueo metabólico. Las consecuencias bioquímicas de un defecto enzimático es este tipo de reacciones pueden ser fundamentalmente tres:

1. acomodación del sustrato, según el lugar del bloqueo, que se puede asociar a la acumulación de uno o ambos productos intermedios. En estas condiciones, puede aparecer un daño tisular cuando el precursor, los productos intermedios o los productos de las vías alternativas menores resultan tóxicos en concentraciones altas.

2. un defecto enzimático puede ocasionar un bloqueo metabólico con reducción del producto final, que puede resultar necesario para una función normal. La deficiencia del producto final permite la sobreproducción de los productos intermedios y de sus productos catabólicos algunos de los cuales pueden resultar dañinos en concentraciones altas.

3. incapacidad de inactivar un sustrato lesivo para los tejidos, cuyo mejor ejemplo se la deficiencia de a1-antitripsina sérica. Los pacientes con este cuadro hereditario no consiguen inactivar la elastasa de los neutrófilos en los pulmones.

Defectos en los receptores y sistemas de transporte

Muchas sustancias con actividad biológica tienen que ser transportadas de forma activa a través de la membrana celular. Este transporte se suele realizar por uno de los mecanismos: endocitosis mediada por receptor o una proteína de transporte. Un defecto genético del sistema de transporte mediado por receptor es la hipercolesterolemia familiar, en la que la reducción de la síntesis o la función de los receptores de LDL alteran el transporte de LDL al interior de las células y provoca de forma secundaria un aumento de la síntesis de colesterol por mecanismos intermedios complejos.

Alteraciones de la estructura

Los defectos genéticos que determinan alteraciones de las proteínas no enzimáticas suelen tener amplios efectos secundarios, como se puede ver en la drepanocitosis.

Reacciones adversas frente a fármacos determinadas genéticamente

Algunas deficiencias enzimáticas de origen genético solo se ponen de manifiesto cuando el individuo afectado se expone a ciertos fármacos. Este campo especial de la genética, llamado farmacogenética, tiene notable importancia clínica

Trastornos asociados a defectos en las proteínas estructurales

Síndrome de Marfan
Es un trastorno de los tejidos conjuntivos, que cursa un cambio en el esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular.

Patogenia: Se debe a un defecto hereditario de la glicoproteína extracelular llamada Fibrilina 1.

La Fibrilina 1 es el principal componente de las microfibrillas de la matriz extracelular.

Aunque las microfibrillas se destruyen de forma amplia por el cuerpo son especialmente abundantes en:

  • La aorta

  • Ligamentos ciliares que dan soporte al cristalino

Tejidos más afectados en dicha enfermedad.
Formas de la Fibrilina:

  • Fibrilina 1

  • Fibrilina 2

Codificados en genes separados, FBN1 y FBN2, localizados en los cromosomas 15q21. 1 y 5q23.31.

Siendo las mutaciones de FBN1 la base del síndrome de Marfan.

La mayor parte son mutaciones de sentido erróneo que determinan la producción de una Fibrilina 1 anormal.

Estudios recientes indican que la perdida de microfibrillas pueden dar lugar a una activación anormal y excesiva del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) dado que las microfibrillas normales secuestran TGF-β controlando de este modo la biodisponibilidad de esta citocina.
Morfología:

Alteraciones esqueléticas, típico que el paciente sea inusualmente alto, extremidades extremadamente largas y dedos afilados y largos en manos y pies. Los ligamentos articulares son laxos, típico que el pulgar se puede hiperextender hasta la muñeca.

Tórax con aspecto deformado pectus excavatum, alteraciones oculares una subluxación bilateral hacia arriba y afuera del cristalino.
Características clínicas:

  • La pérdida del soporte de tejido conjuntivo de las valvas de la válvula mitral las hace blandas y maleables determinando las llamadas válvulas fofas.

  • Las lesiones valvulares, con la elongación de las cuerdas tendinosas suele provocar una insuficiencia mitral.

  • La ecocardiografia importante para la detección de estas alteraciones cardiovasculares, por lo que es de utilidad para el diagnostico del síndrome de Marfan.

  • La mayoría de las muertes se debe a rotura de las disecciones aorticas.


El diagnostico clínico: se basa en la afectación mayor de dos de los cuatro sistemas orgánicos:

  • Esquelético, cardiovascular, ocular y piel.


Síndromes de Ehlers-Danlos (SED)

Comprende un grupo de trastornos heterogéneos a nivel clínico y genético debidos a defectos en la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar.

Síntesis de colágeno: Proceso complejo que se puede alterar por errores genéticos que afectan a uno de los numerosos genes del colágeno estructural o de las enzimas necesarias para la modificación del colágeno tras la traducción.
Según características clínicas y moleculares se describen seis variantes de SED:

Clásico (I/II): hipermovilidad articular y de la piel, hematomas aparición rápida.

Hipermovilidad (III): hipermovilidad articular, dolor, luxaciones.

Vascular (IV): piel delgada, rotura arterial o uterina.

Cifoescoliosis (VI): hipotonía, laxitud articular.

Artroacalasia (VIIa, b): hipermovilidad articular, escoliosis, hematomas.

Dermatosparaxis (VIIc): fragilidad grave de la piel.
Los tejidos ricos en colágeno, como la piel, los ligamentos o las articulaciones se afectan con frecuencia en la mayor parte de las variantes de SED. Debido a que las fibras de colágeno anormales no tienen una fuerza tensil adecuada. La piel: hiperextensible y articulaciones hipomóviles. Las personas son vulnerables a traumatismos.
El defecto básico del tejido conjuntivo puede ocasionar graves complicaciones internas, entre otras rotura de colon y de las arterias de gran calibre.

El síndrome mejor caracterizado es el de tipo Cifoescoliosis, forma autonómica recesiva de SED más frecuente. Se debe a mutaciones de un gen que codifica la lisil hidroxilasa enzima necesaria para la Hidroxilacion de los residuos de lisina durante la síntesis del colágeno.
SED tipo vascular:

  • Alteraciones del colágeno de tipo III.

  • Se debe a mutaciones que afectan a una proteína estructural (en lugar de una enzima).

  • Los órganos ricos en colágeno tipo III son el vaso y el intestino, una alteración de este tipo de colágeno se asocia a trastornos graves ej. rotura espontanea de estos órganos.

En dos formas de SED, la artrocalasia y la Dermatosparaxis, el defecto fundamental se localiza en la conversión del procolageno de tipo I en colágeno.

En resumen, el hilo conector en el SED es alguna alteración del colágeno.
Trastornos asociados a defectos en las proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familiar: enfermedad de receptor, porque es consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, implicada en el trasporte y metabolismo del colesterol.
Las alteraciones en el receptor causan:

  • Pérdida del control mediante retroalimentación y aumentan las concentraciones de colesterol.

  • Determina ateroesclerosis prematura, con un riesgo muy aumentado de infarto de miocardio.

  • Los heterocigotos con un gen mutante representan 1 cada 500 individuos presentan desde el nacimiento un incremento al doble o el triple de las concentraciones de colesterol plasmático. Se traduce a formación de xantomas tendinosos y aterosclerosis prematura en la edad adulta.

Un 7% aproximadamente del colesterol circula en el plasma en forma de LDL.

El receptor responsable de la unión de IDL a la membrana del hepatocito reconoce tanto la apoproteina B-100 como la eliminación de LDL por parte del hígado.

En los hepatocitos. La IDL se recicla para generar VLDL, las partículas de IDL no captadas por el hígado son sometidas a un procesamiento metabólico adicional que elimina la mayor parte de los triglicéridos que quedan y la apoproteina E dando lugar a las partículas de LDL ricas en colesterol.
Tres procesos distintos se afectan por el colesterol liberado a nivel intracelular:

  • El colesterol suprime la síntesis de colesterol dentro de la célula por inhibición de la 3-hidroxi-3 metilglutaril coenzima A reductasa, enzima limitante de la velocidad en la vía de síntesis.

  • El colesterol activa la enzima acil coenzima A; colesterol aciltransferasa, que favorece la esterificación y el depósito del exceso de colesterol.

  • El colesterol suprime la síntesis de receptores de LDL, lo que protege a las células de una acumulación excesiva del mismo.


Las personas con hipercolesterolemia familiar solo tienen un 50% del # normal de receptores de alta afinidad para LDL, porque solo tienen un gen normal.

Como consecuencia de este defecto del transporte se producen alteraciones del receptor y se produce un incremento aproximadamente al doble de las concentraciones plasmáticas de LDL.
Las mutaciones se pueden clasificar en cinco grupos:

  • Mutaciones de clase I: relativamente frecuentes, determinan una falta completa de síntesis de la proteína receptora.

  • Las mutaciones de clase II: bastantes frecuentes codifican proteínas receptoras que se acumulan dentro del RE.

  • Mutaciones clase III: afectan al dominio de unión al LDL del recptor, las proteínas no se unen con LDL o lo hacen mal.

  • Mutaciones clase IV: codifican proteínas que sintetizan y trasportan hacia la membrana celular de forma eficiente.

  • Mutaciones clase V: codifican proteínas que se expresan en la superficie celular que se pueden ligar al LDL, la disociación dependiente de pH del receptor y la LDL ligada no se produce.


Trastornos asociados a defectos en las enzimas

Enfermedades por depósito lisosómico

Lisosomas: Componentes claves del aparato digestivo intracelular. Contienen una batería de enzimas hidrolíticas con dos propiedades especiales:

  • Estas enzimas son una categoría especial de proteínas secretoras destinadas no para los líquidos extracelulares sino para los orgánulos intracelulares.

  • Se sintetizan en el RE y se transportan al aparato de Golgi.

Los errores de origen genético de este interesante mecanismo de selección dan lugar a un tipo de enfermedad de depósito lisosómico.
Cuando existe una deficiencia hereditaria de una enzima lisosómica funcional, el catabolismo de su sustrato es incompleta y se produce la acumulación de un metabolito insoluble parcialmente degradado dentro de los lisosomas.

Estos orgánulos repletos de macromoléculas digeridas de forma incompleta se hacen grandes y aparecen en cantidades suficiente para interferir con las funciones celulares normales lo que genera los llamados trastornos por depósito lisosómico.

Las enfermedades por depósito lisosomico se pueden deber a la falta de una proteína esencial para la función normal del lisosoma:

  • Ausencia de un activador de enzima o proteína protectora.

  • Ausencia de una proteína activadora de sustrato, en algunos casos las proteínas que reaccionan con el sustrato para facilitar su hidrólisis pueden faltar o ser defectuosas.

  • Ausencia de una proteína de trasporte necesaria para la eliminación del material digerido de los lisosomas.

El tratamiento de las Enf. Por depósito lisosómico se puede hacer mediante tres abordajes generales:

  • La sustitución de las enzimas.

  • La reducción del sustrato: si se puede reducir la cantidad de sustrato que se tiene que degradar por la enzima podría ser suficiente para catalizarlo y evitar la acumulación.

En las Enf. Por depósito lisosómico se incluyen varios procesos distintos separados, la distribución del material depositado y los órganos que se afectan vienen determinada por dos factores interrelacionados:

  • El tejido en el que se encuentra la mayor parte del material degradado.

  • La localización en la que suele tener lugar la mayor parte de la degradación.


El número cada vez mayor de Enf por depósito lisosómico se puede clasificar en grupos racionales según la naturaleza bioquímica del metabolito acumulado, de forma que se pueden establecer subgrupos de glicogénesis, enfingolipidosis (lípidos), mucopolisacaridosis y mucolipidosis.

Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2:

Deficiencia de la subunidad α de la hexosaminidasa)

Las gangliosidosis GM2 son un grupo de tres trastornos por deposito lisosómico causadas por la incapacidad de catabolizar los gangliosidos GM2.

La Enf de Tay-Sachs es la forma más frecuente de gangliosidosis GM2, se debe a mutaciones en el locus de la subunidad α en el cromosoma 15 produce una deficiencia grave de hexosaminidasa A.

Prevalentes entre los judíos, sobre todo procedentes de Europa del este.
Las células ganglionares de la retina también aparecen tumefactas por la acumulación de ganlgiosidosGM2 especialmente en los márgenes de la macula, se determina por la aparición de una mancha rojo cereza en la macula, que se debe a la acentuación del color normal de la coroides macular. Hallazgo típico en Enf. De Tay-Sachs.

Características clínicas:

  • Los lactantes pueden aparecer normales al nacer a los 6 meses manifiestan signos.

  • Incoordinación motora

  • Retraso mental que culmina en la flacidez muscular, ceguera y demencia progresiva.

  • En los 1-2 años quedan en estado vegetativo completo y fallecen a los 2-3 años de edad.

Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen de la subunidad α la mayor parte afecta el plegamiento de las proteínas. Este mal plegamiento activa la respuesta frente a la proteína no plegada. Estos hallazgos han planteado la posibilidad de emplear tratamiento con chaperones en la Enf de Tay-Sachs.
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