Resistencia bacteriana a los antibioticos




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títuloResistencia bacteriana a los antibioticos
fecha de publicación24.02.2016
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Enrique Iáñez

RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIOTICOS

1. INTRODUCCIÓN

2. BASES GENÉTICAS DE LA RESISTENCIA

2.1. SELECCIÓN DE MUTANTES RESISTENTES

2.2. INTERCAMBIO GENÉTICO

3. MECANISMOS BIOQUÍMICOS

3.1. DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDAD HACIA EL ANTIBIÓTICO

3.2. INACTIVACIÓN ENZIMÁTICA DEL ANTIBIÓTICO

3.3. MODIFICACIÓN QUÍMICA DE LA DIANA

3.4. SÍNTESIS DE UNA NUEVA ENZIMA RESISTENTE
1. INTRODUCCION

La síntesis de quimioterápicos artificiales y el descubrimiento y mejora de los antibióticos han supuesto en este siglo una auténtica revolución médica en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Sin embargo, la extrema versatilidad y adaptabilidad de los microorganismos ha impedido que la victoria humana sobre las bacterias patógenas haya sido total: muchas bacterias han ido desarrollando en los últimos decenios mecanismos que las protegen frente a muchos fármacos.

Ya el mismo Paul Ehrlich, al introducir por primera vez la quimioterapia en protozoos, se dio cuenta (1907) de que algunas cepas desarrollaban resistencia a la droga durante el curso del tratamiento.

Tras el optimismo inicial que acompañó a los éxitos de la introducción de las sulfamidas y penicilinas (años 40 y 50), se constató igualmente un fenómeno de surgimiento de resistencias bacterianas a estas drogas. Si bien la quimioterapia ha doblegado las grandes epidemias bacterianas del pasado, las enfermedades infecciosas siguen con nosotros, constituyendo un serio problema.

De hecho, desde la introducción de la antibioterapia en todo el mundo, estamos realizando un gigantesco "experimento" de intervención genética en los seres vivos más abundantes del planeta: las bacterias. Estamos "sufriendo" la verdad de la supervivencia darwiniana de los más aptos, ya que la presión selectiva que representa la aplicación a gran escala de los quimioterápicos ha permitido la diseminación de cepas microbianas con mecanismos de resistencia que, en muchas ocasiones dificultan el adecuado tratamiento clínico.

Al cabo de 6 años de introducir la penicilina G, la frecuencia de cepas de Staphylococcus aureus resistentes en los hospitales ingleses pasó de menos del 10% a un 60%. Actualmente el valor ronda el 90%.

Con los nuevos ß-lactámicos también han empezado a surgir cepas bacterianas resistentes, aunque aún con frecuencia relativamente baja.

Actualmente existen problemas de tratamiento con las enterobacterias, e incluso con el gonococo y el meningococo, que tradicionalmente habían sido muy sensibles a las penicilinas.

Recientemente se ha dado la voz de alarma por la diseminación de cepas de bacilo tuberculoso resistentes a los quimioterápicos de elección a los que eran sensibles. La capacidad de las bacterias de desarrollar resistencias constituye una seria amenaza al futuro uso de los antibióticos, y hace que se tengan que invertir grandes sumas de dinero y esfuerzos de investigación adicionales para intentar hacer frente al problema. Algunos autores han comparado este problema con el episodio de Alicia en el País de las Maravillas en el que la Reina Roja tenía que correr cada vez más deprisa para quedarse en el mismo sitio.

Sin embargo, algunos quimioterápicos de última generación han vuelto a levantar esperanzas: las fluoroquinolonas están manteniendo e incluso incrementando su efectividad. Por otro lado, hay que pensar en un dato de tipo evolutivo: la mayor parte de las especies bacterianas han sido seleccionadas de modo natural con fenotipos sensibles a antibióticos; los cambios genéticos mutacionales que las convierten en resistentes puede que disminuyan su adaptación a otros factores ecológicos, de modo que probablemente la presión de los antibióticos en realidad conduzca en muchos casos a un equilibrio entre cepas sensibles y cepas resistentes. De hecho se ha comprobado un descenso en la frecuencia de cepas resistentes a los antibióticos que se introdujeron hace más tiempo, lo que quizá indique que para ellos se está alcanzando dicho equilibrio.

Aclaraciones de nomenclatura: llamamos cepa insensible a aquella cuyo fenotipo silvestre le permite "resistir" de modo natural a un determinado antibiótico. La base de esta insensibilidad suele ser alguna estructura de la bacteria que actúa como barrera (como por ejemplo, la membrana externa de Gram-negativas, que dificulta el paso de muchos agentes antibacterianos).

Llamamos cepa resistente a una variante surgida por cambios genéticos a partir de un fenotipo silvestre originalmente sensible.

2. BASES GENÉTICAS DE LA RESISTENCIA

Una de las aplicaciones prácticas más interesantes de los avances realizados en las últimas décadas en el campo de la Genética Bacteriana ha sido comprender los mecanismos genético-moleculares de la resistencia a antibióticos, lo que está permitiendo un "ataque" más racional a este problema clínico. Una cepa bacteriana puede volverse resistente a un antibiótico por dos tipos principales de mecanismos: mutación en un gen cromosómico; introducción de un plásmido R de resistencia. Este segundo mecanismo supone el problema más serio, ya que: está muy extendido; puede conferir resistencia a varios antibióticos a la vez; a diferencia del mecanismo mutacional, no suele suponer una desventaja adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de la bacteria ni le hace perder sus propiedades de virulencia.

2.1. SELECCION DE MUTANTES RESISTENTES

Como veremos en la sección de Genética, las mutaciones génicas se dice que son espontáneas cuando ocurren sin intervención de procedimientos mutagénicos experimentales. Las mutaciones bacterianas espontáneas son aleatorias, y afectan a un gen cualquiera con frecuencias dentro del rango de 10--5 a 10--10 por célula y división.

En los años 50 se observó el siguiente fenómeno: cuando un cultivo bacteriano de una cepa sensible a un antibiótico se pone en contacto con ese antibiótico, al cabo del tiempo se comprueba que todo el cultivo consta de bacterias resistentes. ¿Acaso las bacterias son organismos "lamarckianos" en los que el antibiótico provoca al cambio de carácter heredable? A través de experimentos que veremos oportunamente (cap. 23) quedó demostrado que lo único que hace el antibiótico es seleccionar los mutantes resistentes espontáneos que surgen en la población independientemente de la presencia del agente selectivo.

Esta es precisamente la base genética del surgimiento de ciertas cepas patógenas resistentes a antibióticos: el fármaco inhibe o mata las bacterias silvestres sensibles, pero no afecta a los pocos individuos que por mutación espontánea hayan adquirido un alelo resistente; estos individuos se multiplican, de modo que al final son los más prevalentes.

El conocimiento de la frecuencia de aparición de mutación a resistencia a un quimioterápico o antibiótico en una determinada especie bacteriana, así como el sitio de acción de dicho fármaco, son factores importantes para una aproximación racional a la quimioterapia.

Así por ejemplo, el bacilo tuberculoso produce frecuentemente lesiones en el pulmón, donde se concentran enormes cantidades de la bacteria. Aquí, la quimioterapia con un solo agente no da éxito, ya que aunque ese agente mate a casi todos los individuos de esta especie bacteriana, no afectará a la pequeña subpoblación que posea el alelo resistente; estos pocos individuos sobrevivirían a este tratamiento, y recolonizarían el resto del pulmón, por lo que la infección persistiría. Así pues, en este tipo de casos hay que tratar con varios quimioterápicos simultáneamente (la probabilidad de resistencias múltiples basadas en mutaciones espontáneas equivale al producto de las probabilidades individuales).

En la sección 3 de este capítulo veremos algunos ejemplos concretos de resistencia a antibióticos debida a mutaciones en genes cromosómicos.

2.2..RESISTENCIA POR INTERCAMBIO GENÉTICO

La principal amenaza al éxito de la quimioterapia está representada por la transmisión genética de plásmidos de resistencia a antibióticos (plásmidos R).

Veamos un poco de historia: en los años 50, poco después de la introducción de los primeros antibióticos, se detectó en Japón un espectacular aumento de pacientes de disentería bacilar resistentes al tratamiento con varios de estos antibióticos. Las cepas de Shigella dysenteriae aisladas de estos pacientes poseían el fenotipo SuR, StrR, CmR, TetR. Se comprobó que los genes correspondientes a esas resistencias formaban parte de un gran plásmido. Los plásmidos de este tipo se denominan plásmidos R. Pero aún más: los mismos pacientes tenían en sus intestinos cepas de Escherichia coli (que como sabemos ya, es un simple comensal que forma parte de nuestra flora endógena) que eran igualmente resistentes a esos antibióticos. Ello sugería que este tipo de plásmidos se podía transferir de unas especies a otras. La explicación estribaba en un fenómeno de intercambio dependiente de contactos célula-célula, llamado conjugación.

En resumidas cuentas, se descubrió que existen plásmidos R capaces de diseminarse por conjugación no sólo entre células de la misma especie, sino entre especies distintas, incluyendo bacterias patógenas.

Al poco tiempo comenzaron a aparecer en Occidente cepas patógenas resistentes a uno o varios antibióticos. Actualmente las cepas con resistencias múltiples codificadas por plásmidos son muy abundantes en todo el mundo, lo que complica (y a veces desaconseja) la quimioterapia.

Existen plásmidos R de distintos grupos de incompatibilidad (repasar el epígrafe del capítulo 9). Son abundantes en Pseudomonas y en Enterobacterias, desde donde pueden ser transferidos a una amplia gama de bacterias Gram-negativas (plásmidos promiscuos)..

Aparte de los plásmidos R conjugativos existen otros no conjugativos, que sin embargo pueden ser transferidos entre distintas bacterias por otros medios: los plásmidos no conjugativos movilizables pueden ser transferidos por otro plásmido conjugativo compatible residente en la misma célula por transducción; por transformación.

Ventajas adaptativas de los plásmidos R:

Los plásmidos R han evolucionado en respuesta a presiones selectivas ambientales (antibióticos usados por los humanos o inhibidores presentes en los medios naturales de las bacterias).

Son capaces de conferir varias resistencias simultáneamente a las bacterias que los adquieran.

Tienen capacidad de diseminarse epidémicamente de modo "horizontal" (es decir, entre células distintas de la misma especie o -en el caso de los promiscuos- distintas especies).

Están constituidos por "módulos" móviles (transposones: ver epígrafe del cap. 9), de modo que tienen flexibilidad para aquirir nuevos módulos a partir de otras especies.

Economía: cuando no existe presión selectiva, pueden perderse de la mayor parte de las bacterias de una determinada población (curación espontánea), pero su modo de transmisión "epidémica" los capacita para diseminarse rápidamente a la mayoría de la población cuando la ocasión lo requiere (cuando vuelve la presión selectiva).

No tienen apenas efectos negativos sobre los demás caracteres de la bacteria (incluyendo, en las patógenas, su poder virulento).

Muchos de ellos responden a mayores concentraciones del antibiótico aumentando su número de copias (amplificación del número de copias en los plásmidos de control relajado: repasar.

Otro ejemplo de esta facultad de diseminación y evolución lo tenemos en que desde que los hospitales hacen uso frecuente de detergentes catiónicos como desinfectantes, ha crecido la proporción de cepas de Staphylococcus resistentes a dichos agentes.

Como se puede comprender, el estudio epidemiológico de los plásmidos R reviste actualmente un gran interés de cara a la salud pública. Este tipo de estudios recurre principalmente a dos tipos de enfoques: por detección de grupos de incompatibilidad (algo complejo); por análisis de restricción y comparación de mapas físicos (más fácil y rápido).

3..MECANISMOS BIOQUIMICOS IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS

Los principales mecanismos se pueden agrupar de la siguiente manera:

Disminución de la permeabilidad hacia el antibiótico.

Inactivación enzimática del antibiótico

Modificación química de la diana sobre la que actúa el antibiótico

Síntesis de una enzima resistente.

3.1.. DISMINUCION DE LA PERMEABILIDAD CELULAR HACIA EL ANTIBIOTICO

Modificación de una barrera preexistente

Como ya sabemos, la membrana externa de Gram-negativas supone una barrera natural que hace que muchas bacterias de este grupo sean insensibles a varios antibióticos (p. ej., la vancomicina y la bacitracina no pueden atravesar las porinas).

No todas las bacterias Gram-negativas son igualmente impermeables a los mismos antibióticos:

Entre las menos impermeables están Haemophilus y Neisseria, que dejan pasar a numerosos ß-lactámicos.

Las Enterobacterias suelen ser intermedias.

Las bacterias del gén. Pseudomonas son insensibles a la mayoría de antibióticos ß-lactámicos, porque no pueden pasar a través de la membrana externa. Se han aislado mutantes que se han vuelto resistentes a los ß-lactámicos de última generación: el cambio ha afectado a una determinada porina que ahora no deja pasar a estos nuevos antibióticos.

En otros casos, la resistencia se debe a alteraciones en la cápsula: algunos neumococos resistentes a estreptomicina y eritromicina dependen de este tipo de mecanismo.

Mecanismo de extrusión activa del antibiótico

El ejemplo más típico estriba en la resistencia a las tetraciclinas desarrollada por muchas bacterias. Como sabemos, el efecto inhibidor de las tetraciclinas depende de la acumulación activa de este tipo de antibióticos por parte de las bacterias. Pues bien, ciertos plásmidos R poseen transposones (como el Tn10 o el Tn1721) que codifican un sistema para "bombear" tetraciclina desde el interior bacteriano hacia el exterior, en contra del gradiente de concentración.

Igualmente se conocen resistencias a sulfamidas dependientes de un mecanismo específico de impermeabilidad.

Alteración del mecanismo de transporte del antibiótico

Cuando el antibiótico accede al interior bacteriano por algún mecanismo de transporte específico, una mutación que afecte a dicho sistema de transporte supondrá una mayor resistencia al antibiótico. Por ejemplo, en E. coli la cicloserina entra aprovechando el sistema de transporte de la valina o la glicocola. Determinados mutantes incapaces de transportar estos aminoácidos son resistentes a la cicloserina.

3.2..INACTIVACION ENZIMATICA DEL ANTIBIOTICO

Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plásmidos R. Los ejemplos típicos son las resistencias a ß-lactámicos, la resistencia al cloranfenicol y las resistencias a aminoglucósidos.

Resistencia a ß-lactámicos por acción de ß-lactamasas

Como ya sabemos, ciertas bacterias producen penicilinasa (ß-lactamasa), capaz de abrir el anillo ß-lactámico de la penicilina para dar ácido peniciloico, que carece de actividad antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas, donde la ß-lactamasa (cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo que se descompone rápidamente. Sin embargo, la naturaleza de la cadena lateral (grupo acilo, R) influye notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo ß-lactámico por las lactamasas.

ß-lactamasas codificadas por cromosoma y de bajo nivel (ß-lactamasas de tipo TEM).

Están muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y confieren resistencia a cefalosporinas y penicilinas. La base de la resistencia en muchos casos es la siguiente: cuando se expone la bacteria al ß-lactámico durante mucho tiempo, pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes cromosómicos que codifican proteínas parecidas de tipo PBP, de modo que adquieren un fuerte promotor que permite su expresión a alto nivel. Este tipo de ß-lactamasa es excretada al medio, donde inactiva al antibiótico.

ß-lactamasas de origen plasmídico.

En la Gram-positiva Staphylococcus aureus existen cuatro variantes, responsables del espectacular aumento de cepas resistentes de esta especie surgidas en los años 50. Se trata de enzimas inducibles: el gen que codifica la ß-lactamasa se induce por pequeñas cantidades de penicilina o cefalosporina, y se producen enormes cantidades del antibiótico, que se excreta, de modo que inactiva al ß-lactámico en el entorno de la bacteria. El gen responsable es portado por plásmidos de tipo R (que llevan genes de resistencia para otros antibióticos).

En las Gram-negativas se han descubierto unos 20 tipos de ß-lactamasas de codificación plasmídica. Suelen ser enzimas de síntesis constitutiva que se expresan a bajos niveles, y cuya localización es periplásmica; esta localización permite que el antibiótico sea inactivado antes de que llegue a la membrana citoplásmica, donde se localizan las proteínas diana de los ß-lactámicos. Algunas de ellas vienen codificadas por genes plasmídicos que forman parte de transposones (p. ej., el Tn1 o el Tn4).

¿Cuál es el origen de las ß-lactamasas?

Aunque la prevalencia de cepas (sobre todo patógenas) resistentes a ß-lactámicos es un fenómeno que se "disparó" desde los años 50 con el uso masivo de estos antibióticos, está claro que la resistencia debía de existir previamente al uso humano de los antibióticos. La aplicación clínica a gran escala (incluyendo el abuso) de las penicilinas y cefalosporinas sólo ha permitido que veamos en acción un caso "acelarado" de evolución bacteriana, donde las cepas más aptas han sobrevivido y se han multiplicado, y en el que, merced a los procesos de intercambio genético y a la construcción "modular" (transposones) de muchos plásmidos R, las entidadess genéticas responsbles se han diseminado de unas especies bacterianas a otras. Se supone que en la Naturaleza (p. ej., en los suelos), ciertas cepas bacterianas, antes de la aparición de la Quimioterapia, poseían ya mecanismos para destruir los ß-lactámicos segregados por hongos con los que coexistían.

Profundizando más en el tema, parece que las propias ß-lactamasas proceden evolutivamente (por mutaciones sucesivas) de alguno de los genes que originalmente codificaban algunas de las "autolisinas" (PBPs) que intervienen en la maduración del peptidoglucano. Es decir, las ß-lactamasas serían formas modificadas de las mismas dianas (p. ej., las transpeptidasas) sobre las que actúan los ß-lactámicos.

Como sabemos, los ß-lactámicos forman complejos covalentes estables con algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven. Pues bien, existen indicios de que las ß-lactamasas serían unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de formar complejos estables con los ß-lactámicos, se habrían especializado en cortar el anillo lactámico (dando peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa original.

Resistencia al cloranfenicol

La resistencia al cloranfenicol suele deberse a una enzima inactivante de dicho antibiótico, denominada cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT), que normalmente está codificada por genes plasmídicos. Uno de los genes de CAT de Gram-negativas más estudiados forma parte del transposón Tn9.

La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a continuación una reacción química (no catalizada por enzima) hace que el grupo acetoxi pase a la posición 1; finalmente ocurre una segunda acetilación catalizada enzimáticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-cloranfenicol. Los derivados mono o diacetilados del cloranfenicol son inactivos como antibióticos.

Resistencia a ciertos aminoglucósidos

Como ya vimos en el capítulo anterior, los aminoglucósidos son un grupo amplio y abundante de antibióticos, por lo que no es sorprendente que las bacterias hayan evolucionado distintos mecanismos para inactivarlos; se pueden agrupar en tres tipos: Fosforilación, Adenilación, Acetilación

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos -OH susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre determinados grupos -NH2.

La modificación enzimática de los aminoglucósidos ocurre en el espacio periplásmico o en la membrana citoplásmica, y produce un doble efecto: el antibiótico modificado covalentemente ya no puede usar el mecanismo de transporte facilitado a través de la membrana; por lo tanto, accede en menor cantidad al citoplasma; el compuesto modificado ya no puede afectar al ribosoma, por lo que no ejecuta acción inhibitoria sobre el crecimiento de la bacteria.

3.3. MODIFICACION QUIMICA DE LA DIANA DEL ANTIBIOTICO

Resistencia a la estreptomicina

Este mecanismo ya fue comentado en el capítulo anterior: la mutación cromosómica strA produce una proteína ribosómica S12 alterada que impide la unión de la estreptomicina.

Resistencia a la eritromicina

Ciertos plásmidos de cepas de Staphylococcus aureus y de Streptococcus codifican una metilasa de ARN inducida por la presencia de eritromicina: esta enzima modifica por metilación un determinado nucleótido del ARNr 23S de la subunidad grande del ribosoma. Concretamente introduce dos metilos en el N de una determinada adenina, usando S-adenosilmetionina (SAM) como donador. Esto produce un cambio conformacional en el ribosoma que disminuye su afinidad hacia la eritromicina y hacia la lincomicina (resistencia cruzada a los dos antibióticos).

El mecanismo genético subyacente al carácter inducible de la metilasa es muy interesante; en lugar de un mecanismo a nivel transcripcional, como es habitual en las bacterias (véase capítulo 22), se trata de un mecanismo de regulación traduccional: en las bacterias en ausencia de eritromicina el ARNm de la enzima posee una estructura secundaria que evita su traducción por los ribosomas, pero en presencia de eritromicina este ARNm cambia de conformación y puede ser leído, produciéndose la metilasa que inactivará la diana del antibiótico.

Resistencia a las rifamicinas

Como ya sabemos, las rifamicinas actúan uniéndose a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana. La resistencia a estos antibióticos depende de una mutación cromosómica que altera dicha subunidad, haciéndola insensible a estos inhibidores.

Resistencia a las quinolonas, novobiocina y coumermicina

Las mutaciones cromosómicas que interesan a la subunidad A de la ADN-girasa bacteriana producen resistencia al ácido nalidíxico. Sin embargo, las quinolonas de última generación (fluoroquinolonas como el ciprofloxacino) no se ven afectadas, quizá debido a la enorme potencia de estos quimioterápicos.

Las mutaciones cromosómicas que afectan a la subunidad B de la girasa rinden resistencia a la novobiocina y a la coumermicina

3.4. SINTESIS DE UNA NUEVA ENZIMA RESISTENTE

Resistencia a sulfamidas

Determinados plásmidos R portan genes de resistencia a sulfamidas (SuR), que codifican una dihidropteroico sintetasa muy resistente a la acción de estos quimioterápicos, debido a que tienen una afinidad 10 000 veces menor que la enzima normal codificada por el cromosoma.

Resistencia a trimetoprim

Muchos plásmidos R llevan un gen que codifica una dihidrofolatorreductasa (DHFR) muy resistente al trimetoprim.

Resistencia a meticilina

En muchos hospitales medran cepas muy peligrosas de Staphylococcus aureus resistentes al ß-lactámico meticilina. Estas cepas producen una forma especial de proteína PBP2 (la llamada PBP2a) que posee una baja afinidad por los ß-lactámicos, incluyendo la meticilina. Parece que el gen codificador correspondiente reside en un transposón.
BIBLIOGRAFIA

LIBROS

FRANKLIN, T.J., G.A. SNOW (1989): Biochemistry of antimicrobial action (4th edition). Chapman and Hall, Londres. Se recomienda leer el capítulo 8.

ARTICULOS DE DIVULGACION

GARCIA LOBO, J.M., F. DE LA CRUZ (1990): Mecanismos de formación de transposones bacterianos con resistencia a múltiples antibióticos. En: "Microbiología 1990" (coordinado por J. Casadesús y F. Ruiz-Berraquero). pp. 45-51. Secretariado de Publicaciones de la Universidad de Sevilla.

ARTICULOS DE REVISION

CUNDLIFFE, E. (1989): How antibiotic-producing organisms avoid suicide. Ann. Rev. Microbiol. 43: 207-233.

SALYERS, A.A., B.S. SPEER, N.B. SHOEMAKER (1990): New perspectives in tetracycline resistance. Molec. Microbiol. 4: 151-156.

SANDERS, C.C. (1987): Chromosomal cephalosporinases responsible for multiple resistance to newer beta-lactam antibiotics. Ann. Rev. Microbiol. 41: 573-593.

TRIEU-CUOT, P., M. ARTHUR, P. COURVALIN (1987): Origin, evolution and dissemination of antibiotic resistance genes. Microbiol. Sci. 4: 263-266.

WOMBLE, D.D., R.H. ROWND (1988): Genetic and physical map of plasmid NR1: comparison with other IncFII antibiotic resistance plasmids. Microbiol. Rev. 52: 433-451.
Actualizado el 17 de agosto de 1998
Ó 1998 ENRIQUE IAÑEZ PAREJA. Prohibida su reproducción, salvo con fines educativos.
Se agradecen los comentarios y sugerencias. Escríbame a eianez@goliat.ugr.es

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