Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital)




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títuloHerpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital)
fecha de publicación25.02.2016
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Farmacología de Antivirales

Dr. Esteban Zavaleta

Karen Barquero

11 / 09 / 2009

Virus

"Los virus son parásitos intracelulares obligados, (de acuerdo a su mecanismo de acción ellos necesitan de nuestras células para poderse replicar. Esta absoluta dependencia de las funciones metabólicas de la célula hospedadora constituye la principal dificultad para el desarrollo de la terapia antiviral). Consisten en cadenas DNA o RNA con cubierta proteica llamada capside"
Vamos a ver la clasificación de los virus:
Virus DNA

  • Poxvirus (viruela) ya casi erradicada

  • Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital)(Ya se esta trabajado en la erradicación por lo menos de la varicela por medio de la vacuna).

  • Adenovirus (conjuntivitis viral, dolor de garganta, lo que comúnmente llamamos resfrios) hay que tener cuidado porque la mayoría de personas creen que la conjuntivitis es sólo producida por bacterias entonces llegan a la farmacia pidiendo gotas oftálmicas con antibióticos y generalmente éstas traen corticosteroides, los cuales suprimen el sistema inmune y favorecen la replicación del virus. Se puede producir una sobreinfección.

  • Hepadnavirus (hepatitis B)

  • Papillomavirus (verrugas)


Virus RNA

  • Rubella virus (German measles)

  • Rhabdovirus (rabia)

  • Picornavirus (meningitis, resfríos, hepatitis A, poliomielitis;desde hace años es parte importante del sistema de vacunación mundial, por lo que esta enfermedad ha sido casi erradicada)

  • Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa)

  • Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C)

  • Ortomixovirus (influenza)

  • Paramixovirus (sarampión, paperas)

  • Coronavirus (resfríos, SARS)

  • Retrovirus (HIV)


La mayor inversión a nivel mundial es buscar la cura del virus de la inmunodeficiencia humana.


Esta filmina nos vas a guiar para entender el mecanismo de acción de los antivirales, el doctor no quiere entrar en muchos detalles por razones de tiempo, pero dice que lo podemos verlo luego con más detenimiento.

Entonces: el uncoating que quiere decir que se desprenda esta cubierta proteica llamada capside hace que el material genético entre al núcleo de nuestras células y se den procesos de síntesis y de transcripción, ideal para una posterior síntesis de proteínas, de las cuales van derivar estas estructuras proteicas que al final de cuentas se van a sintetizar básicamente en un virión, el cual es una molécula de virus.





Este es otro ejemplo con el virus de la influenza que tiene que unirse a la hemaglutinina celular y entra a la célula por endocitosis y es en el citoplasma que se da el uncoating, este desprendimiento de la cubierta proteica por medio de la proteína M2 y el mismo proceso que se explico anteriormente con esto se da la replicación del material genético, la síntesis de proteínas y poder producir un virión de este virus.


Transmisión


  • Vía aérea: ej. virus de la influenza, los cuidados que deben tener las personas que están contagiados o que están alrededor de personas contagiadas con el virus de la influenza son: lavarse bien las manos, en manos dura como 10 h vivo y en objetos inertes como 2-3 horas. También comentan que se puede transmitir por los ojos y el dr afirma que esto es totalmente valido. Usar mascarillas.




  • Vía alimentos o agua: ej. Rotavirus (en este momento la principal prevención es la vacuna: Rotarix, Rotateq (VO).

  • Vía sexual: ej. HIV

  • Vía vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla.


Posibles consecuencias para las células infectadas


Las células infectadas pueden ser destruidas por el mismo sistema inmunológico o que el virus produzca una muerte celular programada.
Estudiar la respuesta inmune de los virus

La primera vez que nos contagiamos de un virus participan los linfocitos y los macrófagos y el complejo de histocompabilidad mayor.
Dentro de las infecciones virales pueden existir infecciones virales latentes que más adelante vamos a ver cuales virus las producen y porque. Hay infecciones productivas normales que puede producir una infección persistente o una muerte celular por la respuesta inmunológica.
En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5-iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959).

Existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o influenza.

En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultad no ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la multiplicación de virus en el ser humano, sin causar al mismo tiempo daño al paciente”

En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22 estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU el tratamiento de queratitis herpética. Con esto también empezó la cultura de hacer estudios clínicos para este tipo de medicamenos para que no afectaran negativamente a los humanos.

En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et al; el cual se consideró como un potente agente anti cáncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968). Pero de acuerdo al mecanismo de acción de este fármaco se vio que era activo contra algunos tipos de virus y que era suficientemente no tóxico para ser administrado sistémicamente.

Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de Virus de varicela zoster en pacientes inmunosuprimidos.
La selectividad de la acción anti viral del aciclovir, fue anunciada en la edición de diciembre de 1977 de “Proceedings of the US National Academy of Sciences” (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral fue documentado meses después en marzo de 1978 en Nature. Fue la primera publicación que se hizo sobre el aciclovir. Esta fecha se considera la era de oro de los antivirales selectivos.

BVDU (brivudina) (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad. Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.

La brivudina fue recientemente, hace uno o dos años que inicio su comercialización en Costa Rica, por Menarin, no es un medicamento aprobado por la FDA pero si es utilizado ampliamente en Europa especialmente para virus de herpes tipo I y varicela.
Como les mencione anteriormente los antivirales los vamos a clasificar de acuerdo al tipo de infección para verlos por mecanismo de acción por ejemplo para Infecciones por Virus Herpes Simple tenemos

  • Aciclovir

  • Valaciclovir

  • Famciclovir

  • Penciclovir: su absorción oral es bastante limitada por lo que se usa topicamente.

  • Idoxuridina: uso tópico

  • Trifluridina: uso tópico

  • Vidarabina: ya no es utilizado pues sus afectos adversos eran bastantes importantes y con el nacimiento de aciclovir y la brivudina que son selectivos se prefieren estos para el resguardo de los pacientes.




Para Infecciones por Virus de Varicelas Zóster

  • Aciclovir

  • Valaciclovir

  • Famciclovir

  • Brivudina



Infecciones por Citomegalovirus (CMV)

  • Ganciclovir

  • Valganciclovir

  • Foscarnet

  • Cidofovir

  • Fomivirsen






Infecciones crónicas por Virus de la Hepatitis B

  • Lamivudina

  • Adefovir dipivoxil

  • Entecabir

  • Telvibudina

  • Clevudina

  • Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)


Infecciones crónicas por Hepatitis C

  • Ribavirina + Interferón a-pegilado


Infecciones por el virus de la Influenza


Inhibidores de la proteína M2



  • Amantadita

  • Rimantadina




  • Z
    Inhibidores de la neuroaminidasa
    anamivir


  • Oseltamivir


Nuestro querido profesor pregunto acerca del oseltamivir en las embarazadas



Monografía Roche

Farmacología de agentes para infecciones por HSV y VZV
ACICLOVIR
Es especialmente activo frente al virus del herpes simple (VHS) de los tipos 1 y 2 y el virus de la varicela zoster (VVZ)



Este es el mecanismo de acción del aciclovir; el aciclovir debe ser fosforilado por una proteína que se llama timidin quinasa especifica por el virus que esta produciendo la infeccionen este caso es HSV o VZV, la cual produce aciclovir monofosfato. El aciclovir difosfato y el trifosfato son fosforilados por proteínas propias de la célula humana como la MP kinasa y la NDP kinasa (el Dr Zavaleta no se recuerda lo que quiere decir NDP quinasa, agrega que es una proteína no selectiva para la fosforilación de nucleósidos).

El aciclovir trifosfato va a ser competidor selectivo en el proceso de transducción que esta mediado por el ARN polimerasa viral y se va a unir a la cadena de ADN que se esta sintetizando. Esta introducción del aciclovir trifosfato va a producir la terminación de la cadena y por lo tanto no se va a generar el proceso por el cual el virus se había introducido dentro de la célula. ¿Cuál era ese proceso? Replicarse a groso modo, es introducirse dentro del ADN, para replicarse y producir sus propias proteínas y salir a infectar otras células.

Entonces básicamente lo que inhibe es la síntesis de proteínas virales las cuales van a producir el virión.

El Dr pregunta porque el aciclovir es 200 veces más selectivo por la timidin quinasa del herpes que por las células de los mamíferos. Él mismo asevera que el trifosfato está en una concentración 41 a 100 veces más en células infectadas que en células sanas por lo tanto los efectos secundarios que se presentaban con los antivirales no van a ser efectivos.

"Esta ac…



Flórez, pág 1188
¿Que pasa si aciclovir-trifosfato se une a una célula normal de nuestro organismo? Se inhibe la síntesis de proteínas normales de nuestro organismo por lo tanto puede producir efectos secundarios bastantes amplios (no vamos a abundar en eso). Pero la seguridad radica en la cantidad de trifosfato que esta en las células infectadas y la posibilidad de unirse al ADN viral o ADN humano.
Hay una interacción con micofenolato de mefetilo (sirve para transplante renal, es un medicamento que suprime el sistema inmunológico). Aumenta la acción antiherpética del aciclovir al disminuir la dGTP que inhibe la GTP que fosforila por segunda vez al aciclovir. Entonces micofenolato de mefetilo al disminuir la enzima dGTP, la cual inhibe la enzima que fosforila (GTP) va haber más aciclovir-trifosfato en la célula
Mecanismo de resistencia del Aciclovir

Que mecanismo de resistencia han escuchado uds que se producen con este tipo de medicamentos?

Mutaciones enzimáticas, como la timidin quinasa que fosforila, cambios mutacionales en los genes que producen las proteínas de la timidin quinasa. Otra de las enzimas virales que puede producir mutaciones es la ADN polimerasa viral.



Flórez, Farmacología Humana pág 1188
El Dr dice que ante la resistencia de aciclovir la opción seria la Bribudina
Biodisponibilidad oral: 10 – 30%

Tiempo de vida media de eliminación plasmática 2.5 horas, rango 1.5 – 6 h en pacientes con función renal normal, esta es una razón por las cuales el aciclovir se administra hasta 5 veces por día.

La dosis del aciclovir van desde 200-400 mg

Eliminación es por Filtración Glomerular y Secreción Tubular, prácticamente se excreta intacto, de ahí el riesgo de utilizarlo parenteral.
Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales, incluyendo fluido vesicular, humor acuoso y fluido cerebroespinal.
Unas compañeras comentan un caso de un muchacho que le recomendaron aciclovir oral para un herpes, (él muchacho también estaba con AINEs) y le produjo daño renal, a lo cual el Dr responde que es muy raro debido a la baja disponibilidad de este medicamento. Se produce una discusión de las posibles causas del daño renal del joven


El Dr. comenta que hay otros antivirales que veremos más adelante intravenosos que si producen nefrotoxicidad importantes.
Usos:

Aprobados


  • Tratamiento de HSV tipo I y II

  • Herpes Labial

  • Herpes Zoster

  • Encefalitis HSV

  • HSV Neonatal

  • HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos

  • Varicella-Zoster


¿En que momento de la aparición de síntomas se deben utilizar los antivirales?

La terapia con un antiviral se debe iniciar según algunos compañeros en las primeras 72 horas. El Dr no da ninguna respuesta.

"En el aciclovir su acción antiviral se manifiesta únicamente en virus en fase de replicación". Flórez
En Investigación

  • Prevención de reactivación de HSV:

  • En HIV Positivos

  • Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda.

  • En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.


VALACICLOVIR
Es una prodroga del aciclovir, se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral, por metabolismo de primer paso (hidrólisis)

Biodisponibilidad relativa con aciclovir aumenta hasta 70%.
Las ventajas del valaciclovir es que disminuyen los efectos adversos comparados con los del aciclovir y la dosificación es más cómoda , se paso de una dosificación de 200-400 mg 4 veces al día con el aciclovir a una dosificación de 500 mg dos veces al día por 7-10 días dependiendo del tipo del tipo de infección. Para herpes labial se utiliza incluso una sólo dosis de 500mg cada 12 horas por un día. Entonces esto representa muchas ventajas para el paciente no solamente en duración sino también en la frecuencia del tratamiento y también en efectos secundarios menores.

Usos del Valaciclovir

Aprobados


  • Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos

  • Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.

  • Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos.

  • Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.

  • Tratamiento de Herpes Labial.


Efectos adversos

Los efectos adversos se comparten en diferente frecuencia en uno u otro, como les digo el aciclovir es bien tolerado vía oral. Ese caso que se comento anteriormente es idiosincrásico prácticamente, recuerden que la toxicidad renal del aciclovir se da de un 5-10 % de los pacientes que lo usan parenteralmente con aumentos de creatinina y nitrógeno uréico.

El aciclovir generalmente es bien tolerado. A nivel oral puede producir con poca frecuencia: nauseas, diarrea, rash o dolor de cabeza.
Dosis de Valaciclovir altas, asociado con confusión, alucinaciones, nefrotoxicidad.
Aciclovir IV: Insuficiencia Renal y efectos en SNC; IR reversible en 5% pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en casos severos.
¿En que consiste la hemodiálisis?

En el proceso de hemodiálisis, la sangre del paciente se conduce entubada desde el organismo hasta una máquina llamada “riñón artificial” en la que pasa a través de un filtro de limpieza (dializador), en el que se produce el intercambio entre el líquido del dializador y la sangre, recogiendo las sustancias tóxicas de la sangre y aportando otras beneficiosas, y retorna de nuevo al cuerpo.

A semejanza de los riñones sanos, la diálisis permite:

  • Eliminar las sustancias tóxicas, la sal y el agua en exceso del organismo;

  • Mantener el nivel adecuado de ciertas sustancias químicas en la sangre.

  • Contribuye a controlar la presión sanguínea.

Para poder llevar la sangre al dializador, es necesario establecer un acceso vascular o entrada a los vasos sanguíneos, para lo cual es necesaria una intervención local de cirugía menor, generalmente en el antebrazo, por su mayor accesibilidad y facilidad de manipulación en la diálisis.

http://www.fisterra.com/salud/3proceDT/hemodialisis.asp

En un caso que haya un paciente con dosis altas de aciclovir parenteral produciendo nefrotoxicidad se puede hacer uso de la hemodiálisis.
Interacciones

  • Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo

  • Ciclosporina + Aciclovir: aumento riesgo de nefrotoxicidad, también se puede producir con otros medicamentos que producen daño real como los AINEs, los aminoglicósidos y otros medicamentos.

  • Aciclovir disminuye aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secreción renal activa como Metrotexate, por lo que aumentan las concentraciones de metrotexate.



PENCICLOVIR y FANCICLOVIR
Son pocos utilizados en el país, no se han registrado del todo.

El penciclovir tiene una biodisponibilidad bastante baja a nivel oral por lo que su uso es tópico. Posteriormente se sintetizó el Fanciclovir que es su prodroga, con una biodisponibilidad 65 a 77% tras la administración oral. Se metaboliza por medio de deacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina (intestino)
Mecanismo de acción y resistencia similar al aciclovir, tienen que pasar por una timidin quinasa dependiente de la célula infectada por virus, luego tienen que tener dos fosforilaciones para poder incorporarse al ARN viral y terminar la replicación del mismo.

Los alimentos retardan la absorción. La vida media de eliminación plasmática es de 2 horas. El 90% de la droga se elimina en orina sin cambios, dentro de los efectos secundarios podrían ser a nivel renal. Aunque la mayoría y los más comunes de los casos es dolor de cabeza, nauseas y vómitos, puede producir rash, urticaria y alucinaciones en algunos casos. En casos de intoxicaciones se puede hacer uso de hemodiálisis

Similar en espectro de acción y potencia que el aciclovir en HSV y VZV
Usos:

Aprobados para Penciclovir

  • Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles)


Aprobados para Famciclovir

  • Manejo de Herpes Zoster Agudo

  • Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos.

  • Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en pacientes con HIV



IDOXURIDINA (IDU)
Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado y por lo tanto se da la terminación de la cadena, no se produce la síntesis de proteínas virales y por lo tanto tampoco se forma el virión

Reacciones Adversas: localizadas principalmente dolor, inflamación y prurito en ojos o párpados

La presentación que hay en el mercado es gotas y gel oftálmicas.
Usos Aprobados

Uso aprobado en queratitis por HSV.

Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster.
TRIFLURIDINE (TFT)
Mecanismo de acción: Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa; se produce una timidina fosfato esta fosforilación se da por medio de las células humanas y no por la timidilato sintasa viral se incorpora al DNA viral y celular. Es bastante toxica para ser utilizada a nivel sistémico, por lo que se utiliza únicamente tópico a nivel ocular por lo que se utiliza en el tratamiento de queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitileal recurrente debido al herpes simple.
Usos Aprobados

Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II

Mecanismo de acción de Trifluridina según Flórez:


BRIBUDINA
Es el último medicamento que vamos a ver para el tratamiento del herpes simple. El mecanismo de acción es muy similar al de aciclovir la única diferencia es timidina kinasa es especifica para el HSV-1 y VZV no tiene efectividad clínica contra el HSV-2. La segunda fosforilación se da por la misma enzima y la tercera fosforilación por la enzima aleatoria celular la cual fosforila los nucleótidos, para participar por medio de la ADN polimerasa a incorporarse en la cadena del ADN viral y por la tanto se da la terminación de la cadena, con lo que se inhibe la síntesis de proteínas virales.
Vía oral es más noble que IDU y TFT en inhibir la replicación de HSV-1

Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV; pero inactivo contra HSV-2
Dosis y frecuencia recomendadas: 125 mg VO día por 7 días, esto se debe a que el tiempo de vida media plasmáticos intracelular es bastante alto, más de 24 h. aunque el tiempo de concentración plasmática es de 1 hora produce inhibiciones importantes.

Este medicamento hace años fue sintetizado pero hasta ahora se esta comercializando en Costa Rica por Menarine, el nombre comercial es Brivox.
Parámetros Farmacocinéticos:

    • Concentración máx plasmática: 1.7 mg/ml

    • Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h

    • Volumen de distribución: 75 L

    • t1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas.


Efectos adversos:

    • Nauseas y otros efectos GI; dolor de cabeza


Interacciones

    • 5-FU ( niveles de 5-FU)

    • Capecitabina



Comparando un poco entre Brivudina y aciclovir se ha visto que las concentraciones inhibitorias de la brivudiana son bastante menores con respecto a aciclovir y penciclovir, esto quiere decir que la brivudina es mucho más potente que el aciclovir y penciclovir.

El varicela zoster, aquí estamos viendo las concentraciones medias necesaria para inhibir este virus. Para inhibir la VZV se necesitan concentraciones menores que los otros virus mientras que para inhibir el HSV-2 las concentraciones tienen que ser mayores que no se pueden utilizar clínicamente (me imagino que hace referencia al penciclovir)


También se ha comparado en la incidencia del dolor post herpético, donde la brivudina presenta menor incidencia que el aciclovir.
Farmacología de agentes para Infecciones por CMV
GANCICLOVIR y VALGANCICLOVIR
Valganciclovir prodroga de ganciclovir

Se tienen dos drogas, una que oralmente tiene baja BD y donde la prodroga que a nivel oral va a presentar una mayor BD, el ganciclovir administrado con los alimentos tiene una biodisponibilidad oral 6 a 9%.Luego de la administración oral de Valganciclovir se tiene una BD 61%.
Mecanismo de acción

Similar a los anteriores el GCV inhibe la síntesis de DNA, al final de cuentas lo que se va a obtener es ganciclovir trifosfato que s va a unir a la cadena de ADN viral, y producir la terminación inhibiendo la síntesis de proteínas virales
Tomado del Flórez, pág 1192

“Como cualquier antivírico análogo de los nucleósidos,penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana y debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclovir trifosfato. En el caso de los virus VHS y VVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzima viral timidín-cinasa (como el aciclovir) de la que no dispone el CMV. Este virus emplea otra proteína viral, una fosfotransferasa codificada por el gen UL97 del genoma del CMV. Para las dos siguientes fosforilaciones se emplean enzimas de origen celular.
Por último, el ganciclovir- trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendo con la ADN-polimerasa viral y actuando como finalizador de cadena.
Las resistencias se producen por mutación del gen UL97, lo que da lugar a una reducción en la fosforilación intracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol, que origina alteraciones funcionales de la ADN-polimerasa viral. Estas resistencias normalmente no generan resistencia al foscarnet.”
Tiempo de vida media de eliminación intracelular > 24 horas

90% de GCV se elimina intacto por secreción renal por medio de Filtración Glomerular y Secreción tubular.
Efectos adversos: Mielosupresión principalmente

    • Neutropenia: 15 a 40% pacientes

    • Trombocitopenia: 5 a 20%

    • Tx Neutropenia causada por G-CSF el tratamiento va a ser el Filgrastim el cual es un factor estimulante de la colonia de granulocitos.


Valganciclovir oral

    • Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia


Usos del Ganciclovir
Aprobados

  • Tratamiento del CMV

  • Retinitis en pacientes con SIDA

  • Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón, corazón, riñón/páncreas)




  • Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA y en profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados.




  • Oral: es el valganciclovir como alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA.




  • Implante: Tx de retinitis por CMV


En Investigación en combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.
CIDOFOVIR:
Baja biodisponibilidad oral

t1/2 de eliminación aprox. 2.6 h

Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en CSF

Se elimina vía renal por medio de filtración glomerular y

Secrecion tubular
Efectos adversos:

(Principalmente Nefrotoxicidad, estos efectos se pueden disminuir si se trata con probenecid oral antes de la administración de cidofovir además de rehidratación para reducir el riesgo. La funcion del probenecid es inhibir un transportador aniónico) PREGUNTA DE EXAMEN
Disfunción tubular proximal: proteinuria, azotemia, glicosuria, acidosis metabólica, poco común Síndrome de Fanconi

Transportador aniónico sensible a Probenecid media la captura de Cidofovir en células epiteliales del túbulo proximal.

Dosis altas de probenecid bloquean el transporte tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento renal y nefrotoxicidad asociada.
El Dr Zavaleta nos pregunta si nos recordamos de que es azotemia:

“Normalmente, los riñones filtran la sangre. Cuando disminuye el volumen o la presión en el flujo sanguíneo a través del riñón, la filtración sanguínea también se reduce e incluso se puede detener del todo. Los productos de desecho permanecen en la sangre y se produce poco o nada de orina, aunque el riñón en sí está intacto y funcionando.

Los exámenes de laboratorio muestran que los desechos nitrogenados, como la creatinina y la urea, se acumulan en el cuerpo (azotemia). Estos productos de desecho actúan como tóxicos cuando se acumulan en el organismo, dañando los tejidos y reduciendo la capacidad de funcionamiento de los órganos. La acumulación de productos de desechos nitrogenados y el exceso de líquido causan la mayoría de los síntomas de azotemia prerrenal e insuficiencia renal aguda.”

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000508.htm

También nos pregunta que es el sindrome de Falconi:
Es un trastorno de los túbulos renales en el cual ciertas sustancias normalmente absorbidas en el torrente sanguíneo por los riñones son liberadas en su lugar en la orina.

Causas, incidencia y factores de riesgo


El síndrome de Fanconi puede ser causado por genes defectuosos o puede aparecer posteriormente en la vida debido a daño renal. Algunas veces, se desconoce su causa.En los niños, las causas comunes de este síndrome son defectos genéticos que afectan la capacidad del cuerpo para descomponer ciertos compuestos, como:

En los adultos, el síndrome de Fanconi puede ser causado por diversas cosas que provocan daño a los riñones, como:

  • Ciertos medicamentos como azatioprina, cidofovir, gentamicina y tetraciclina

  • Trasplante de riñón

  • Enfermedad por precipitación de las cadenas ligeras

  • Mieloma múltiple

  • Amiloidosis primaria

Síntomas

  • Eliminar grandes cantidades de orina, lo cual puede llevar a deshidratación

  • Dolor en los huesos

  • Debilidad

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000333.htm
Mecanismo de acción de Cidofovir
Todos son iguales, lo que se quiere es que se de la fosforilación hasta tener el medicamento con el trifosfato para que se incorpore al ADN se finalice y no se de la síntesis de proteínas virales.

Usos Aprobados

Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA

FOSCARNET
Análogo de Pirofosfato que actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales, así como con la transcriptasa reversa en HIV.
No requiere activación por parte de la Timidina Kinasa.
En la mayoría de los pacientes causa falla renal aguda durante el tx.

Tiempo de via media: 3h

Excreción: Urinaria
Reaciciones adversas

>10%:

  • SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza (26%)

  • GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%), Vómito

  • Anemia (33%)

  • Renal: Función renal anormal/ disminución de aclaramiento de creatinina (27%)


Interacciones:


  • Ciprofloxacina (o otras FQ’s ). Junto con ciclosporina efecto sinérgico.

  • Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B, Aminoglucósidos, AINEs), para disminuir riesgo renal con Foscarnet.

  • Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal


Usos Aprobados


  • Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV).




  • Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA


En investigación


  • Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir.




  • Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.



FOMIVIRSEN
Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos los que tienen SIDA.
Es un oligonucleótido con uniones de fosforotionaro (resistentes a la degradación por parte de nucleasas) y contienen la secuencia:
5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'
Mecanismo de acción




Oligonucleótido que bloquea la translación del ARNm viral ya que se une a un segmento codificador en una región específica del gen del CMV.

Es la primer droga antisense aprobada por FDA (1998), previene que se produzcan la proteína IE2, la cual es esencial en la producción de las proteinas virales de la infección por CMV.

Reacciones Adversas:


  • Uveitis en 25% de los pacientes.




  • 5-20% pacientes: Visión borrosa, cataratas, cambios de color en la visión, aumento de presión intraocular, fotofobia, problemas de retina.



Interacciones:


  • No se recomienda el uso en pacientes que han utilizado recientemente IV, Intravitreal Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de inflamación ocular.


Muchachos lo siento pero hubo cosas que el mencionado doctor leyó literalmente.

Vacunas:

Cervarix, Gardasil: Papiloma

Verorab: rabia

Stamaril: fiebre amarilla, se aplica para viajar a América del sur, se debe aplicar cada 10 años.

Reconvax: hepatitis B

Varilrix: varicela

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