Susana Otero 6 páginas Dr. Feliu bq. 27 Bioquímica de la diabetes




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fecha de publicación11.03.2016
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Susana Otero 6 páginas Dr. Feliu




BQ.27 BIOQUÍMICA DE LA DIABETES



Es una enfermedad crónica del metabolismo caracterizada por una deficiente acción de la insulina. Tiene una prevalencia muy elevada en la población (6-8%). Con el tiempo llega a producir retinopatía, nefropatía, neuropatía y riesgo aumentado de aterosclerosis.
Recuerdo histórico: ( yo no me molestaría mucho en leerlo......)
- Papiro Ebers

- Areteo de Capadocia (30-90 a.d.c.). Empleo el término diabetes por primera vez, significa “pasar a traves”.

- 1889: Minkowski y Von Mehring. Realizan la primera pancreatectomía produciendo una diabetes en el paciente.

- 1921: Banting y Best. Logran aislar los primeros extractos pancreáticos, ligando el conducto exocrino con lo que se atrofia el pancreas exocrino.

- 1922. Se emplean los extractos pancreáticos para el tratamiento de la DM.

- 1952. Sanger logra la secuenciación de la insulina

- 1959 Yalow y Bergson miden la insulina por radioinmunoensayo.

- 1967 Steiner aisla la proinsulina.

- 1965 Síntesis química de la insulina en China.

- Goeddel (síntesis biológica)

- 1985 Ulrrich (clonaje del receptor)
Clasificación de la Diabetes:
- Espontáneas: DMI

DMII

- Secundarias a:

  • Enf. Pancreática

  • Alteración hormonal (existencia en plasma de hormonas con acción antiinsulina: cushing, vipoma, feocromocitoma, acromegalia, glucagonoma..)

  • Fármacos ( algunos diuréticos, pesticidas –vacuo)

  • Síndromes genéticos ( Ataxia Friéderic, acantosis nígricans)

- Tipo III (Alteración del test de tolerancia a la glucosa al año el 5% desarrollarán DM).

- Diabetes gestacional
Recuerdo de la acción metabólica de la insulina:

Hidratos de carbono




A nivel hepático


Importante captación de glucosa tras ingesta de los 100gr de glucosa ingeridos tras test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) , 60 gr van al hígado. (El transporte de glucosa en hígado es insulín- independiente, Rec GLUT 2). La insulina produce:

  • Aumenta niveles de glucokinasa (gk) fosfo-fructo-kinasa 1 y 2 (PFK) y piruvatokinasa, favoreciendo así la glucolisis

  • Promueve la glucogenogénesis por activación de la glucógeno sintetasa.

  • Disminuye los niveles de fosfoenol piruvato carboxikinasa (PEPCK), fructosa bifosfatasa 1 (FBPasa-1) y glucosa 6 fosfatasa (G6Pasa) reduciéndo así la gluconeogénesis.

  • Antagoniza la acción del glucagón y epinefrina.



A nivel muscular


Promueve el paso de glucosa al interior del músculo aumentando los niveles del transportador Glut-4. Promueve la glucolisis y gluconeogénesis

En tej. adiposo


Aumenta el paso de glucosa al adipocito (Glut-4) y promueve la glucolisis. El piruvato generado pasa a la vía lipogénica.

Lípidos




En tej. adiposo





- disminuye lipolisis : TG lipasa

- Aumenta lipogénesis: glucolisis glucosa 3 fosfato

acetil Co A carboxilasa

- Aumenta niveles de lipoprotein-lipasa (LPL) (déficit insulina: dism LDL: hígado graso)

A nivel hepático



Aumenta lipogénesis aumenta VLDL

LPL disminuye la vida media de quilomicrones y VLDL

Disminuye la cetogénesis mediante:

Disminución de aporte de ac. Grasos libres al hígado ( lipolisis)

Disminución de carnitina y CAT-I ( transporte de ac. Grasos al hígado)

Aumenta Malonil-CoA que inhibe a CAT-I

Aminoácidos



En músculo: Aumenta su captación promoviendo la síntesis protéica y reduciendo la proteolisis.

Mecanismo global de acción de la insulina y su patología


Como vimos antes, la diabetes es un enfermedad metabólica consecuencia de un déficit de acción de insulina. El fallo en la acción de la insulina se puede dar en cualquiera de los siguientes niveles:
Síntesis

Secreción

Unión al receptor

Generación de señal

Acción metabólica

1. Defectos de síntesis





  • Pancreatectomía

  • Citolisis insular Tóxicos (aloxana, vacuor)

Viral (hipótesis)

Autoinmune (DR3/DR4, HLA II)

- Síntesis anormal Hiperproinsulinemis

Insulinopatías

  • Procesamiento anormal


En c.n. el procesamiento de la proinsulina insulina se realiza gracias a la acción de la enzimas prohormona convertasa 1 y 2 ( PC1 y PC2) y a la carboxipeptidasa H (CPH) siguiendo una de las dos vías siguientes (la primera es la más frecuente, ver dibujo pag. 4´ trasparencias).
Proinsulina 32-33 split proinsulina des-31,32 proinsulina insulina+

PC1 (Arg/Arg) CPH PC2 (Lys/Arg)+CPH peptC
La PC1 corta la proinsulina a la altura de los aminoácidos Arg/Arg, a continuación la CPH libera ambos aminoácidos quedando des-31,32 proinsulina. Sobre ésta actúan simultáneamente PC2 (corta a la altura de aa Lys/Arg) y CPH que libera Lys/Arg. El resutado es insulina + peptido C.
Proinsulia 65-66 split proinsulina des-64,65 proinsulina insulina+

PC2 (Lys/Arg) CPH PC1(Arg/Arg)+CPH peptC
En este caso actúa primero CP2 y se invierte el orden de liberación de aminoácidos.
En el procesamiento podemos tener los siguientes defectos:


  • Mutación de los genes que codifican los enzimas PC1 y/o PC2

  • Defecto de la coordinación de expresión de PC1

  • Defecto posttraducional (targeting)

  • Aumento demandas secretoras: rápida exocitosis de insulina, no da tiempo al procesamiento.



2. Defectos de secrección de insulina



En c.n.la síntesis de insulina se hace bajo el control:


  • por nutrientes (glucosa)

  • neural vago y  agonistas: aumentan secrección

simpático y  agonistas: disminuyen secrección

  • hormonal. Incretina: hormona que aumenta la liberación de insulina como respuesta a glucosa administrada por vía oral. Se piensa que esta incretina es el GLP-1 (glucagón like peptid ). Está en estudio la posibilidad de que participen: gastrina, colecistokinina, secretina, VIP, GIP...


El proceso de exocitosos de insulina desde la célula  pancreática, como respuesta a la señal de la glucosa, se hace siguiendo los siguientes pasos:
la glucosa penetra en la célula pancreática a través del transportador Glut-2. Este transporte depende de la concentración de glucosa en plasma.
En el citoplasma celular la glucoquinasa actúa pasando glucosa a glucosa -6- fosfato. Ésta entra en la vía catabólica glucolítica.
El ATP generado en la fase anterior va a actuar cerrando los canales de K+ de la membrana celular, con lo que aumentará su concentración intracelular y se despolarizará el citoplasma.
la despolarización del citoplasma (junto con el diacil glicerol –DAG- resultante de la glucolisis anterior) va a condicionar la activación de proteín kinasas (PKC) y la consecuente apertura de canales de Ca++.
El aumento de la concentración de calcio citoplasmática es decisivo para la exocitosis de la insulina preformada.
(Este esquema de la pag.5 de las trasparencias de clase es un poco más complejo, pero él se centro en los puntos anteriores).
En la secrección de insulina pordemos tener los siguientes defectos:
*Ausencia de secrección. Diabetes tipo I

*Fallos en la secrección + resistencia periférica : Diabetes tipo II. Los fallos en secrección se pueden dar en cualquiera de los niveles explicados anteriormente:


  • Mutación en el receptor Glut-2. Se ha visto en ratones transgénicos db/db

  • Mutaciones en el DNA mitocondrial que genera fallos en los siguientes enzimas:

Glucokinasa (17 mutaciones) responsable del 5-6% de la diabetes MODY

Glucosa-6-fosfatasa

FAD- glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

  • Mutación en el tRNA mitocondrial que codifica para leucina, produce problemas en la generación de ATP y esta relacionado con el MELAS: síndrome caracterizado por mutación RNA mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y sordera.

  • Mutación en los canales de K+ ATP dependientes. Ratones db/db.

  • Fallos en la modulación del Ca intracelular y proteínas contráctiles. Ratones db/db y spiny mice.


En relación con la secreción de insulina se están estudiando los siguientes péptidos posiblemente diabetogénicos (disminuyen secreción de insulina):


  • Péptido SS (14aa). Secretado en las células D del islote pancreático.

  • Galanina (29aa)

  • Pancreatostatina (49aa). Similar a la cromagranina del hígado con acción antiinsulínica.

  • Amilina (37aa). Similar al péptido relacionado con calcitonina. En los animales transgénicos que sobreexpresan amilina, no se ha visto diabetes hasta el momento.



3. Defectos en la circulación de insulina en plasma.
Se debe básicamente a la existencia de anticuerpos antiinsulina, más frecuente con la insulina derivada del cerdo. Actualmente, con la forma recombinante, esto ya no es un problema.

4. Defectos en la unión al receptor



En c.n. la unión de la insulina con su receptor desencadena la activación de tirosín kinasas (principalmente MAP-2 kinasa y ISPK II) que fosforilan las tirosinas de la parte intracelular del receptor. Esta fosforilación produce autoactivación del receptor e inicia la cascada de señalización intracelular. Después el complejo receptor-insulina es endocitado. El ph ácido del endosoma hace que el complejo se disocie. El receptor puede degradarse en un lisosoma ó reciclarse para volver a la membrana (ver dibujito pag. 6 trasparencias).
En todo el proceso anterior podemos tener mutaciones en los siguientes niveles:


  • No síntesis del receptor

  • Fallo en el transporte del receptor a la membrana (en c.n. se hace en vesículas del ap. de golgi)

  • Falta de afinidad de insulina por su receptor.

  • Falta de señalización transmembrana (fosforilación-tyr kinasas)

  • Fallo en el proceso de endocitosis y degradación ó reciclaje del receptor.


5. Dianas de la señalización intracelular
Enzimas moduladas por insulina:


  • Glucosa sintasa - Fosfodiesterasa

  • Glucosa Fosforilasa - ATP citratoliasa

  • PDH - Fosforilasa kinasa

  • Acetil CoA carboxilasa - Glucosa transp.


Coger tablas de taquilla

Dijo que este tema posiblemente caerá en el examen (bastante en serio)






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