Al administrar cualquier fármaco, primero se debe saber qué es, cuál es su mecanismo de acción, indicaciones, contraindicaciones, vías de administración, vías




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fecha de publicación19.10.2016
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Fármacos y riñón.

Dr. Arias.

Al administrar cualquier fármaco, primero se debe saber qué es, cuál es su mecanismo de acción, indicaciones, contraindicaciones, vías de administración, vías de eliminación, efectos adversos, manejo de efectos adversos y la dosis/titulación del fármaco.

¿Qué puede pasar con los fármacos a nivel renal?

  • Eliminación por filtración.

  • Secreción tubular.

  • Acumulación del fármaco.

  • Acumulación de metabolitos.

  • Efectos adversos.

La IRA se puede clasificar de la siguiente manera:

Clasificación.

Ejemplos.

Prerrenal

  • ICC  porque hay un flujo bajo, lo que provoca una disminución de la presión de perfusión renal.

  • Esclerosis de la arteria renal  es un mecanismo obstructivo, sería importante si la obstrucción fuera bilateral.

  • Hipovolemia  igual que en el caso de ICC, hay disminución del flujo sanguíneo renal. Ej de fármacos que puede provocar hipovolemia: diuréticos de asa.




Renal

  • Aminoglucósidos.

  • Medios de contraste.

Post-renal

  • Uropatías obstructivas.

  • Formación de cristales: metotrexate, aciclovir.

Principales efectos adversos de la penicilina  alergias y convulsiones.

Es mil veces más grave que en un paciente la creatinina sérica (Cr) pase de 1 a 2mg/dl, a que en el mismo paciente pase de 3 a 10mg/dl, en este caso es más preocupante una caída aguda de la función renal, que la disminución de una función renal que de base ya estaba deteriorada.

La Cr es un producto del metabolismo muscular, entonces su valor sérico se va a ver afectado por la cantidad de masa muscular, la fosfocreatina sale del músculo y se metaboliza en hígado, por lo que ante una hepatopatía crónica los niveles de Cr también se verían alterados (disminuirían).

5% de los pacientes hospitalizados sufren deterioro de la función renal.

La IRA secundaria a fármacos nefrotóxicos represente el 20-30% de las causas de IRA, por lo general no se debe sólo al fármaco, si no a una serie de condiciones del paciente que se suman, como una hipovolemia o una sepsis.

La IRA por nefrotóxicos posee tres características:


Oliguria:TFG <400ml/día.

Anuria: TFG <100ml/día.
No oligúrica  es decir con una TFG >400ml/día, lo ideal es que la TFG sea > 1,6 cc/Kg/hora.

  • Por lo general es la presentación más común.

  • Usualmente es reversible.

Existen factores predisponentes que potencializan la nefrotoxicidad de ciertos fármacos:

  • Hipovolemia.

  • Hipokalemia.

  • Acidosis metabólica.

  • Combinación con otros nefrotóxicos.

  • Edad.

  • IR previa.

  • Insuficiencia hepática.

  • Sepsis.

Mecanismos de IR por medicamentos.

  • Prerrenal: por hipoperfusión renal. Ejemplos: diuréticos, anti HTA (hay hipotensión  disminución de la PAM  disminución de la presión de perfusión renal), AINES, IECAs.

  • Renal/intrínseca: lo hacen por dos mecanismos:

    • Necrosis tubular.

    • Nefritis intersticial aguda.

  • Postrenal: Ejemplos: aciclovir, metotrexate.

IRA intrínseca-nefritis intersticial aguda.

  • 15% del total de IRA.

No es dependiente de dosis. Se exacerba en repeticiones subsecuentes.

Ejemplo clásico de fármaco asociado a nefritis intersticial  meticilina.

Meticilina: es un antibiótico β-lactámico, clásico para S. aureus meticilino sensible. Cuando se tiene un S. aureus sensible a meticilina las penicilinas antiestafilocócicas son de primera elección, son mucho más bactericidas que la vancomicina o el linezolid o cualquier otro antibiótico contra cocos gram + meticilino sensibles.

Otros medicamentos asociados: AINES, derivados de penicilina, cefalosporinas, rifampicina, quinolonas, sulfas, diuréticos, interferón y alopurinol.

Criterios diagnósticos de IRA intrínseca:

  • Elevación de Crs (0,3-0,5 mg/día).

  • Debe existir una relación temporal con el uso del medicamento, días o semanas.

  • Fiebre en un porcentaje importante de casos.

  • Reacción cutánea.

  • Eosinofilia.

  • Dolor lumbar.

  • Sedimento urinario con hematuria, proteinuria, piuria, lo clásico sería eosinofiluria.

  • Triada clásica: fiebre, brote y eosinofilia asociado a caída de la función renal debido a un fármaco, es lo menos común.

Aminoglucósidos.

Son excelentes antibióticos bactericidas, con un espectro que cubre bacilos Gram – aerobios. Los bacilos Gram – se pueden dividir en:

  • Fermentadores de lactosa:

    • Familia enterobacteriaceae: E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter.

  • No fermentadores de lactosa:

    • Oxidasa positivos: pseudomonas y burkholderia.

    • Oxidasa negativos: enterobacterias, acinetobacter y stenotrophomonas.

Mecanismos de la actividad antimicrobiana  Del Mendell.

La unión de los aminoglucósidos a los ribosomas procariotas (subunidad 30) es un prerrequisito para la actividad antimicrobiana del fármaco. Sin embargo, los mecanismos exactos de la actividad bactericida siguen siendo desconocidos. La unión a los ribosomas es reversible, lo que en general produce un efecto bacteriostático más que bactericida. La unión al ribosoma provoca una disminución medible de la síntesis de proteínas como consecuencia de la alteración en la lectura del ARNm.
Unión inicial.

Existe una unión electrostática inicial de los aminoglucósidos a la superficie celular seguida de dos fases de captación dependientes de energía y de la unión a los ribosomas. La unión inicial es rápida y no depende de energía. En las bacterias gramnegativas, los aminoglucósidos catiónicos se unen a los residuos cargados negativamente de los LPS, las cabezas polares de los fosfolípidos y las proteínas aniónicas de la parte externa de la membrana. Los aminoglucósidos desplazan de forma competitiva los puentes de Mg2+y Ca2+ que normalmente unen moléculas adyacentes de LPS. El resultado es una reorganización de los LPS con la consiguiente perforación de la membrana externa, la formación de orificios transitorios en la pared celular y la alteración de la función normal de permeabilidad de la pared celular.
Fases dependientes de energía.

Tras la unión inicial, los aminoglucósidos son transportados a través de la membrana plasmática de la bacteria mediante un mecanismo dependiente de energía que se divide en fases: una fase dependiente de energía (FDE-I) inicial lenta y una fase dependiente de energía posterior rápida (FDE-II). La FDE-I transporta el fármaco al citosol. La FDE-I es inhibida por cationes divalentes, una osmolaridad elevada, un pH bajo y las condiciones anaerobias. La FDE-II es rápida y representa la unión a los ribosomas. El origen de la energía es un gradiente electroquímico de protones generados por la extrusión protónica durante la respiración o mediante la hidrólisis del ATP. El gradiente electroquímico se calcula a partir de los efectos aditivos de la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana más la concentración de protones a través de aquélla. El inicio de la destrucción de las bacterias coincide con la transición de FDE-I a FDE-II. La mayoría de las células bacterianas manifiestan lesiones letales tras sólo el 25% de la captación máxima de la FDEII. Cuanto más elevada sea la concentración externa del aminoglucósido, más rápido alcanzará la concentración intracelular del fármaco el nivel necesario para desencadenar la captación de la FDE-II, lo que a su vez induce la muerte del microorganismo.
Los mecanismos de acumulación intracelular de las concentraciones elevadas del fármaco y de la muerte celular no están claros. Se sugiere que las concentraciones elevadas intracelulares son la consecuencia del cierre de canales de voltaje por parte de los aminoglucósidos, con el consiguiente atrapamiento del fármaco. Existen numerosas consecuencias de la acumulación de concentraciones elevadas de aminoglucósidos en el interior de las bacterias, como la unión a los ribosomas con alteración de la traducción del ARNm y, por tanto, producción de proteínas anómalas, la pérdida de integridad de la membrana celular con salida de los iones intracelulares y la inhibición de la replicación del ADN. Una teoría sugiere que las proteínas mal plegadas no funcionantes alteran el funcionamiento normal de la membrana celular. En resumen, los aminoglucósidos requieren energía aerobia para entrar en la célula y unirse a los ribosomas. La consiguiente muerte celular puede ser la consecuencia de una combinación del atrapamiento de concentraciones elevadas del fármaco, alteración en la traducción del ARN con producción aberrante de proteínas y disfunción de la membrana celular.
Concentra muy mal en líquido alveolar, tampoco sirven en abscesos. Nunca se utilizan en monoterapia, usualmente se utilizan junto a β-lactámicos, sólo hay una condición en la que podría considerarse utilizarlos como monoterapia, en algunas infecciones urinarias dado la altísima concentración que alcanzan en riñón (la mayoría de infecciones urinarias son causadas por bacilos gram – aeróbios).

  • Son muy hidrosolubles.

  • Mínima unión a proteínas.

  • Se excretan por orina sin metabolizarse.

  • La lesión que producen es predominantemente en túbulo proximal.

  • La vida media tisular es mayor que la vida media plasmática, eso quiere decir que una vez que se adhieren al túbulo proximal permanecen ahí más tiempo.

  • Sufren acumulación progresiva en la corteza renal.

  • Lo esperable es que las manifestaciones de toxicidad renal empiecen entre los 5 y 7 días, por lo general estos pacientes tienen condiciones severas, por lo que van a tener factores predisponentes para fallo renal como: sepsis, hipotensión, acidosis, inmunosupresión, la edad, DM, uso de otros medicamentos nefrotóxicos, por esto pacientes graves que están siendo tratados con aminoglucósidos podrían tener manifestaciones de toxicidad renal a la primera o segunda dosis.

Hay estudios (supuestamente de hace 12 años) que demuestran que el uso de monoterapia en comparación con el uso de aminoglucósidos junto con β-lactámicos aumenta la mortalidad de los pacientes.

Si hay lesión renal aguda en un paciente, es mejor abstenerse de utilizar aminoglucósidos, hay otras opciones terapéuticas para los mismos microorganismos mucho más efectivas.

El efecto bactericida de este grupo de antibióticos se alcanza al superar la concentración mínima inhibitoria (MIC), la concentración del medicamento debe estar por lo menos 8 veces por encima de la MIC, lo importante es qué tan alto haga el pico.

Al dar aminoglucósidos por ejemplo 3 veces al día, se estaría perdiendo la dosis pico máxima, restando eficacia al medicamento y aumentando la nefrotoxicidad. Al dar una dosis alta la captación en el túbulo proximal se satura, entonces el resto se elimina sin metabolizarse  Entonces se debe dar una vez al día en dosis altas, por 3-5 días.

Los aminoglucósidos tienen el efecto post-antibiótico, que se refiere a que mantienen su actividad bactericida aún con concentraciones por debajo de la MIC.

β-lactámicos  no dependen de concentración, dependen de la cantidad de tiempo que su concentración se mantenga por encima de la MIC. Deberían estar 4 veces sobre la MIC.

Aciclovir y ganciclovir.

Son antivirales, el aciclovir se ha asociado con mayor riesgo de formar cristales en túbulos en comparación con ganciclovir (tx de citomegalovirus). Cuando se utilizan se debe propiciar una buena hidratación y pasarlos por infusión lenta para evitar su precipitación.

Anfotericina B.

En un antifúngico, excelente fungicida.

Mecanismo de acción  Del Mendell.

La anfotericina B es una molécula lipofílica que ejerce su efecto antifúngico mediante su inserción en la membrana citoplasmática fúngica, probablemente con una orientación cefalocaudal de los oligómeros y perpendicular al plano de la membrana. El fármaco se encuentra estrechamente unido a los esteroles, como el ergosterol. La anfotericina B aumenta la permeabilidad de la membrana. A bajas concentraciones se incrementa la actividad de los canales de potasio2 y a concentraciones mayores se forman poros en la membrana. La pérdida del potasio intracelular y de otras moléculas deteriora la viabilidad del hongo. El comienzo de la acción es rápido y no se relaciona con la velocidad de crecimiento, lo que coincide con el concepto que asocia la acción del fármaco a sitios preformados, sin que se requiera un proceso metabólico antes de alcanzar su objetivo. La anfotericina B también tiene efectos oxidativos, que pueden aumentar la actividad antifúngica.
El problema es que en Costa Rica no está la presentación liposomal, que disminuye mucho los efectos adversos, el problema es que como se une al ergosterol tiene cierta afinidad por las membranas celulares. La presentación liposomal tiene una menor afinidad por las membranas celulares lo que disminuye los efectos tóxicos. El efecto tóxico tiene que ver con aumento de permeabilidad de las membranas produciendo hipokalemia, hipomagnesemia.

Si hay lesión renal es mejor no dar anfotericina B. Produce lesión tubular directa y vasocontricción renal. En casos especiales donde tenga que usarse, la infusión prolongada por al menos 4 horas disminuye la nefrotoxicidad.

Otras alternativas menos dañinas a nivel renal:

  • Equinocandinas: caspofungina, anidolafungina (no hay contraindicación en insuficiencia hepática), micafungina (no hay en Costa Rica) son fungicidas excelentes.

Mecanismo de acción de las equinocandinas  Del Mendell.

Las equinocandinas son agentes antifúngicos que actúan inhibiendo la síntesis de 1,3-b-D-glucano. Junto con el 1,6-b-D-glucano, la quitina (un polímero de N-acetilglucosamina) y las proteínas de la pared celular, el 1,3-b-D-glucano es una de las macromoléculas fibrilares entrelazadas que forman la pared celular del hongo. Los 1,3-b-D-glucanos son los componentes principales de la pared celular de los hongos ascomicetos, aportan gran parte de la rigidez a la pared y son sintetizados por el complejo transmembrana glucano sintasa. Aunque el mecanismo preciso de acción todavía se desconoce, las equinocandinas inhiben el funcionamiento de este complejo. La interrupción de la síntesis del 1,3-b-D-glucano reduce la integridad de la pared, produce una morfología celular anómala y, finalmente, ocasiona la ruptura y muerte celular.


  • Azoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol (de elección para aspergilosis, se utiliza en profilaxis en trasplantados de pulmón), son fungiestáticos.


Mecanismo de acción de los azoles  Del Mendell.

El anillo imidazólico confiere actividad antifúngica a varios compuestos orgánicos sintéticos. A diferencia de los 5 -nitroimidazoles, como el metronidazol, la actividad contra bacterias y protozoos, si bien existe, no es clínicamente significativa. La N-sustitución de los imidazoles ha originado una familia de fármacos denominada triazoles, con un mecanismo de acción idéntico a los imidazoles, un espectro de acción similar o más amplio y menores efectos sobre la síntesis de esteroles humanos. Tanto los imidazoles como los triazoles inhiben la C-14a desmetilación del lanosterol en los hongos mediante su unión a una de las enzimas del citocromo P-450, lo que provoca una acumulación de C-14a metilesteroles y la reducción de las concentraciones de ergosterol, un esterol esencial para la membrana citoplasmática normal del hongo.
La inhibición del citocromo P-450 también disminuye la síntesis de testosterona y glucocorticoides en los mamíferos, efecto que se ve clínicamente con el ketoconazol, pero no con los azoles más recientes. Algunos azoles, junto con el bloqueo de la síntesis de ergosterol, poseen un efecto lesivo directo sobre la membrana citoplasmática fúngica. Debido a su interacción con el sistema P-450 (incluido el metabolismo de los azoles por dicho sistema), la clase de los azoles tiene una gran cantidad de interacciones farmacológicas. El fluconazol y el posaconazol tienen las menores interacciones significativas con el itraconazol, mientras que el voriconazol tiene muchas más.
Medios de contraste.

  • Producen vasoconstricción renal.

  • Lesión tubular directa usualmente en las primeras 24 horas.

  • Factores de riesgo para lesión renal por medios de contraste:

    • Lesión renal previa.

    • Ser diabético.

  • La mejor medida preventiva es no utilizarlos del todo. Hacer un estudio alternativo como un US, TAC sin medio, resonancia magnética.

  • Otras medidas: adecuada hidratación y profilaxis con n- acetil cisteína (se utiliza como mucolítico, pero también como antídoto para la intoxicación con acetaminofén).

AINES.

Pueden provocar nefritis intersticial, usualmente lo que hacen es bloquear la síntesis de prostaglandinas lo que disminuye la vasodilatación de la arteriola aferente, con lo que disminuye el flujo sanguíneo renal y finalmente la TFG. Es dosis dependiente.

Inhibidores del SRAA: IECAS y ARA-II.

Vasodilatan arteriola eferente, lo que disminuye la presión intraglomerular con una caída de la TFG en fases iniciales.

Otros fármacos nefrotóxicos.

  • Antineoplásicos: metotrexate y carboplatino.

  • Inmunosupresores.

Ajuste de Dosis de fármacos en IR.

Cuando se tenga que ajustar la dosis de un medicamento varía según la clínica del paciente: IRA, TRR, IRC o trasplante renal. La TFG tiene ciertas deficiencias en su cálculo. En la práctica clínica se usan las concentraciones y el aclaramiento endógeno de creatinina para estimarla. Es lo más aproximado. La TFG normal varía entre 100 – 125 ml/min. Para esto se usa la fórmula de C&G.

El problema de C&G es que con cambios súbitos de la función renal, la interpretación de su resultado puede ser complicada. La forma más objetiva de medirlo es hacer una orina 24 horas, pero no siempre se puede, con lo que C&G termina siendo el estándar. A un paciente con deterioro de la función renal a quien se le piensa administrar un fármaco potencialmente nefrotóxico, lo básico que se tiene que valorar es el riesgo-beneficio y buscar otra alternativa que sea igualmente efectiva y que no afecte el riñón. La valoración no se puede hacer sólo con la Cr. Con solo que haya un aumento de la creatinina sérica ya medible implica una pérdida del 50% de la TFG. Esto es muy importante porque aumenta el riesgo de complicaciones y de muerte.

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