La terapia con glucocorticoides (GS) es uno de los temas más importantes y controvertidos en Geriatría. Los efectos antiinflamatorios de los gs fueron primero




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fecha de publicación31.01.2016
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Glucocorticoides

La terapia con glucocorticoides (GS) es uno de los temas más importantes y controvertidos en Geriatría. Los efectos antiinflamatorios de los GS fueron primero descritos en el desarrollo del tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR); pero debido a los serios efectos adversos, el entusiasmo inicial pronto se convirtió en una aversión al uso de GS. Hoy, para muchos pacientes reumáticos, y otros con enfermedades endocrinas, dermatológicas, oculares, alergias, asma bronquial, edema cerebral, procesos malignos y otros procesos fisiopatológicos que permiten su uso, los GS siguen y seguirán siendo uno de los tratamientos más socorridos y efectivos.

Los GS son esenciales para el desarrollo normal y el mantenimiento de la homeostasis en condiciones basales y durante el estrés, representan uno de los productos más importantes del eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal (HPA) y el sistema de respuesta central de estrés. Los GS no son almacenados en las glándulas adrenales, es necesaria una síntesis y liberación continua para mantener el nivel basal o para incrementarlo durante el estrés. La secreción basal diaria es de 20mg de cortisol, sigue un ritmo circadiano gobernado por pulsos irregulares de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) cuyo pico ocurre temprano en la mañana y después de las comidas, y es influenciado por la luz. La liberación incrementada de cortisol resulta de estimular el eje HPA por estresores como el frío, ejercicio, infección y cirugía. El eje HPA es sensible a un feedback negativo, incrementando la liberación de cortisol, inhibiendo la síntesis y liberación de hormona liberadora de cortisol (CRH) y (ACTH) y luego disminuyendo la producción de cortisol. Un feedback negativo prolongado, como ocurre con la terapia glucocorticoide prolongada, resulta en atrofia de las adrenales y estancamiento del eje HPA con una consecuente capacidad reducida de producción endógena de GS en respuesta a ACTH o estrés. El estrés inflamatorio está asociado con producción de citoquinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interleucinas IL1 y IL6. Estas citoquinas normalmente estimulan el eje HPA y la producción de GS, resultando en supresión del feedback de producción de citoquinas y de la respuesta inflamatoria (2).

En el plasma, el cortisol está unido a proteínas. La proteína ligadora de corticosteroides (CBG) una (2-globulina es sintetizada en el hígado y liga el 75% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El 20% restante esta libre o pobremente unido a la albúmina (5%) y está disponible a ejercer su efecto sobre las células blanco. Cuando los niveles plasmáticos de cortisol exceden 20-30µg/dl, CBG se satura y la concentración de cortisol libre incrementa rápidamente. La CBG se encuentra incrementada durante la gestación y con la administración de estrógenos, el cual incrementa su síntesis por el hígado y en hipertiroidismo. Está disminuido en hipotiroidismo, defectos genéticos y en estados de deficiencia de proteinas. La albúmina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisol. Los corticoides sintéticos como la Dexametasona están unidos en gran parte a la albúmina. El tiempo de vida media del cortisol en la circulación es de 60-90 minutos, así mismo se encuentra incrementado en estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática (3).

Farmacología

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andrógenos. En el humano el cortisol (hidrocortisona) es el mayor glucocorticoide endógeno biológicamente activo, tiene 21 carbonos con un grupo 17-hydroxy. Se han producido numerosos derivados sintéticos glucocorticoides como la prednisona, prednisolona y metilprednisolona. La dexametasona es el GS sintético más potente pero su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto glucocorticoide.

Mecanismo de acción

El glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una proteína transportadora, la globulina ligadora de glucocorticoide (CBG), ingresa a la célula como molécula libre. El receptor intracelular citoplasmático de GS es complejo, consta de dos moléculas de proteinas "heat shock" 90 (Hsp90) y varias otras, denominadas como "X" en el esquema. El complejo receptor es incapaz de transcripción activa. Cuando el complejo se une a la molécula de cortisol, se crea un complejo inestable y la Hsp90 y moléculas asociadas se liberan. El complejo receptor-esteroide ingresa al núcleo uniéndose al elemento de respuesta al glucocorticoide (GRE) y regula la transcripción por la ARN polimerasa II y factores de transcripción asociados. Una variedad de factores reguladores (no se muestran) participan facilitando (o inhibiendo) la respuesta esteroide. El ARNm resultante es editado y exportado al citoplasma para la producción de la proteína que brinde la respuesta hormonal final.

Efectos fisiológicos

Los GS tienen amplios efectos por influir en la función de la mayoría de células del cuerpo. Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteración de los niveles de insulina y glucagon. Muchos de los efectos son dosis-relacionados y se magnifican cuando se administran dosis suprafisiológicas, como generalmente sucede durante su uso terapéutico; existen efectos no relacionados a dosis, ellos se conocen como efectos "permisivos", muchas reacciones normales tienen lugar con un nivel sérico de GS y no se logra una mayor reacción incrementando los niveles. Por ejemplo, la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de cortisol y es reestablecida por cantidades fisiológicas de este corticoide; la respuesta lipolítica de las células grasas a las catecolaminas, ACTH, y la hormona de crecimiento son también atenuadas en la ausencia del GS. Los mecanismos de estos efectos no han sido determinados.

Otros efectos

Los GS tienen importantes efectos dosis-relacionados en los carbohidratos, proteínas y metabolismo graso, efectos que son responsables de algunos de las serias reacciones adversas asociadas a su uso en dosis terapéuticas, especialmente durante su uso crónico.

Aunque los GS estimulan la síntesis de las proteínas y RNA en el hígado, ellos tienen efectos catabólicos en el tejido conectivo, muscular, graso y piel. Cantidades suprafisiológicas de GS conllevan a un masa muscular disminuida y debilidad. Los efectos catabólicos en el hueso son causa de osteoporosis y constituyen una de las mayores limitaciones en la terapéutica a largo plazo. En los niños, estos efectos reducen el crecimiento, efecto que no es prevenido por la administración de hormona del crecimiento.

Los GS tienen capacidad de reducir espectacular-mente la inflamación y sus manifestaciones, efecto que se logra por reducción de la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (que resultan de la activación de fosfolipasa A2). Los GS causan vasoconstricción cuando son aplicados directamente a los vasos, disminuyen la permeabilidad capilar inhibiendo la actividad de kininas y endotoxinas bacterianas y reducen la cantidad de histamina liberada por los basofilos.

Los GS tienen efectos importantes en el Sistema Nervioso Central. La insuficiencia adrenal causa marcada disminución del ritmo alfa en el Electroencefalograma. En el caso del edema cerebral se logra una reducción de la presión intracraneana con grandes dosis de GS y resulta entonces interesante mencionar que existen ocasiones en que ellos incrementan la presión intracraneana denominándose a este síndrome pseudotumor cerebri.

Los GS estimulan una producción excesiva de ácidos y pepsina en el estómago y facilitan el desarrollo de úlcera péptica. Promueven la absorción grasa y parecen antagonizar los efectos de la vitamina D y la absorción de Calcio.

Indicaciones de los glucocorticoides

Desde su introducción en la clínica, el uso de GS ha estado caracterizado por constantes y considerables controversias. Después del entusiasmo inicial, en los cincuenta se realizaron estudios controlados que sugerían sólo efectos clínicos marginales y especialmente el uso de GS de acción prolongada se relacionó a toxicidades sustanciales. En los ochenta y noventa se dieron nuevos alcances sobre el uso de altas y bajas dosis de GS y se normó mejor su aplicación en AR, siendo el resultado final el tratamiento efectivo de muchos pacientes.

Su uso está indicado en:

*Insuficiencia suprarrenal aguda, crónica., EDTC: Artritis reumatoide, LES, PM, DM, ES, Vasculitis; Enfermedades alérgicas: urticaria, RAM, edema angioneurótico, etc.

*Asma bronquial; Enfermedades oculares: escleritis, epiescleritis, etc. -Enfermedades de la piel: dermatitis de contacto, penfigo, etc. -Enfermedades del tracto GI: esprúe celiaco, colitis ulcerativa, etc. -Procesos malignos: leucemia linfocítica aguda, linfomas, etc. -Enfermedades del hígado: hepatitis crónica activa, hepatitis autoinmune, etc.

Efectos adversos de terapia con glucocorticoides

Frecuentemente se presentan efectos adversos durante el uso de los GS, algunos se pueden prevenir como la osteoporosis y otros no como la necrosis aséptica. Para evitar la aparición de estas reacciones no deseables, lo importante es utilizar los GS sólo cuando se encuentran estrictamente indicados y a las dosis más bajas posibles durante el menor tiempo posible, y para evitar mayores complicaciones en los pacientes es preciso tener presentes los diversos efectos adversos a fin de diagnosticarlos precozmente. Reacciones adversas más frecuente.

COMUNES

- Hipertensión -Balance negativo de calcio e hiperparatiroidismo secundario

-Balance negativo de nitrógeno

-Obesidad truncal, facies lunar, ganancia de peso

-Eritema facial, fragilidad dérmica, estrías violáceas, petequias, equimosis

-Acné

-Supresión del crecimiento en niños

-Insuficiencia adrenal secundaria por supresión del eje HPA

-Hiperglicemia, DM2

-Ateroesclerosis, Dislipidemia

-Retención de sodio, agua, hipokalemia

-Riesgo incrementado de infección, neutrofilia, linfopenia - Miopatía

-Osteoporosis, fracturas por compresión- Osteonecrosis

- Alteraciones en el estado de ánimo, insomnio, depresión, apetito incrementado

- Cataratas subcapsulares posteriores

NO COMUNES

-Alcalosis metabólica

-Cetoacidosis diabética, coma diabético

-Enfermedad úlcero-péptica, hemorragia gástrica

-Perforación intestinal silente

-Glaucoma, presión intraocular incrementada

-Pseudotumor cerebri

-Fracturas espontáneas

- Psicosis

RAROS

-Muerte súbita por administración rápida de pulsos.

Formas de administración

La indicación de GS en diferentes enfermedades ha permitido buscar su mejor forma de administración y contar en el mercado con diferentes formas de presentación, las que en forma práctica se podrían dividir en GS de acción sistémica y local (13):

1. Sistémica: Oral: tabletas Parenteral: endovenosa, intramuscular, pulsos.

2. Tópica o Local: Pomadas, cremas, lociones, soluciones oftál-micas, inhalaciones, enemas, intraarticular.

Bases farmacológicas del tratamiento del Asma bronquial
El asma es una enfermedad inflamatoria, crónica, de origen multifactorial. Se caracteriza por hiperreactividad bronquial, que ocasiona tos, disnea de grado variable y de carácter reversible como resultado de una reducción de la luz bronquial provocada por espasmo de la musculatura, edema e hipersecreción de moco con aumento de su viscosidad, lo que conduce a una insuficiencia respiratoria de tipo obstructivo. Es decir, se inflaman los bronquios, en forma recurrente ó continua, lo que produce una obstrucción de los tubos bronquiales (encargados de conducir el aire respirado hacia dentro ó hacia afuera). Ésta obstrucción es de una intensidad variable, y sucede habitualmente en forma de "crisis”. La frecuencia de éstas "crisis" es muy variable, en algunos casos sólo una ó 2 veces al año, pero generalmente suceden varias crisis agudas en un período corto de tiempo, sobre todo en las épocas de cambio de clima (otoño y primavera) ó en el tiempo de frío.
Estos cambios inflamatorios pueden suceder de una forma brusca (Asma Aguda) ó en forma lenta y continua (Asma Crónica). Cuando aparecen en forma brusca se le denomina “crisis” ó ataque agudo asmático.

Síntomas frecuentes

*Tos: Generalmente seca al inicio, y progresivamente flemosa, que puede llegar a producir fatiga ó vómitos de flemas. Casi

*Dificultad Respiratoria: Esta aparece en forma progresiva y puede llegar a ser muy severa, con sensación de ahogo ó "falta de aire”.

*Sibilancias: Es el ruido silbante que se produce al sacar ó meter aire en los pulmones debido al estrechamiento interno de las vías bronquiales

*Flemas: Son las secresiones bronquiales que al producirse en forma abundante en las vías aéreas, suenan al paso del aire como ronquidito ó estertores.

*Otras molestias: Generalmente son menos frecuentes: dolor torácico, dolor abdominal, sensación de opresión en el pecho, angustia, cianosis (coloración azulada de labios ó uñas), sudoración profusa, manos y piés fríos, palidez, etc.

Tratamiento

El tratamiento se corresponde con “5 puntos cardinales”:

1. Educación al paciente y su familia.

2. Control ambiental.

3. Manejo de los aspectos psicosociales.

4. Uso farmacológico.

5. Inmunoterapia.

Glucocorticoides usados en el tratamiento del asma

Estos, son potentes antiinflamatorios que se emplean en el asma como fármacos preventivos. Se utilizan por vía sistémica (oral, intramuscular, intravenosa) o por vía inhalatoria. La administración por vía sistémica se acompaña de numerosos efectos secundarios; en cambio, los glucocorticoides inhalados están desprovistos de efectos secundarios sistémicos relevantes, razón por la cual pueden emplearse con mínimos riesgos en el tratamiento regular del asma.

Los glucocorticoides por vía sistémica son el último recurso en el tratamiento del asma y están indicados en dos circunstancias:
a) cuando el paciente sufre una agudización de su enfermedad que no responde al tratamiento broncodilatador, siendo en estos casos necesario administrar durante unos días glucocorticoides orales hasta que el estado del paciente mejore (tratamiento corto con glucocorticoides) y;
b) cuando el paciente, a pesar de recibir tratamiento con dosis altas de glucocorticoides inhalados, sigue presentando síntomas y agudizaciones de la enfermedad, que ponen en peligro su vida y obligan a ingresos hospitalarios frecuentes. En estos casos no queda más remedio que recurrir al tratamiento con glucocorticoides orales (tratamiento prolongado con glucocorticoides).
 

La prednisona y la prednisolona (los más utilizados por vía oral) se utilizan de dos formas: ciclos cortos y tratamiento prolongado. La pauta corta se emplea en pacientes con agudización de la enfermedad resistente al tratamiento broncodilatador. Se puede utilizar según dos modalidades. Una de las modalidades de ciclo corto con glucocorticoides consiste en administrar 30-40 mg en dosis única por la mañana durante 2 o 3 días, para proceder después al descenso progresivo, por ejemplo 5 mg cada 2 días, hasta llegar a cero o hasta la dosis de mantenimiento, en el caso de asmáticos afectos de asma persistente corticodependiente. Con la segunda modalidad se administran 30-40 mg diarios durante 7-10 días sin modificar la dosis y luego se suspende el tratamiento bruscamente.

La beclometasona y la budesonida son los dos glucocorticoides inhalados más empleados. Ambos tienen gran potencia antiinflamatoria y escasos efectos secundarios, ya que la parte de ellos que queda en la faringe se deglute y posteriormente se absorbe en el tubo digestivo y es inactivada en su primer paso por el hígado

Datos muy recientes indican que con el empleo de sistemas de polvo seco, la dosis terapéutica se puede reducir en comparación al inhalador presurizado. Si se confirman estos datos, cabe la posibilidad de que dosis de 100 mg/día de budesonida sean eficaces. Se pueden administrar dosis elevadas de glucocorticoides inhalados sin que se produzca la inhibición sensible de la secreción endógena de glucocorticoides. Las dosis que se consideran inocuas varían de acuerdo con la sensibilidad de la técnica utilizada para valorar dicha secreción. En general se acepta que con dosis de 400 a 800 mg los efectos supresores son inexistentes o leves, y que por encima de estas dosis la inhibición suprarrenal es evidente, aunque varía de un individuo a otro. Con dosis superiores a 1.600 mg la alteración en la síntesis endógena de hormonas suprarrenales suele detectarse en la mayoría de los casos.

Se debe instruir al paciente en el empleo de los aerosoles de acuerdo con las normas expuestas para los betamiméticos. Es muy importante advertir al enfermo que se trata de un fármaco preventivo sin efectos broncodilatadores que la clave de su eficacia está en su utilización regular. Para facilitar el seguimiento del tratamiento, los glucocorticoides inhalados se pueden administrar en 2 únicas tomas (mañana noche). Cuando no se logra controlar el asma con esta pauta, se deben administrar repartidos en 3 o 4 tomas diarias, ya que ello redunda en mejores resultados terapéuticos. Las cámaras inhalatorias están indicadas cuando el paciente no es capaz de utilizar correctamente los cartuchos de aerosolización. Las cámaras tienen varias ventajas adicionales, entre las que destaca la disminución tanto de los efectos secundarios locales como la inhibición de la función suprarrenal; por ello, es muy conveniente utilizar siempre este complemento en la terapéutica inhalatoria. Los sistemas en forma de polvo seco son muy útiles por la facilidad de su manejo y por la posibilidad antes señalada de permitir reducir las dosis necesarias para estabilizar la enfermedad.


Mecanismo de acción
Los glucocorticoides actúan sobre la inmensa mayoría de las líneas celulares del organismo, como se demuestra por la presencia de un único receptor intracelular para esteroides que, con mayor o menor densidad, aparece en todos los tejidos. Son las células inmunocompetentes, principalmente linfocitos y las del sistema monocito-macrófago, sobre las que ejercen su acción de una forma más eficaz. Sin embargo, su actuación sobre los eosinófilos, las células epiteliales y las glándulas mucosas adquiere gran importancia en la terapia de las enfermedades inflamatorias bronquiales.

El efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides en el nivel broncopulmonar se consigue por varios mecanismos:

a) inhiben la migración de las células inflamatorias, al reducir la producción de las citocinas y bloquear la formación de los leucotrienos y del factor de activación plaquetaria (PAF), que coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio crónico:

b) reducen la permeabilidad vascular y la exudación hacia las vías aéreas, por disminuir la producción de la enzima SONI, prostaglandinas vasoactivas (PGE2), tromboxano, leucotrienos (LTD4) y PAF;

c) promueven la destrucción celular de eosinófilos y linfocitos inmaduros por un mecanismo de apoptosis, mediado por la producción de endonucleasas; d) actúan sobre las células del endotelio vascular de las vías aéreas y las glándulas secretoras de moco, y reducen la filtración plasmática endotelial, el volumen del esputo y su contenido en albúmina; y e) ejercen su acción sobre las células del músculo liso, modulan su contractilidad, al incrementar la densidad de b-adrenorreceptores.

Farmacocinética
Los glucocorticoides inhalados están diseñados para conseguir los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al máximo la biodisponibilidad

sistémica de la sustancia, así como sus efectos secundarios en el nivel general. Se define como índice terapéutico la proporción entre la actividad tópica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adversas en el nivel sistémico. Este índice depende, fundamentalmente, de 3 factores para cada tipo de esteroide inhalado:
1. Potencia antiinflamatoria del medicamento:

La eficacia terapéutica local está influida por la absorción en la mucosa de la vía aérea y la afinidad del esteroide por el receptor, parámetros que son variables para cada tipo de glucocorticoide inhalado. Con frecuencia se utiliza la prueba del blanqueo en la dermis como referencia de la potencia relativa.
Potencia antiinflamatoriade los glucocorticoides inhalados más utilizados:
Glucocorticoide inhalado Potencia tópica relativa

Dipropionato

de beclometasona 0,6

Budesonida 1
El dipropionato de beclometasona tiene menor hidrosolubilidad y afinidad por el receptor que la budesonida, pero se comporta como una prodroga de su primer metabolito (monopropionato de beclometasona). Éste se genera por hidrólisis en las vías aéreas y presenta una afinidad similar a la de la budesonida.

La budesonida es uno de los glucocorticoides con gran hidrosolubilidad y alta afinidad por el receptor, supera a la hidrocortisona. Por su poder lipofílico presenta una lenta liberación y una prolongada estimulación de los receptores locales.

2. Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas:

Tras la inhalación se produce un depósito orofaríngeo de la sustancia (fracción oral), ya que sólo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio (fracción pulmonar). Variables dependientes de la técnica y del tipo de dispositivo inhalatorio empleado.
3. Biodisponibilidad sistémica del preparado y actividad glucocorticoidea de sus metabolitos:

Después de la administración de un esteroide inhalado, una parte queda depositada en la orofaringe y pasa al tracto gastrointestinal después de su deglución. Esta fracción oral, absorbida a través del sistema porta, alcanza el hígado, en el que se produce su metabolización mediante una oxidación vía citocromo P-450 (metabolismo de “primer paso”).
Los glucocorticoides inhalados de última generación, como la fluticasona y la budesonida, poseen un efecto metabólico elevado en el “primer paso”, lo que ocasio-na una bajísima biodisponibilidad oral.

La budesonida presenta un metabolismo hepático cercano a 90 %, con un aclaración que puede alcanzar 1,4 L/min, muy próximo al máximo aclaramiento del hígado (1,5 L/min). La fluticasona muestra en algunos estudios un metabolismo hepático cercano a 100 % y una biodisponibilidad oral próxima a 0.

Los efectos sistémicos atribuibles a la fracción ingerida pueden ser minimizados por 2 actuaciones:
1. Eliminando la mayor parte de la fracción depositada en la orofaringe mediante enjuagues bucofaríngeos, que permiten expulsar luego este contenido. Cerca de 80 % de la dosis potencialmente deglutida puede eliminarse de esta forma. Si se utilizan glucocorticoides con una elevada actividad metabólica en el “primer paso”, esta medida tiene poco impacto en la cantidad final biodisponible. Esto ocurre con la fluticasona (metabolizada en casi 100 %) y con la budesonida (metabolizada en 90 %).
2. Evitando el depósito del fármaco en la orofaringe, por lo que se recomienda utilizar espaciadores de gran volumen para los inhaladores presurizados o sistemas validados de inhalación de polvo seco. Se ha comprobado que al usar el dispensador turbuhaler para la budesonida, la deposición pulmonar del fármaco casi duplica la conseguida con el sistema tradicional de inhalador de dosis metrada. Además, la fracción oral disminuye de ll a 6 %.

Interacciones medicamentosas
La interacción farmacológica más conocida de los glucocorticoides inhalados es por la acción que son capaces de ejercer sobre los receptores b-adrenérgicos, y aumentan su densidad y eficacia. El gen del b2 adrenorreceptor contiene como mínimo 3 elementos de respuesta a los glucocorticoides. El uso de es-teroides inhalados produce un sinergismo de facilitación con los broncodilatadores tipo b-simpaticomiméticos, al potenciar su respuesta broncodilatadora y evitar la taquifilaxia o la desensibilización tras exposiciones prolongadas. Posiblemente, la taquifilaxia es por causa de una reducción de receptores b, observada en los pacientes sometidos a tratamientos crónicos, que los glucocorticoides son capaces de restablecer.

Las causas de resistencia a los esteroides inhalados en los pacientes asmáticos pueden ser varias: alteraciones estructurales en el receptor gluco-corticoideo, anormalidad en el acoplamiento del receptor al ADN, interacción de la AP-1 con el receptor, presencia de anticuerpos antilipocortina 1 e inadecuada farmacocinética.

Indicaciones
Asma bronquial en el adulto

El enfoque terapéutico del asma bronquial se dirige hacia el control del sustrato inflamatorio, presente en todas las modalidades y momentos evolutivos de la enfermedad asmática y que es el responsable del fenómeno de la hiperreactividad bronquial. La utilización de los glucocorticoides inhalados disminuye la morbilidad y mortalidad, y se considera como el primer y más eficaz nivel terapéutico en los diferentes consensos de recomendaciones para el control y el tratamiento de esta enfermedad.

Se ha observado que el tratamiento con esteroides inhalados a largo plazo reduce, de forma uniforme, la inflamación de las vías aéreas, disminuye el número de células inflamatorias (eosinófilos, linfocitos y mastocitos) en la pared bronquial y, por último, produce un aumento de las células ciliadas y la normalización de la superficie epitelial. Todos estos cambios histológicos se relacionan con una mejoría de la función respiratoria (por ejemplo, del flujo pico) y de las pruebas de hiperreactividad bronquial.

La inhalación regular de esteroides reduce los síntomas clínicos, disminuye las necesidades diarias de broncodilatadores, decrece el número de exacerbaciones y controla la hiperreactividad bronquial testada con metacolina. Los cambios más importantes en la hiperreactividad bronquial se producen en los 3 primeros meses después de iniciar el tratamiento.

Las indicaciones de glucocorticoides inhalados en el tratamiento del asma bronquial se han generalizado hasta alcanzar la mayor parte de los tipos de asma. En un principio se reservaban para el grupo de asma persistente, no controlada de forma adecuada con broncodilatadores, y para el grupo de asma con corticodependencia por vía oral. Hoy día se acepta su uso en el asma de grado moderado o, incluso leve.

El empleo precoz de glucocorticoides inhalados frena el deterioro de la función respiratoria observada en el asma crónica persistente, al impedir el desarrollo de lesiones irreversibles en la vía aérea periférica, determinantes de una obstrucción crónica al flujo aéreo.


Asma bronquial en la embarazada

Durante el embarazo la terapéutica es igual que fuera de la gestación y de ser necesario el uso de esteroides debe preferirse la vía inhalatoria, ya que los corticoides inhalados adecuadamente indicados no están asociados con una incidencia elevada de anomalías en el feto.
Asma bronquial infantil

La enfermedad, al igual que en el adulto, es de naturaleza inflamatoria. Por el temor a los efectos secundarios de los esteroides, en concreto sobre el crecimiento en los niños, estos fármacos se han utilizado en fases tardías del asma infantil.

Efectos secundarios
En relación con los esteroides inhalados con selectividad pulmonar, aunque los riesgos de efectos secundarios descienden con respecto a su administración oral, se han evidenciado manifestaciones de tipo local y sistémicas.
Efectos adversos locales

Candidiasis orofaríngea: La candidiasis orofaríngea produce síntomas clínicos en 5 % de los pacientes. En rara ocasión requiere tratamiento antifungoso o progresa hacia una esofagitis. La candidiasis sintomática está relacionada con la dosis total administrada y con el grado de depósito orofaríngeo. Asimismo, aumenta su frecuencia cuando se fracciona la dosis diaria en más de 2 tomas. Las cámaras espaciadoras, los inhaladores de polvo seco y, en menor medida, los enjuagues bucofaríngeos disminuyen su incidencia.

Disfonía: La complicación local más frecuente es la disfonía, que llega a afectar hasta a un tercio de los sujetos tratados, está relacionada con el desarrollo de una

miopatía esteroidea de las cuerdas vocales. Depende de la dosis total y de la duración del tratamiento esteroideo, no remite con la utilización de cámaras y generalmente suele recurrir con la reintroducción del fármaco.

Tos: Por regla general, la tos está relacionada con la inhalación mediante el sistema clásico de inhalador de dosis metrada y puede originarse por los propelentes o componentes tensioactivos, como el ácido oleico, que además pueden desencadenar un descenso apreciable del volumen espiratorio forzado en el primer segundo. La utilización de sistemas de polvo seco permite controlar este problema.
Efectos adversos sistémicos.

Supresión de la función suprarrenal: Existe una gran variabilidad individual para predecir la dosis de seguridad por debajo de la cual no existe supresión significativa del eje hipófisis-suprarrenal.

Trastornos del metabolismo óseo: Varios estudios demuestran que los glucocorticoides inhalados alteran diversos marcadores de formación ósea y disminuyen la masa ósea mineral, con riesgo de inducir osteoporosis.

Alteraciones en el crecimiento infantil: El crecimiento infantil puede mostrar un patrón alterado por el mal control de la propia enfermedad asmática.

Dosificación y seguimiento
La dosificación de los glucocorticoides inhalados en el tratamiento del asma bronquial varía de unos casos a otros entre 400 y 3 500 mg/d de acuerdo con la gravedad de la enfermedad.

En el asma de grado leve o moderado del adulto, la dosis para la estabilización y el mantenimiento de la enfermedad se encuentra entre 400 y 800 mg/d de budesonida, o entre 500 y 1 000 mg/d de beclometasona. Para la fluticasona se utilizan dosis entre 200 y 1 000 mg en 24 h, dado que ésta puede duplicar la potencia antiinflamatoria del dipropionato de beclometasona.

La administración se reparte en 2 tomas diarias, por razones de simplificación del esquema terapéutico y para disminuir la aparición de efectos secundarios locales. En el caso de asma grave o cuando se pretenden utilizar dosis elevadas, éstas pueden fraccionarse en más de 2 tomas.

En el asma corticodependiente oral o de difícil control se emplean dosis elevadas (1.500-3.500 mg/d DPB o de budesonida) con la intención de suprimir o reducir los requerimientos orales de esteroides. Podría decirse que existe una equivalencia terapéutica entre esteroides orales e inhalados.

En la práctica clínica habitual, en casos de asma moderada o grave suele comenzarse con dosis altas, hasta conseguir el control clínico-funcional, para luego reducir gradualmente la dosis hasta el nivel mínimo de glucocorticoides capaz de mantener la situación funcional óptima alcanzada. La mejoría en las pruebas de la función pulmonar, así como el control de la hiperreactividad bronquial, se consiguen en los 3 primeros meses de terapia, aunque el máximo efecto puede alcanzarse al año de su inicio. A partir del segundo o tercer mes es posible disminuir la dosis de mantenimiento en la mayoría de los casos. Se ha logrado reducir hasta 50 % la dosis de inicio cuando se cambia de un inhalador convencional a uno de polvo seco.

Bibliografía







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