Unitat de Patologia Neuromuscular, Servei de Neurologia. Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona




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fecha de publicación04.02.2016
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Miastenias Congénitas

Andrés Nascimento Unitat de Patologia Neuromuscular, Servei de Neurologia. Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.

Las miastenias congénitas (MC) son un grupo clínica y genéticamente heterogéneo, que se caracteriza por la alteración de la transmisión neuromuscular debido a defectos en las diferentes estructuras que componen la unión neuromuscular. En los últimos años se han logrado identificar una gran variedad de proteínas y genes implicados en este proceso, permitiendo entender mejor la fisiopatología y avanzar en las opciones de tratamiento.

El fallo en alguna de las etapas de la transmisión neuromuscular producirá un síndrome miasténico. Si la causa es debida a una alteración de base inmunológica se denominará miastenia gravis y si se debe a un defecto genéticamente determinado de las proteínas implicadas en este proceso se denominará Miastenia Congénita (MC), estas últimas son las que comentaremos en este resumen.

Desde el punto de vista clínico, los signos y síntomas por lo general se presentan durante la infancia, pero en algunos casos pueden manifestarse en la edad adulta o la etapa prenatal. La sintomatología que caracteriza a las miastenias son la fatigabilidad, la debilidad fluctuante relacionada con el ejercicio, la ptosis y la oftalmoplegia, a pesar de que no siempre estén presentes en conjunto en un mismo paciente. La forma de presentación y sus manifestaciones clínicas variarán en relación al defecto en la unión neuromuscular.

El diagnóstico de las MC se realiza en base a: la historia clínica, los hallazgos electrofisiológicos -especialmente el decremento del potencial motor evocado compuesto en la estimulación repetitiva-, la respuesta clínica a los anticolinesterásicos y los estudios genéticos que confirmaran la alteración en un 50-60% de los casos. Todas las MC tienen una herencia autosómica recesiva excepto las que condicionan el Síndrome de canal lento, que tienen una herencia autosómica dominante.

Las miastenias congénitas se clasifican en 3 grupos según la localización del defecto en la unión neuromuscular: 1) Pre-sinápticas 2) Sinápticas-asociadas a la lamina basal y 3) Post sinápticas.



Comentaremos brevemente los principales defectos de la unión neuromuscular que se presentan en la infancia, las claves clínicas y electrofisiológicas para el diagnóstico y las opciones terapéuticas en cada caso.

1) Miastenias Congénitas por defectos a nivel pre-sináptico

Es el grupo de MC menos común y está causado por defectos en la liberación de acetilcolina (ACh) al espacio sináptico, la causa más conocida es el déficit de la enzima Colina Acetiltransferasa ( ChAT). Mutaciones en el gen ChAT producen un defecto de la resíntesis de ACh a nivel presináptico a partir de Acetil CoA y Colina. La forma de herencia es autosómica recesiva y el estudio genético confirmaría el diagnóstico.

Clínica: los pacientes presentan hipotonía, debilidad y distrés respiratorio con necesidad de ventilación mecánica desde el nacimiento, luego mejoran de forma progresiva pero desarrollan episodios de APNEAS o insuficiencia bulbar en relación a infecciones, en algunos casos se pueden presentar como episodios de muerte súbita. Por lo general, los pacientes se encuentran asintomáticos entre los episodios o con mínimos síntomas miasténicos.

Estudio Electrofisiológico: El Test de decremento a 10Hz por 5 minutos suele indicar decremento patológico (una caída mayor al 10-15%). Por lo general el test de decremento se realiza a 2-3Hz por 3 minutos y se ha descrito que en algunos casos no es suficiente para demostrar el decremento patológico.

Tratamiento: La respuesta a los anticolinesterésicos es buena y especialmente indicada de forma profiláctica para evitar las crisis respiratorias en forma de apnea o muerte súbita. Se debe dar instrucción a los padres en cuanto a medidas de vigilancia y tratamiento durante los episodios de apnea (medidas básicas de reanimación)

Estudio genético: El estudio genético del gen ChAT está indicado en todo paciente con episodios de apnea recurrentes o en el estudio del síndrome de muerte súbita, especialmente si hay más de un caso en la familia o han ocurrido en edades tardías.

Se han descrito otras causas de alteración a nivel pre sináptico pero son poco frecuentes, por lo que sólo las mencionaremos: Disminución de las vesículas sinápticas o disminución en la liberación de la cantidad de ACh en las vesículas y el Lambert-Eaton like síndrome CMS.

2) Miastenias congénitas por defectos sinápticos asociados a la membrana basal

Este subgrupo de defectos es el segundo más frecuente. La deficiencia de acetilcolinesterasa (AChE) es el único defecto que se ha identificado a este nivel. La AChE es la enzima que se encarga de hidrolizar la ACh en Acetato y Colina en el espacio sináptico. Esta enzima tiene dos componentes, uno catalítico y otro que permite el anclaje a la membrana basal del espacio sináptico, que es el Colágeno Q . Mutaciones en el gen COLQ condicionan un déficit de la AChE y secundariamente la sobreactivación de los receptores de ACh ( AChR), produciendo una sobrecarga catiónica a nivel post sináptico que conlleva a una alteración estructural de la placa motora denominada miopatía de placa.

Clínica: Se han descrito dos fenotipos, el más frecuente es el de inicio precoz -desde el nacimiento o el primer año de vida-, con signos clásicos de ptosis, fatigabilidad y debilidad progresiva. El otro fenotipo de inicio tardío es poco frecuente, con inicio de los síntomas en la primera década o en la edad adulta, en general los síntomas son más leves y con menos progresión que la forma infantil precoz.

Estudio electrofisiológico: los pacientes muestran decremento patológico ( > del 10%) en la estimulación repetitiva y en algunos casos se observa un doble potencial al estímulo único.

Tratamiento: La respuesta a los anticolinesterásicos es negativa, algunos pacientes empeoran con el tratamiento, este último dato nos debe orientar en el diagnóstico de defectos a este nivel. Se ha intentado el tratamiento con efedrina en un escaso grupo de pacientes (25-50 mg , 2 o 3 veces al día) con respuesta favorable.

Estudio genético: El diagnóstico definitivo se realiza a través del estudio genético del gen COLQ, que permitirá elegir la opción terapéutica apropiada.

3) Miastenias congénitas por defectos post sinápticos

Este es el grupo más frecuente como causa de MC, representa casi ¾ partes de todos los casos. Este grupo se puede clasificar en alteraciones en el receptor de ACh ( AChR) o de proteínas que interfieren con el funcionamiento del AChR como la Rapsyna y el DOK7. Las alteraciones del AChR se pueden clasificar basándonos en la alteración de la función en cinéticas y no cinéticas:

Las Alteraciones cinéticas de AChR se clasifican a su vez dependiendo de la velocidad y tiempo de apertura del canal. Si es anormalmente lenta y prolongada condicionará un Síndrome de canal lento (SCL) y si es anormalmente rápida será responsable del Síndrome de canal rápido (SCR). Desde el punto de vista clínico los pacientes con SCL presentan un cuadro progresivo de debilidad y fatigabilidad, con afectación de la musculatura cervical y extensora de las manos y preservación de la musculatura facial.

El tratamiento con anticolinesterásicos es perjudicial y debe ser evitado ya que produce una miopatía de placa y deterioro clínico. El tratamiento recomendado es la Quinina o la Fluoxetina. Por el contrario, los pacientes con SCR presentan síntomas miasténicos típicos con severidad variable y buena respuesta al tratamiento con Anticolinestarásicos y con 3,4 Diaminopiridina.

Las deficiencias no cinéticas del AChR se deben a mutaciones en las diferentes sub unidades que lo conforman. Las mutaciones en la subunidad épsilon son las más frecuentes. Los síntomas clínicos asociados a defectos en esta subunidad son principalmente la oftalmoplegia y la ptosis (casi constante en todos los casos y en algunos como síntoma aislado). La fatigabilidad y debilidad son variables y por lo general leves, algunos casos pueden presentar síntomas bulbares pero no artrogriposis, a diferencia del déficit de Rapsyna.

En cuanto a los defectos de las proteínas post sinápticas que interaccionan con el AChR, describiremos sólo los déficits más importantes: el déficit de Rapsyna y el de Dok-7.

Déficit de Rapsyna: La rapsyn (receptor associated protein at the synapse) es una proteína cuya función principal es “enclaustrar” el AChR a la membrana post-sináptica a través de la interacción con las diferentes subunidades β del AChR y al β-distroglicano (proteína estructural de la membrana muscular)
Clínica: Se han descrito dos fenotipos, uno de inicio precoz, que presenta desde el nacimiento hipotonía, disfunción bulbar, rasgos dismórficos y artrogriposis múltiple. Los síntomas neonatales mejoran progresivamente pero posteriormente presentan crisis de insuficiencia respiratoria y apneas desencadenados por infecciones. El segundo fenotipo de inicio tardío (adolescencia/adultez) se caracteriza por debilidad proximal o generalizada, fatigabilidad, discreta ptosis sin oftalmoplegia.
Estudio Electrofisiológico: La mayoría de los pacientes no muestran un test de decremento patológico y el estudio EMG puede ser normal o miógeno.
Estudio genético: Se han identificado múltiples mutaciones en el gen RAPSN, siendo la N88K la más frecuente en el centro y occidente de Europa.
Tratamiento: Buena respuesta a los anticolinesterásicos y en algunos casos se puede asociar la 3-4 diaminopiridina.

Déficit de Dok-7: Recientemente se ha identificado esta proteína que tiene una función importante en la activación del MuSK (Muscle-Specific kinase). El MuSK es una proteína que interviene en la maduración y el mantenimiento de la sinapsis. Mutaciones en el Dok-7 producen un cuadro de debilidad progresiva de la musculatura proximal y axial con mínima afectación de musculatura facial y discreta ptosis, fenotipo conocido como miastenia de cinturas o Limb Girdle, además se han descrito algunos casos de presentación neonatal con afectación bulbar e hipotonía.

Estudio electrofisiológico: Pueden no presentar decremento en la estimulación repetitiva, el patrón EMG es generalmente miógeno pero puede ser normal en algunos pacientes.

Tratamiento: La respuesta inicial a los anticolinestarásicos es discreta o nula y en algunos casos pueden empeorar. La 3,4 Diaminopiridina y la ephedrina se han intentado en algunos pacientes con respuesta positiva pero solo en algunos casos.

Se han descrito otras alteraciones post sinápticas asociadas a otras proteínas pero son casos aislados y poco frecuentes, por lo que solo se mencionan a continuación: Deficiencia de MuSK, Miastenia por déficit del canal de sodio, deficiencia de plectina.

Nuevos conceptos, la miastenia fetal: El AChR durante el período embrionario y hasta la semana 34 de gestación está formado por la subunidad gamma, en vez de la sub unidad épsilon, a partir de la semana 34 se produce una sustitución progresiva de la sub unidad gamma por la épsilon conformando lo que será el receptor en la vida extrauterina. Mutaciones en la subunidad gamma del AChR produce una alteración en AChR fetal y un síndrome de hipocinesia fetal responsable del síndrome de Escobar. Este síndrome se caracteriza por artrogriposis y pterigium múltiple congénito, pero sin manifestaciones miasténicas posteriores a las primeras semanas de vida. Los síntomas observados son la consecuencia de la falta de movimiento en etapas precoces del desarrollo fetal. Los estudios neurofisiológicos son normales y no está indicado el tratamiento con anticolinestarásicos, solo fisioterapia y ortesis.

Podemos concluir que los avances en la medicina molecular nos han permitido caracterizar e identificar nuevos subgrupos dentro de las miastenias congénitas correlacionando la alteración genética con la fisiopatología a nivel de la transmisión neuromuscular. Esta información tan valiosa y útil nos orienta al decidir el tratamiento más adecuado para cada caso (Mestinon vs fluoxetina vs ephedrina) y evitar tratamientos potencialmente perjudiciales como son los anticolinesterásicos en el síndrome del canal lento y el déficit de acetilcolinesterasa. Es claro que el manejo de los pacientes con MC debe ser llevado bajo un equipo multidisciplinario y el tratamiento farmacológico debe ser individualizado en cada caso.

Bibliografía recomendada

  • Parr J. R.Childhood myasthenia: clinical subtypes and practical management. Developmental Medicine and Child Neurology; Aug 2007;49,8 ( Oxford UK)

  • Engel A. The Therapy of Congenital Myasthenic Syndromes, Neurotherapeutics: The journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. Vol.4, 252-267, April 2007. (Mayo Clinic)

  • Mihaylova V. et al.Clinical and molecular genetic findings in COLQ-mutant congenital myasthenic syndromes.. Brain2008,131,174-759

  • Muller et all. Phenotypical spectrum of DOK7 mutations in congenital myasthenic syndromes. Brain. 2007 Jun;130(Pt 6):1497-506. Epub 2007 Apr 17.



  • Contacto para studios genéticos: Hanns Lochmüller, MD, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne, International Centre for Life, Central Parkway, Newcastle upon Tyne NE1 3BZ. UK.

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