Los virus son estructuras macromoleculares sencillas compuestos por una o dos moléculas de ác. Nucleico recubiertas de proteínas. Están en el límite de la vida




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fecha de publicación08.02.2016
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Virología.

Los virus son estructuras macromoleculares sencillas compuestos por una o dos moléculas de ác. Nucleico recubiertas de proteínas. Están en el límite de la vida: fuera de la célula son inertes (carentes de metabolismo), pero tienen la capacidad para, una vez dentro de la célula, activar su metabolismo y utilizar la maquinaria de esta para replicarse y producir sus proteínas virales. (“Los virus son como la luz”). Son parásitos intracelulares obligados.

Son estructuras muy pequeñas pero de tamaño muy variable.

Estructura del virus de la gripe.

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Está constituido por 7 moléculas de ác. Nucleico recubiertas por una estructura proteica: cápside. Por fuera tiene una membrana biológica tomada de la célula que el virus parasita y que tiene estructuras proteicas con las que el virus se relaciona con el exterior.

Estructura del virión.

Como fuera de la célula los virus son estructuras inertes, lo más importante es su capacidad de unirse a una célula y penetrar en ella. Por lo tanto, un virión es una partícula viral con capacidad infecciosa.

  • Nucleocápside. Está formada por una molécula o moléculas de ác. Nucleico recubiertas por la cápside, que está formada por estructuras proteicas más sencillas denominadas capsómeros. Aunque hay alguna excepción, normalmente los viriones contienen sólo un tipo de ác. Nucleico (ADN o ARN). Dentro de la célula puede existir ADN y ARN de origen viral, pero en los viriones no. La excepción es el virus de la hepatitis B, que en sus fases iniciales el virión tiene una cadena de ARN (que luego se degrada) y otra de ADN.

  • Por encima de la nucleocápside algunos virus presentan una envoltura lipídica tomada de la célula parasitada.

  • Entre la nucleocápside y la envoltura lipídica en algunos casos puede haber una matriz proteica, aunque no es tan regular como la cápside.

  • Todos tienen peplómeros o espículas glicoproteicas que sobresalen de la nucleocápside (en el caso de los virus desnudos) o de la envoltura lipídica. Están codificados por le genoma viral.

Tipos de cápsides virales.

Las cápsides están formadas por protómeros proteicos que se agrupan en capsómeros (unidades que forman la cápside).

Su simetría es variable según el nº y el tipo de capsómeros:

  • Si todos los capsómeros son iguales: cápside con forma helicoidal (igual que el ác. Nucleico).

  • Si existen dos tipos diferentes de capsómeros, ej.: pentágonos y hexágonos: cápside con simetría icosaédrica. Los capsómeros que están en los vértices son distintos de los que están en el centro de las caras. En los vértices hay pentágonos y en le centro están los hexágonos.

  • En algunos casos hay más de dos tipos de capsómeros: simetría compleja.

Tipos de genoma viral.

En cuanto al genoma, los virus son los seres más variables.

  • Genoma de ADN.

    • Bicatenario.

    • Monocatenario (le falta la cadena complementaria).

  • Genoma de ARN.

    • Bicatenario.

    • Monocatenario codificante (+). El ARN es ARNm (el que se traduce y tiene sentido para los ribosomas).

    • Monocaterio no codificante (-). Es un ARN que no tiene sentido para los ribosomas.

    • Monocatenario ambisentido. Una parte es legible y la otra es complementaria de la legible. Es una manera de aprovechar el poco espacio genético para codificar la máxima información posible.

    • ARN fragmentado. Normalmente es bicatenario. Son dos o más moléculas de ác. Nucleico.

Normalmente los virus sólo tienen una molécula de ác. Nucleico, que puede ser circular o lineal.

Principales tipos de virus.

Clase I (ADN±) → ADN bicatenario

Clase II (ADNmc) → ADN monocatenario

Clase III (ARN±)

Clase IV (ARN+) → incluye los genomas ARN ambisentido.

Clase V (ARN-)

Clase VI (ARN+ RT) → retrovirus.

Clase VII (ADN± RT) → virus de la hepatitis B.

Los de las clases VI y VII tienen una actividad enzimática especial: retrotranscriptasa: invierte el sentido tradicional del flujo de información genética: sintetiza ADN teniendo como molde ARN. Los de clase VII primero se replican como ARN y luego se retrotranscriben en ADN

Multiplicación viral.

En virus más que de reproducción se habla de multiplicación: ciclo de multiplicación viral, en le que un virión entra en la célula, libera su ác. Nucleico y deja de existir como tal y al cabo de un tiempo aparecen multitud de copias de viriones.

En le ciclo de infección de un virus distinguimos 3 fases:

  1. Infección.

Adherencia. El virus se une a la célula a través de los peplómeros. Establecen contacto con un receptor celular, se adhieren y penetran. Un virión sólo podrá infectar a células que tengan receptores para sus peplómeros (especificidad de infección). Los virus utilizan como receptores de entrada moléculas de la superficie de la célula que ella utiliza para su funcionamiento celular. Ej.: el VIH utiliza los receptores CD4 de los linfocitos T.

Penetración. Es la entrada del virión o al menos de su material genético (ej.: bacteriófagos). La infección termina cuando el virus libera su material genético.

Decapsidación. Fenómeno por el cual el virus se desorganiza y libera el genoma al interior de la célula.

  • Durante la entrada se produce la desorganización de la cápside viral mientras atraviesa la membrana.

  • En el endosoma los canales iónicos acidifican el interior, lo que favorece la desorganización de las proteínas de la cápside […]

  • En la membrana nuclear se lleva a cabo un transporte por microtúbulos hasta los poros y liberación del ADN en el interior de la membrana nuclear y degradación de la cápside.

La decapsidación puede ser:

  • Bifásica: la cubierta externa es eliminada por enzimas celulares y la liberación del ADN en el interior de la membrana nuclear se produce por productos virales sintetizados.

  • Parcial (reovirus): no llega nunca a desorganizarse completamente la cápside […].

  1. Expresión y replicación del genoma. Desde que el genoma se libera en el interior de la célula hasta que se empiezan a formar las cápsides.

  2. Ensamblaje y salida.

Mecanismos de entrada de los virus a las células hospedadoras.

  • Translocación directa a través de la membrana. Es muy poco frecuente y no se conoce muy bien el mecanismo.

  • Fusión de membranas: la envoltura lipídica del virión se une a la m.p. de la célula que va a infectar, se fusionan ambas membranas y el virión pasa al interior celular. La envoltura del virión es una membrana de otra célula muy parecida a la que va a infectar, ya que los cada virus infecta tipos similares de células. Un virión desnudo no podrá entrar en la célula por fusión de membranas, sólo aquellos con envoltura (no quiere decir que todos lo voriones con envoltura tengan que utilizar este mecanismo de entrada).

  • Viropexis. Es la más frecuente. Se establece contacto entre las espículas y la m.p. de la célula y por endocitosis la partícula viral entra en la célula. Como el interior del lisosoma se acidifica, se rompe la membrana del lisosoma y el virus se libera al citoplasma. En otras ocasiones el virus fusiona su membrana con la del endosoma y lo abandona.

Expresión y replicación del genoma.

Síntesis de proteínas. Es dependiente de la formación de v.ARNm, por lo que la expresión del genoma viral es muy dependiente de qué tipo de ác. Nucleico tenga ese virus.

  • ADN (+/-): se transforma por acción directa de las ARNp celulares en ARNm.

  • ADN (+): puede obtener su cadena copia por enzimas celulares y después se transcribe a ARNm.

  • ARN (+/-): una retrotranscriptasa de origen viral produce un ARNm a partir de la cadena (-) del ARN bicatenario.

  • ARN (+): son ellos mismos ya ARNm, por lo que según entran en la célula pueden ser traducidos.

  • ARN (-): requiera primero una retrotranscriptasa para sintetizar la cadena complementaria molde para formar ARNm.

  • Retrovirus ARN (+): el genoma de ARN por acción de una retrotranscriptasa inversa viral sintetiza su cadena complementaria de ARN y mediante una ARNp celular se forma ARNm. Los retrovirus son “diploides” (2 moléculas ARN) y sus genomas no se pueden leer directamente; aunque tengan cadena (+), no es ARNm.

*
Ej: Un retrovirus tiene 3 genes:

GAG: codifica para una proteína que se rompe y forma las proteínas de la cápside.

POL: codifica para una retrotransciptasa.

EM: codifica para una proteína que se rompe y constituye las 2 o 3 proteínas de la membrana lipídica.

La síntesis de proteínas es secuencial e independiente de la replicación del genoma.

Expresión secuencial de genoma viral.

ADN (+/-). El ác. Nucleico se transcribe y genera un primer ARNm que produce las proteínas tempranas (proteínas ), que se defienden de los intentos de ataque de la célula (inhibe la apoptosis de la célula infectada), bloquea a la célula para poder funcionar ellas. Estas proteínas además bloquean la transcripción de estos primeros ARNm e inducen la producción de una segunda tanda de ARNm que se traducen en proteínas , que son fundamentalmente proteínas implicadas en la replicación del genoma viral. Estas proteínas bloquean a las . A su vez tienen un efecto sobre la expresión del genoma que hacen que se produzca una tercera tanda de ARNm que dan lugar a proteínas tardías o , que son proteínas estructurales de la cápside (encapsulan los ác. Nucleicos y formas los viriones).

ARN (+). El ARN (+) según entra en la célula puede actuar como ARNm y se traduce en una poliproteína que se rompe por proteasas virales y se obtienen proteínas (enzimas) con diferentes funciones. A partir del ARN (+) se genera un ARN (-) y así se obtiene un intermediario bicatenario de ARN (+/-) y a partir de él se genera lo que haga falta: ARN (+) que actúe como ARNm o ARN (+) para formar nuevos viriones (a partir de la cadena -)

Inhibición de la síntesis proteica celular.

  • La elevada concentración de ARNm viral hace que la probabilidad de que un ribosoma se una a un ARNm celular sea pequeña.

  • Inhibición de la exportación del ARNm celular desde el núcleo hacia el citoplasma. Muchos virus se replican en el citoplasma, por lo que el único ARNm que hay es el viral.

  • Bloqueo de la síntesis (transcripción) y aumento de la degradación de ARNm. (tanto celular como viral)

  • Modificaciones ribosómicas para que sean más afines al ARNm viral.

Síntesis de ác. Nucleicos. Modelo de los circulantes rodantes.

Para la replicación del genoma siempre existe un intermediario bicateraio, ya sea de ARN o de ADN.

Muchos virus de genoma viral se circulan por los extremos pegajosos una vez entran en la célula para la replicación.

La cadena bicatenaria se abre y 3’ y 5’ quedan libres. 3’ va creciendo y por 5’ se van generando fragmentos. Esto sigue creciendo y forma un concatámero (cadena de ác. Nucleico que contiene muchas copias del genoma viral). La ventaja es que con un único inicio de replicación se obtienen muchas copias del genoma.

La replicación del genoma también depende del tipo de ác. Nucleico:

ADN (+/-): se replica y se obtiene otro ADN (+/-) que entra en el virión.

ADNmc: se obtiene un intermediario de doble cadena del que se obtiene una cadena de ADN y ese ADNmc entra en le virión.

ARN (+/-): replicación del ARN mediante una transciptasa y ese ARN (+/-) entra en el virión.

ARN (+): mediante una transcriptasa se obtiene un ARN (+/-). La cadena (-) se utiliza para producir ARN (+), que puede funcionar como ARNm que se traduce en proteínas o se puede encapsular en el virión.

ARN (-): mediante un trancriptasa se obtiene un ARN (+/-) y a partir de la cadena complementaria (-) de este se obtienen copias de ARN(+) para producir proteínas y copias de ARN (-) para encapsular en el virión.

Los retrovirus por un enzima viral originan un heteroduplex ARN-ADN. Después el mismo enzima degrada el ARN y sintetiza la complementaria de ADN, obteniéndose un ADN (+/-) que se transcribe en ARN (+) por acción de la ARNp II celular y se encapsula en el virión.

Variabilidad genética en los virus.

Los más variables son los ARN virus pero… por qué los virus son tan variables?

  • Elevada tasa de mutación (baja fiabilidad de enzimas).

Cuando un genoma entra en la célula y empieza a replicarse, como comete errores, replicación tras replicación el genoma va cambiando aunque funcionalmente sea similar. Se habla de una cuasiespecie viral, ya que los virus no son genéticamente iguales. Llega un momento en que ya es un virus distinto.

  • Recombinación genética entre cepas.

Las trancriptasas empiezan en un punto, de repente se sueltan y se unen a otra cadena molde. Va saltando y comete más errores.

Si una misma célula está siendo infectada por dos cepas virales, cuando la ARNp salta de un genoma a otro, puede saltar de una cepa a otra, recombinando los genomas de ambos virus y uniendo características de ambos.

  • Reordenamiento (genomas segmentados). Ej: virus de la gripe.

El virus de la gripe encapsula 6 o 7 fragmentos de ác. Nucleicos. Si hay dos genomas virales, puede encapsular fragmentos de ác. Nucleicos de ambos virus.

Ensamblaje y salida.

  1. Inserción de glucoproteínas virales en la cara interna de las membranas celulares.

  2. Unión de los capsómeros.

  3. Empaquetamiento del ác. Nucleico.

  4. Maduración de la cápside. Algunas proteasas virales cortan las proteínas estructurales de la cápside para construir la estructura definitiva.

  5. Salida del virión. Hay varios mecanismos según donde se ensamblen:

  • En la m.p.: por gemación. Es similar a la exocitosis. Básicamente los virus con envoltura salen por este proceso. Es en el proceso de salida cuando toman la envoltura lipídica de la célula huésped.

  • En le núcleo (herpes virus): secreción celular. Se produce en el AG en el proceso de glicosilación de proteínas de superficie.

  • En el citoplasma: lisis celular (bacteriófagos).

Fármacos antirretrovirales:

  1. inhibición de la retrotranscriptasa.

  2. inhibición de las proteasas virales que intervienen en la maduración del virión (VIH).



Los virus están produciendo cápsulas y genomas (procesados independientemente) por lo que en algunos casos las cápsulas no tendrán genoma y también puede que los genomas no sean viables debido a que muchos tienen alteraciones. Esos viriones no son infecciosos: partículas virales interferentes. El 80% de las partículas virales del virus de la hepatitis B son cápsulas sin genoma.

Puede ocurrir que sean parcialmente funcionales. Ej: genoma que no puede codificar proteínas de la cápside. Si en la misma célula entra otro virus que sí produzca proteínas de la cápside (virus accesorio), el genoma de uno se encapsula en la cápside del otro. Esto es el fenómeno de Von Magnus.
Características virales asociadas a su estructura.

La MOI (Multiplicidad de Infección): si añadimos tantos virus como células en un cultivo, la probabilidad de que un virus entre en una célula es grande. Ej: tenemos 1000 células y añadimos 10000 virus → 10000/1000 = 10 virus. Estadísticamente tenemos 10 virus por célula.

La probabilidad de que al menos un virus funcional entre en la célula es alta y con que entre sólo éste, los genomas no funcionales que pudieran existir en esa célula son ayudados por él. De esta forma cada vez habrá un % mayor de viriones no funcionales abandonando la célula (en cápsides sintetizadas por el virus funcional).

Cuantos más virus por célula mayor es la probabilidad de infección por también hay menos posibilidades de que se produzca la complementariedad viral: un virus defectuoso es más difícil que coincida con otro funcional.

Características virales asociadas a su estructura.

Algunas características estructurales de los virus son responsables de algunas funciones biológicas.

  • Virus con envoltura.

    • Son poco resistentes a los factores ambientales (desecación, disolventes químicos…) porque dichos factores modifican las propiedades de la membrana y no tienen las glicoproteínas necesarias para relacionarse con el exterior. Son virus que se transmiten persona - persona.

    • Puede modificarse la membrana celular antes de terminar su ciclo (mientras se está multiplicando).

    • Si el virus no se multiplica mucho puede mantener la infección mucho tiempo porque abandonan la célula por gemación o secreción y no matan a la célula.

  • Virus sin envoltura.

    • Alta resistencia a factores ambientales.

    • Pueden salir por secreción, pero en muchos casos suele requerir la lisis de la célula para su salida.

    • Las Ig pueden ser suficientes para controlar la infección.

  • Genoma ADN.

    • El ADN es una estructura muy estable, por lo que virus con este tipo genoma tienen más facilidad para infecciones resistentes y, si se multiplica lentamente, abandonan la célula sin necesidad de su lisis.

    • Requiere células proliferantes porque estos virus se replican en el núcleo y necesitan la maquinaria de la célula.

    • Tienen una variabilidad limitada.

  • Genoma ARN.

    • Es poco estable, por lo que tiene que replicarse muy rápidamente, matar a la célula y salir. No son infecciones resistentes.

    • Se replican en le citoplasma, por lo que pueden infectar a células no proliferantes.

    • Como las ARNp cometen muchos errores, tienen una variabilidad muy elevada (ej:VIH) y son antigénicamente muy variables, de difícil control inmunogénico. En el caso del VIH las cepas que van infectando al individuo son diferentes. Las primeras tienen afinidad por los macrófagos mientras que las últimas no. Son cepas que, aunque provienen del mismo virus, a los largo del tiempo varína genética y antigénicamente, están cambiando constantemente y engañando al sistema inmune.

Interacción virus-célula.

Los virus sólo pueden multiplicarse en el interior de una célula y para ello tienen que interaccionar con ellas. Las células se clasifican en:

  • Permisivas. Permiten que el virus haga el ciclo completo.

  • No permisivas. Impiden la replicación del virus. Hay muchas formas para no ser permisivas: que carezca del receptor para el virus, que lo tenga pero que no incluya la entrada del virus por endocitosis o que esa célula haya sido avisada pro el IFN y montado un sistema de defensa que impida la propagación del ciclo.

  • Semipermisivas. La infección es muy ineficaz o sólo permite algunos pasos de la multiplicación viral o la permite muy lentamente.

Cuando un virus entra en contacto con un organismo se produce un conjunto de efectos. Cuando más grave es el efecto, menos frecuente es. La mayoría de los virus son muy poco patogénicos.

*

Efecto aparente en las células: efecto citopático.

Cuerpos de inclusión: depósitos de proteínas virales dentro de la célula.
Según el efecto celular y del tipo de célula y del órgano la respuesta a nivel orgánico será uno u otro. No necesariamente el daño mayor a nivel celular es el daño mayor a nivel orgánico aunque la pérdida de funcionalidad de algunas células sí que puede ser grave.

Resultado de la infección.

  • Abortada. Cuando una proteína viral entra en una célula pero no hay replicación. Se da cuando la célula que infecta es no permisiva o cuando la proteína está alterada.

  • Muerte celular. En virus con elevada tasa de producción y también en virus que salgan por lisis celular (ARN virus).

  • Infección persistente. Es aquella que dura tiempo (a nivel celular, no a nivel del organismo).

  • Crónica. Multiplicación lenta que está constantemente liberando virus al exterior, por lo que altera la función celular pero no la mata.

  • Latente. El virus está en la célula pero sólo expresa aquello necesario para impedir la expresión del resto (que le virus no se multiplique). Ej: virus del herpes.

  • Inmortalizantes. Generalmente se produce por integración del genoma viral en el celular y la convierte en una célula inmortal, tumoral, pero no necesariamente cancerígena.

Patogénesis viral.

  1. Bloqueo/ reducción de la síntesis de macromoléculas celulares, por lo que la cantidad de proteínas necesarias para la célula disminuye.

  2. Modificación en la permeabilidad de la membrana. Algunos virus insertan glicoproteínas en la m.p. y la alteran.

  3. Fusión de membranas formando sincitios afuncionales (son incapaces de mantener el metabolismo adecuado). La llevan a cabo virus con envoltura que mientras se multiplican expresan proteínas virales en la membrana celular. También los que entran por fusión de membranas, ya que sus glicoproteínas reaccionan con un receptor de la célula y, a pH fisiológico, son capaces de inducir la fusión de dos membranas. Los de viropexis no la realizan.

Un sincitio en una célula eucariota multinucleada que se forma por fusión de células mononucleares.

Un concitio es una célula multinucleada pero que se forma por la no tabicación después de la multiplicación nuclear.

  1. Depósito de proteínas virales que disminuyen el volumen celular disponible.

  2. Las proteasas virales pueden desorganizar el citoesqueleto celular y cambian la morfología celular, éstas adquieren una forma esférica.

  3. Daños cromosómicos y alteración de la expresión génica.

  • Daños cromosómicos. Ej: inserción.

  • Alteración de la expresión génica. Cuando el virus entra en una célula y da la orden de replicarse el mismo, está dando la orden a un gen celular también porque están utilizando el mismo promotor de transcripción.

  1. Otras: alteraciones metabólicas, inmunodepresión, etc.


Otras formas de infecciones simples.

  • Viroides. Son segmentos de ARNc desnudo que cuando infectan células son capaces de obtener copias de sí mismo. Son de vegetales.

  • Priones o proteínas infecciosas. Están descritas 9 enfermedades criónica pero… cómo una proteína carente de información genética puede replicarse? La proteína priónica es una alteración de una proteína normal del SN (las enfermedades priónicas afectan al SN). Esta mutación le confiere:

  • Gran resistencia a la degradación por calor o por proteínas proteolíticas.

  • Capacidad de modificar la estructura de la proteína nativa de la célula y transformarla en la proteína alterada, que a su vez puede unirse a otras proteínas nativas y transformarlas en priones infecciosos.

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