Genética cláSICA O genética mendeliana




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DUPLICACIÓN DEL ADN



Primeras hipótesis sobre la duplicación del ADN:

Se propusieron tres hipótesis:


  • Hipótesis semiconservativa: se debe a Watson y Crick. En ella se sostiene que, en las dos nuevas moléculas de ADN producidas, una de las hebras sería la antigua, que actuaría como molde, y la otra la moderna, constituida por la polimerización de nucleótidos libres sobre ese molde, por complementariedad de bases.

  • Hipótesis conservativa: propone que, tras la duplicación quedan, por un lado, las dos hebras antiguas juntas y, por otro, las dos hebras nuevas también espiralizadas.

  • Hipótesis dispersiva: propone que, las hebras, al final, están constituidas por fragmentos distintos de ADN antiguo y de ADN recién sintetizado.


El experimento que dilucidó cuál de ellas era la correcta, fue realizado por Meselson y Stahl en 1957. La hipótesis confirmada fue la semiconservativa:

Cultivaron bacterias en un medio con nitrógeno pesado N15, que es un isótopo del nitrógeno normal N14. Esto conlleva que las moléculas sintetizadas con N15 pesen más que las construidas con N14, lo que permite fácilmente separarlas por centrifugación. Para realizar el experimento pasaron las bacterias cultivadas con N15 a un medio con N14 durante una media hora, tiempo necesario para que se duplique el ADN bacteriano, lo extrajeron y lo centrifugaron y, se pudo deducir que el ADN recién sintetizado ocupaba, en el tubo de centrifugación, una posición intermedia entre el N14 y el N15. Se trataba pues, de un ADN “híbrido”. Esto descartaba la hipótesis conservativa.

Si se dejaban las bacterias en N14 durante dos divisiones, aparecían dos ADN, uno híbrido y otro ligero. Esto descartaba la hipótesis dispersiva.



Duplicación del ADN en procariotas (E. coli):

La replicación se lleva a cabo durante la fase S del ciclo celular. Originalmente fue estudiada en células procariotas, aunque luego se comprobó que el mecanismo es similar en células eucariotas.

Vamos a describir la duplicación del ADN en E. coli, que dividiremos en dos etapas:

  • Desenrollamiento y apertura: la separación de las cadenas empieza en puntos concretos del cromosoma llamados orígenes de replicación (ori C o puntos de iniciación, zona donde abundan las secuencias de bases GATC), a partir de los cuales se forman unas estructuras conocidas como burbujas de replicación, que se extienden originando las horquillas de replicación, en las que las dos cadenas del

ADN parenteral están ya separadas y actúan como patrones para la síntesis de dos nuevas cadenas.

Las enzimas que hacen que se abra la doble hélice son:

    • Helicasas: rompen los puentes de hidrógeno que unen las dos cadenas de ADN.

    • Topoisomerasas: giran la molécula a medida que se va replicando para evitar el superenrollamiento, para ello cortan una de las dos hebras (topoisomerasa I) o las dos (topoisomerasa II o girasa) y, una vez eliminadas las tensiones, las vuelven a unir. Una vez separadas, las dos hebras se mantienen así por acción de unas proteínas estabilizadoras SSB (Single Strand Binding-DNA)






  • Síntesis de dos nuevas cadenas: comienza la síntesis de las hebras complementarais sobre cada una de las originales. El proceso se lleva a cabo mediante la ADN polimerasa III, que presenta las siguientes características:




  • Necesita una hebra molde de ADN que recorre en sentido 3’ 5’, sobre la que sintetiza la hebra complementaria.

  • Une nucleótidos, o sea, polimeriza, en sentido 5’ 3’

  • utiliza nucleótidos trifosfato, que proporcionan la energía necesaria para la unión.

  • Para comenzar necesita una cadena corta de ARN llamada ARN cebador o primer (de unos 10 nucleótidos con un extremo OH 3´libre al que añadir los nuevos nucleótidos), que es sintetizado por una ARN polimerasa llamada primasa.


A medida que la doble hélice de ADN original se va abriendo, se forma la burbuja de replicación, donde va a actuar la ADN polimerasa III. Existe una horquilla de replicación en cada extremo, pues el proceso es bidireccional, avanza en ambas direcciones. La ADN polimerasa III recorre la hebra en sentido 3’ 5’ de manera continua, ya que a medida que se abre, la ADN polimerasa avanza y añade nucleótidos a la cadena en formación o hebra conductora o líder. Sin embargo, la otra cadena, al ser antiparalela no puede “leerse” directamente por la ADN polimerasa; este problema se soluciona mediante la síntesis de pequeños fragmentos de ADN llamados fragmentos de Okazaki (1000 a 2000 nucleótidos) que crecen en sentido 5’ 3’ y que, más tarde se unen para formar la otra réplica, que recibe el nombre de hebra retardada. Cada fragmento de Okazaki requiere un ARN cebador para iniciar la síntesis. Posteriormente, se eliminan los cebadores, y los fragmentos de Okazaki se unen por acción de las enzimas ligasas. La ADN polimerasa I elimina los ARN cebadores (acción exonucleasa) y, también rellena el hueco dejado por el cebador (actividad polimerasa)


DIFERENCIAS EN EL PROCESO DE DUPLICACIÓN EN PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS
La duplicación en eucariotas es muy similar a la de las procariotas. Las únicas diferencias son:

  • Se inician hasta 100 burbujas de replicación a la vez de distribución irregular y, que se activan de forma coordinada constituyendo las llamadas unidades de replicación o replicones, mientras que en procariotas tiene un único origen de replicación.

  • Además de las enzimas que intervienen en procariotas, también hay enzimas para formar las histonas, que han de constituir los nucleosomas. Se ha comprobado que las histonas originales se mantienen en la hebra conductora, mientras que se forman nuevas histonas que se unen a la hebra retardada.

  • El tamaño de los fragmentos de Okazaki es menor en los organismos eucariotas (100 a 200 nucleótidos) que en los procariotas (1000 a 2000 nucleótidos).

  • Existen tres ADN polimerasas en los procariotas y cinco en los eucariotas.

  • La velocidad de replicación en cada replicón es menor en los eucariotas (hasta 50 veces) que en los procariotas; debido a la longitud del ADN del cromosoma eucariótico y, debido a la presencia de histonas.



CORRECCIÓN DE ERRORES EN LA DUPLICACIÓN
Aunque las ADN-polimerasas tienen una actividad autocorrectora (miran hacia atrás antes de incorporar un nucleótido y si hay un error en el apareamiento, eliminan el nucleótido y lo sustituyen por el correcto). Cometen un error de apareamiento cada 10 millones de bases. Como el genoma humano tiene 3000 millones de bases, se cometería 300 errores en cada duplicación.

Este hecho se evita con una maquinaria enzimática que corrige los errores cometidos por la ADN-polimerasa, consiguiendo que solo haya un error cada 10000 millones de bases.

La corrección de errores se realiza mediante un complejo multienzimático que detecta el nucleótido mal emparejado y regenera la secuencia correcta, en dicho proceso intervienen varias enzimas:

  • Endonucleasas: detectan errores y cortan la cadena anómala

  • Exonucleasas: que eliminan el fragmento incorrecto.

  • ADN polimerasas que, sintetizan la parte correspondiente al segmento eliminado . esta acción y la anterior pueden ser realizadas por la ADN polimerasa I.

  • ADN ligasas que unen el nuevo segmento al resto de la cadena.

Para detectar los errores es necesario distinguir la cadena nueva de la antigua. Esto tiene lugar por la metilación de las adeninas que, se realiza pasado cierto tiempo. Así, las adeninas de la nueva cadena no están aún metiladas y las de la hebra antigua sí.

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR



Hoy día sabemos que la información genética es la causa de la síntesis de proteínas específicas, entre ellas las enzimas. En 1948 se enunció la hipótesis un gen-un enzima, según la cual cada gen (fragmento de ADN) lleva información para una enzima. Con posterioridad, fue ampliada, ya que el gen podía codificar una proteína cualquiera, o más bien, una cadena polipeptídica. En 1970, Francis Crick enunció el dogma central de la biología molecular, que dice lo siguiente:

El ADN forma una copia de parte de su mensaje sintetizando una molécula de ARN mensajero (transcripción), la cual constituye la información utilizada por los ribosomas para la síntesis de una proteína (traducción):
ADN transcripción ARNm traducción proteína
No obstante, existen excepciones a este dogma: los retrovirus, poseen ARN como material genético y cuando se introducen en una célula son capaces de sintetizar ADN utilizando como molde su ARN. Proceso realizado por una enzima denominada retrotranscriptasa o transcriptasa inversa. Posteriormente el ADN transcrito se integra en el ADN celular.

ESTRUCTURA DEL ARN-m



Es un tipo de ARN formado por largas cadenas de polinucleótidos, y sólo presenta estructura primaria, por lo que tiene aspecto filamentoso. Su función es transportar la información desde el núcleo al citoplasma para la síntesis de proteínas. En eucariotas, los ARNm poseen en el extremo 5’ una especie de “caperuza” compuesta por metil-guanosina unida al grupo trifosfato, y en el extremo 3’presenta una “cola” formada por unos 200 nucleótidos de adenina (poliA). Además, estos ARNm poseen secuencias de bases que codifican para la síntesis proteica (exones) intercaladas con otras secuencias que no codifican proteínas (intrones); es decir, la información genética aparece fragmentada y, requiere un proceso de maduración antes de convertirse en ARNm funcionales.

TRANSCRIPCIÓN DEL ADN en eucariotas



Consiste en formar una cadena de ARN cuya secuencia de bases nitrogenadas es complementaria a una de las dos cadenas del ADN. La síntesis de ARN se lleva a cabo gracias a la ARN polimerasa, que presenta las siguientes características:

  • Une nucleótidos mediante enlaces fosfodiéster en sentido 5’ 3’

  • utiliza nucleótidos trifosfato de A, G, C y U

  • se fija a regiones específicas del ADN o promotores para comenzar su acción.

  • Necesita una molécula de ADN como molde, mientras que la otra, llamada “codificante o informativa” no se transcribe.

  • Existen tres tipos de ARN polimerasa en eucariotas:




  • ARN-polimerasa I colabora en la síntesis del ARN-ribosomal (excepto el 5s)

  • ARN- polimerasa II colabora en la síntesis del ARN-mensajero.

  • ARN-polimerasa III colabora en la síntesis del ARN- transferente y el ARNr 5s


La velocidad de transcripción es elevada, 30-40 nucleótidos por segundo.

El proceso de síntesis se puede dividir en cuatro etapas:


    • Iniciación: la ARN-polimerasa II (que desenrolla aproximadamente una vuelta de hélice), reconoce y se une a una región especifica de los genes denominada promotor, que posee unas secuencias específicas de bases nitrogenadas (CAAT o TATA). El promotor indica cuál de las dos cadenas de ADN se usa como molde.




    • Elongación : una vez unida la ARN-polimerasa al promotor comienza a sintetizar una cadena de ARN complementaria al ADN del gen, en la dirección 5` 3`. Cuando se han transcrito unas 30 bases del gen, al ARNm en formación se le añade al extremo 5’ una “caperuza” compuesta por un resto de guanosina metilada unida a un grupo trifosfato. Esta “caperuza” protege al mensajero del ataque de las nucleasas y evita su inmediata degradación en el núcleo. Posteriormente la cadena sigue creciendo, transcribiéndose tanto los intrones como los exones.




    • Terminación: el proceso termina cuando la ARN polimerasa transcribe la secuencia TTATTT. A continuación interviene la enzima poli-A polimerasa que añade al extremo 3’ un segmento de unos 200 ribonucleótidos de adenina (cola de poli A), que interviene en el proceso de maduración y en el transporte fuera del núcleo. Esta molécula recién sintetizada, que presenta secuencias intrónicas y exónicas y, que posee una “caperuza y una cola”, se llama ARNm transcrito primario o pre-ARNm o ARN heterogéneo nuclear (ARNhn).




    • Maduración: (splicing) se produce en el núcleo, y supone cortes entre los intrones y los exones: los primeros se enrollan en lazos y se eliminan, mientras que los segundo se empalman y forman una molécula de ARNm madura. Los cortes los realiza una proteína enzimática llamada ribonucleoproteína pequeña nuclear (RNPpn); el posterior empalme de los fragmentos lo lleva a cabo ARN ligasas específicas.




En cuanto a los ARNt sintetizados por la ARN polimerasa III, se produce la modificación de algunas bases nitrogenadas y se le añade el triplete CCA en el extremo 3’

La formación de los ARNr ocurre en el nucleolo, la región del ADN que los codifica se denomina organizador nucleolar. Por acción de la ARN polimerasa I se sintetiza el ARN nucleolar o 45s, el cual se fragmenta dando los distintos tipos de ARN r (28s, 18s y 5.8s).

Curiosidad: la toxina α-amanitina producida por el hongo “Amanita phalloides” inhibe las ARN pol II y III, debido a lo cual se bloquean la transcripción y la síntesis proteíca y de ahí, la gravedad de la intoxicación (frecuentemente mortal) de este tipo de setas.
DIFERENCIAS EN EL PROCESO DE TRANSCRIPCIÓN EN PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS


  • En procariotas la transcripción del ARNm y su traducción son dos procesos acoplados, ya que a medida que se forman los ARNm los ribosomas los van traduciendo. En eucariotas son dos procesos independientes ya que la trancripción se da en el núcleo y la traducción en el citoplasma.

  • En eucariotas el ARNm posteriormente a su síntesis sufre un proceso llamado maduración que, no existe en procariotas ya que los genes son continuos.

  • La adición de la “caperuza y cola” también es exclusivo de eucariotas.

  • En procariotas hay sólo un tipo de ARN polimerasa, en eucariotas tres.

  • También se diferencian en la secuencia de bases de la región promotora.

  • En procariotas, los ARNr y ARNt requieren un proceso de maduración para ser funcionales en el que se producen cortes y uniones de fragmentos

  • En procariotas, es muy frecuente que una sola molécula de ARNm lleve información para la síntesis de varias proteínas diferentes (ARNm policistrónico). En eucariotas, cada ARNm lleva información para un solo tipo de proteína (ARNm monocistrónico)


CÓDIGO GENÉTICO

Se denomina código genético a la relación entre la secuencia de nucleótidos (o, más concretamente , de bases nitrogenadas presentes en ellos) del ARNm y la secuencia de aa que constituye una proteína.

Ya sabemos que para la traducción del mensaje genético ha de copiarse una cadena de ARNm a partir del ADN que permanece siempre en el núcleo, pues bien, tanto el número de nucleótidos diferentes del ADN como del ARNm es 4, mientras que el número de aa diferentes que forman parte de las proteínas de todos los seres vivos es 20:

  • Si un solo nucleótido codificara para un aa, solo podríamos tener información para 4 aa distintos.

  • Si fuesen 2 nucleótidos por aa serian 16 aa diferentes (42=16).

  • Si fuesen 3 nucleótidos por aa habría 64 (43=64) combinaciones diferentes, que son suficientes para 20 aa.

Fue Crick quien demostró que el código genético es un código de 3 letras, tripletes o codones.

La tarea que se presentaba a continuación era averiguar qué tripletes codifica para cada aa. Fue el español Severo Ochoa en 1955 quien comenzó a descifrar el código genético, utilizando una enzima descubierta por él, la polinucleótido-fosforilasa que unía ribonucleótidos sin necesidad de molde de ADN.

Comenzó sintetizando ARN con un solo nucleótido, por ejemplo, el uracilo y en presencia de todos los aa, se obtenía un polipéptido formado exclusivamente por fenilalanina, de donde dedujo que el triplete UUU codifica para la fenilalanina. De esta manera se descifró todo el código genético.

Existen 61 codones codificadores de aa y 3 ( UAA, UAG Y UGA, llamados mudos o sin sentido)que señalan el final del mensaje y no especifican ningún aa. Hay también un codón (AUG) que, además de codificar para el aa metionina, es la señal de comienzo.

El código genético tiene las siguientes características:

  • Está formado por una secuencia lineal de bases nitrogenadas.

  • Entre los sucesivos codones no hay espacios ni separaciones de ningún tipo.

  • Tiene carácter universal para todas las células de todas las especies, aunque se han detectado excepciones en el ADN mitocondria, en algunos protoctistas ciliados y en micoplasmas.

  • El código está degenerado, esto significa que, salvo el triptófano y la metionina, que están codificados por un único codón, los demás aa están codificados por más de un triplete (codones sinónimos). Generalmente sólo se diferencian en la última base, esto proporciona cierta ventaja, puesto que si se produce una alteración no deseada en una base nitrogenada es posible que el codón alterado siga codificando para el mismo aa.

La complementariedad codón-anticodón sólo es estricta en lo que se refiere a las dos primeras bases del anticodón, mientras que puede haber cierta relajación en lo que concierne a la tercera base del anticodón, que puede aparear no sólo con la base complementaria normal del codón, sino también con otras bases distintas. Este apareamiento un tanto defectuoso de la tercera base del anticodón, se denomina “balanceo” y, es la causa de la degeneración del código genético.


Phe: fenilalanina Asn: asparagina Asp: ácido aspártico Glu: ácido glutámico

Gln: glutamina Ile: isoleucina Leu: leucina Ser: serina

Tyr: tirosina Cys: cisteína Trp: triptófano Pro: prolina

His: histidina Arg: arginina Met: metionina Thr: treonina

Lys: lisina Val: valina Gly:glicina Ala: alanina


TRADUCCIÓN: BIOSÍNTESIS DE PROTEÍNAS



La traducción consiste en la síntesis de proteínas, disponiéndose los aa en el orden que indica la secuencia de ARNm. Los aa son transportados hasta los ribosomas por moléculas de ARNt, que poseen tres de sus bases complementarias de un codón de ARNm, constituyendo el anticodón. Estos aa se van uniendo mediante enlaces peptídicos formando la proteína.
Fases de la traducción:

  • Activación de los aa: para cada uno de los 20 aa que forman parte de las proteínas, existe una enzima específica denominada aminoacil-ARNt-sintetasa y al menos un ARNt especifico. El aa se une al extremo 3` del ARNt formando el aminoacil ARN-t (para ello se necesita ATP)

  • Inicio de la síntesis: previamente tiene que salir del núcleo el ARNm y las dos subunidades del ribosoma.

Toda molécula de ARNm maduro tiene en el extremo 5` la “caperuza” y, a continuación una región denominada líder, que no se traduce y, que puede tener de 20 a 600 nucleótidos y que termina cuando aparece un codón de AUG (MET).

El líder sirve de unión para la subunidad pequeña del ribosoma, el primer ARNt que se une será el que tiene el anticodón UAC complementario del codón AUG y que leva en su extremo 3` el aa metionina (MET), por lo que la metionina es el primer aa de todas las proteínas, aunque posteriormente sea eliminado enzimáticamente. Al conjunto de ARNm, la subunidad menor y el ARNt con la metionina se le denomina complejo de iniciación. Para su formación es necesario GTP y unas moléculas llamadas F.I. (factores de iniciación) una vez constituido el complejo se le une la subunidad mayor del ribosoma.




  • Alargamiento de la cadena: el ribosoma tiene dos zonas en las que pueden unirse los ARNt:

    • El lugar P o peptidil, que es aquel al que se une el ARNt con la metionina.

    • El lugar A o aminoacil, una vez que se le ha unido la metionina al lugar P, se situara un ARNt cuyo anticodón sea complementario del codón siguiente al AUG en la dirección 5` 3`.

La metionina se unirá mediante enlace peptídico al aa recién llegado, siendo catalizada esta reacción por la enzima peptidiltransferasa (que se encuentra en la subunidad mayor del ribosoma). Debido a ello, el ARNt que llevaba la metionina, queda sin ella en el lugar P y es expulsado como consecuencia del desplazamiento del ribosoma a lo largo del ARNm en la dirección 5` 3`. Por lo que ahora tendremos el ARNt, que estaba en el lugar A con la metionina unida a su aa correspondiente, en el lugar P (translocación del dipéptido al sitio P) y volvemos a tener el lugar A vacío. Posteriormente se une un nuevo ARNt al lugar A terminando el proceso según hemos visto.

En el alargamiento de la cadena intervienen unas moléculas llamadas F.A (factores de alargamiento), y se necesita energía que es aportada por el GTP.

  • Terminación: el proceso continúa hasta que el ribosoma llega a un codón sin sentido. Los factores de terminación (F.T.) se sitúan en el lugar A y hacen que la enzima peptidil transferasa libere el péptido del ARNt al que estaba unido y provocando el desprendimiento de la cadena polipeptídica recién formada y la disociación del ribosoma.

Tanto en eucariotas como en procariotas un mismo ARNm puede ser leído por varios ribosomas al mismo tiempo formándose un polisoma.



GENES Y REGULACIÓN GENÉTICA


Un gen es la unidad mínima de información genética, es decir, un gen es una secuencia de ADN que tiene como función producir una secuencia de aa que constituyan una proteína. También se define como un fragmento de ADN con información para un ARN. Los genes suelen estar formados por varios fragmentos de ADN (exones) que codifican para sintetizar una proteína, separados por los intrones que son secuencias sin sentido.

Operón: es un modelo de regulación de la síntesis de proteínas en procariotas: es un conjunto de genes que codifican para proteínas diferentes implicadas en procesos bioquímicos estrechamente relacionados, por ej. El conjunto de enzimas que intervienen en la síntesis o degradación de un compuesto. Este modelo fue propuesto en los años 60 por Jacob y Monod.

Hay proteínas que en determinadas circunstancias han de ser sintetizadas por la célula y en otras no. El operón va a conseguir que se sintetice solamente cuando las células las necesita.

El operón esta formado por:

  • Genes estructurales: son los que codifican para la síntesis de las proteínas.

  • Gen regulador: codifica para la síntesis de una proteína represora (activa o inactiva) y es el agente que controla la expresión.

  • Gen promotor: secuencia de ADN donde se une la ARN polimerasa para comenzar la transcripción.

  • Gen operador: región intercalada entre el promotor y los genes estructurales y, donde puede unirse el represor o proteína reguladora impidiendo la transcripción de los genes estructurales.


Se diferencian dos tipos de sistemas de regulación: inducible y represible:

  • Sistema inducible: Característico de los procesos catabólicos (estudiado en el operón lactosa). Se sintetiza un represor activo que bloquea el operador e impide la síntesis de los enzimas encargados de metabolizar la lactosa y transformarla en los productos A, B y P. La lactosa aportada por la dieta se comporta como un ligando capaz de unirse a la proteína represora y provocarle un cambio conformacional que la inactiva, por lo que se desbloquea el operador y los genes estructurales se expresan, y los enzimas catalizan la transformación de la lactosa hasta el producto final P. Cuando descienden los niveles de lactosa, el operador vuelve a bloquearse por el represor activo.

  • Sistema represible: Característico de los procesos anabólicos (estudiado en el operón histidina). Se sintetiza un represor inactivo, por lo que los genes se expresan y es posible la síntesis de histidina (producto final P). Pero, cuando hay un exceso de esta sustancia, sus moléculas se unen al represor y lo activan; se bloquea entonces el operador, se reprimen los genes y se deja de sintetizar histidina. Si disminuye su concentración, vuelve a inactivarse el represor, se expresan los genes, y se sintetiza de nuevo histidina.



En eucariotas: se cree que la regulación de la síntesis de proteínas se realiza del siguiente modo:

    • En una primera fase mediante señales hormonales determinadas zonas de la cromatina se descondensan para ser transcritas.

    • En una segunda fase intervienen un conjunto de proteínas reguladoras que activan la transcripción de los genes localizados en las regiones descondensadas de la cromatina (eucromatina). Se cree que la actuación de estas proteínas reguladoras también se realiza mediante hormonas.

El mecanismo de acción depende del tipo de hormona. En el caso de las esteroideas, penetran en el interior celular y, tras su unión a proteínas citoplasmáticas receptoras, pasan al núcleo, donde se unen a determinadas secuencias de ADN permitiendo la transcripción de determinados genes. Las hormonas peptídicas, no atraviesan la membrana plasmática, sino que se unen a determinados receptores específicos de ésta, lo que provoca la activación de la enzima adenilato ciclasa que cataliza la síntesis de AMPC a partir de ATP. El AMPC actúa como un mensajero intracelular y, tras diversos procesos posibilita la activación génica (favorece la descondensación de la cromatina y las proteínas reguladoras de la transcripción).
La importancia de LOS FACTORES REGULADORES DE LA TRANSCRIPCIÓN, se pone de manifiesto en el hecho de que, en algunos tipos de cánceres, dichos factores presentan alteraciones que provocan la activación desmesurada de ciertos genes implicados en la división celular.

MUTACIONES
En 1901 De Vries, uno de los descubridores de las leyes de Mendel, introdujo el término mutación, que indicaba aparición súbita de una nueva alternativa para un gen. Cada una de las alternativas de un mismo gen se denomina alelo (para el gen color de ojos existen los alelos color oscuro y color claro). Morgan definió mutación como cualquier cambio brusco en el material genético. Las repercusiones biológicas de las mutaciones se derivan de la alteración que se produce en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN, que se traduce en un cambio en la secuencia de aa que constituyen la proteína correspondiente y, por tanto, se puede ver alterada su funcionalidad.

Los tipos de mutaciones atendiendo a las células afectadas son:

  • Germinales: afectan a los gametos o, a las células madre que originan los gametos, por lo que se transmiten a la descendencia.

  • Somáticas: afectan al individuo, pero no son heredables.

Otras clasificaciones son: según las causas (naturales o inducidas), según los efectos (neutras, beneficiosas o perjudiciales), según el tipo de expresión (dominantes o recesivas)

Según la alteración genética provocada, existen tres tipos de mutaciones: mutaciones génicas, cromosómicas y genómicas.


  • Génicas o puntuales: Afectan a la secuencia nucleotídica de un gen y, a veces, pueden tratarse del cambio de un solo nucleótido, que puede ser suficiente para que una proteína no realice su función, como por ejemplo en el caso de la anemia falciforme, en la que el cambio de un nucleótido en el gen que codifica para la hemoglobina hace que cambie un aa en ésta y sea incapaz de transportar oxígeno.

Se distinguen varios tipos de mutaciones génicas:

  • Mutaciones por sustitución de una base por otra distinta: que pueden ser a su vez: transiciones (una base púrica es reemplazada por otra base púrica o, una pirimidínica por otra pirimidínica), y las transversiones (cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa).

  • Mutaciones por pérdida o inserción de bases: son más graves que las anteriores, ya que, a partir del punto de deleción o adición, todos los tripletes de bases estarán cambiados y, por tanto, el mensaje codificado será totalmente distinto.

  • Mutaciones por cambio de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones): también provoca la aparición de nuevos tripletes, lo que modificará el mensaje genético.


Entre las causas que originan dichas mutaciones, se encuentran:

Las mutaciones por sustitución son posibles porque algunos de los átomos de hidrógenos de cada una de las cuatro bases pueden cambiar sus posiciones, para originar formas tautoméricas distintas a las usuales en una proporción muy baja. Estos tautómeros permiten apareamientos atípicos de bases en la doble hélice y, provocan en la replicación, la formación de secuencias nucleotídicas erróneas.

Ejemplo, la base G siempre se enfrenta a la citosina, pero su forma tautomérica (que representaremos entre comillas) “G”, se emparejaría con la T.

Los agentes mutágenos también pueden ocasionar desaminaciones (pérdidas de grupos amino en las bases nitrogenadas que conlleva que se emparejen con otras bases), despurinaciones (rotura del enlace entre una base púrica y la desoxirribosa), o la formación de dímeros de timina.

Los dímeros de timina son provocados por las radiaciones UV del sol , que inducen la formación de un enlace covalente entre dos bases pirimidínicas sucesivas (dímeros); como consecuencia, se rompen los puentes de hidrógeno que mantenían con sus bases complementarias y, la doble hélice se desorganiza.

El sistema de reparación del ADN


  • La ADN-polimerasa y la corrección de pruebas: la ADN-polimerasa , antes de añadir un nuevo nucleótido, revisa que el anterior esté bien apareado. Si no es así, lo retira gracias a su actividad 3 exonucleasa. Aún así, añade un nucleótido equivocado cada 107 nucleótidos añadidos.

  • El sistema de reparación: reduce los errores a un nucleótido equivocado cada 109 añadidos. Existen tres sistemas diferentes:

    • Reparación con escisión del ADN: participan varias enzimas, una endonucleasa, que detecta el error y corta a ambos lados la hebra; una exonucleasa, que elimina el segmento delimitado; una ADN-polimerasa I, que sintetiza el fragmento correctamente y una ADN-ligasa, que lo empalma con los extremos.

    • Reparación sin escisión del ADN: enzimas fotorreactivas capaces de eliminar dímeros de timina.

    • Sistemas SOS: cuando se produce un gran número de mutaciones la duplicación del ADN se paraliza al no poder corregir todos los errores. Las enzimas correctoras SOS eliminan este bloqueo incorporando al azar un nucleótido. El resultado es que la célula se divide pero incorporando gran número de mutaciones.


En algunas ocasiones, las mutaciones son beneficiosas y han ocasionado la evolución y la variabilidad de las especies. Hoy en día la teoría evolutiva más aceptada es la neodarwinista, que nos dice que la variabilidad genética de las poblaciones esta causada por:

    • La aparición de mutaciones.

    • La recombinación de genes durante la meiosis.

La posterior selección natural provocaría que los genotipos mas favorables dejasen tras de si una mayor descendencia. Por lo que se puede considerara que hay dos tipos de mutaciones:

  • Las positivas: que han originado la diversidad de las especies y la evolución.

  • Las negativas: que originan enfermedades.

Las mutaciones génicas, atendiendo a su origen, pueden ser:

  • Naturales: por equivocación de las enzimas que duplican y transcriben el ADN.

  • Artificiales: inducidas por la temperatura, rayos ultravioletas, rayos X, etc.




    • Cromosómicas: afecta a la estructura de los cromosomas, la secuencia de bases nitrogenadas de los genes no está alterada, pero existen cambios en el número de genes o en su disposición lineal en los cromosomas. La mayoría tiene lugar por un fallo en el apareamiento meiótico que puede producir un sobrecruzamiento erróneo, quedando un cromosoma con un fragmento extra y el otro con un déficit.

Pueden ser de varios tipos:

  • Deficiencias y deleciones: pérdida de fragmentos de cromosoma (en el extremo deficiencias, y deleciones en otro lugar)

  • Duplicaciones: repetición de un segmento de un cromosoma.

  • Inversiones: la disposición de los genes en un fragmento está invertida.

  • Translocaciones: un fragmento cromosómico cambia de posición trasladándose a otro lugar del mismo cromosoma, a su homólogo o a otro cualquiera.





    • Genómicas o numéricas: consisten en la alteración del número de cromosomas de una especie, ya sea por exceso o por defecto. Pueden ser de dos tipos:

  • Euploidías: alteración en el número de juegos cromosómicos. Ej monoploidías (n cromosomas), poliploidías (3n, 4n,.....)

  • Aneuploidías: no existe alteración del número de juegos cromosómicos completos, sólo falta o sobra algún cromosoma. Ej: nulisomías (2n-2 cromosomas), monosomías (2n-1 cromosomas), trisomías (2n+1 cromosomas, la trisomía del par 21 origina el síndrome de Down o mongolismo)...



Entre las causas de las mutaciones genómicas, se encuentran:


  • Fusión céntrica: unión de dos cromosomas no homólogos con pérdida de algún centrómero.

  • Fisión céntrica: escisión de un cromosoma en dos.

  • Segregación errónea durante la meiosis: distribución errónea de las cromátidas homólogas entre las células hijas.
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