1era ley de Mendel: Ley de la segregación independiente




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fecha de publicación11.03.2016
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PATOLOGÍA CLÍNICA IGAMEZ, JIGACO.

    1. Enfermedades genéticas


Origen del hombre

Darwin y la evolución
Mutación: Cualquier cambio en la secuencia del ADN que es heredable

Tipos de mutación:

  • Positivas Evolución

  • Neutras

  • Negativas Enfermedad.


Mendel

  • Chícharos

  • Características únicas

  • Genes dominantes

  • Genes recesivos

  • AA, Aa, aa


1era ley de Mendel: Ley de la segregación independiente

2da. Ley de Mendel: Ley de la distribución independiente




  • Estudio genético: Es aquel relativo a un paciente y su familia, con una enfermedad hereditaria o no, que persiguen un objetivo clínico del que luego puede surgir la necesidad de analizar genes o cromosomas



Causas de problemas genéticos

  • Genes trasmitidos de padres a hijos.

  • Anomalías en el número o en la estructura de los cromosomas.

  • Trastornos debidos a la combinación de factores genéticos y ambientales.

  • Exposición a medicamentos tóxicos, radiaciones, virus o bacterias durante el embarazo.

  • Mutaciones nuevas


Personas en riesgos

  • Parejas que han tenido un hijo con alguna enfermedad hereditaria.

  • Personas que padecen una enfermedad genética y quieren tener hijos.

  • Mujeres que presentan abortos repetidos.

  • Mujeres mayores de 35 años y los hombres mayores de 50 años.

  • Personas que tienen antecedentes familiares de enfermedades hereditarias.

  • Consanguinidad.

  • Personas que han estado en contacto con agentes capaces de producir mutaciones   (radiaciones ionizantes, algunos virus y sustancias químicas, como ejemplos).


1.2 Enfermedades Monogénicas o mendelianas

Clasificación:

  • Enfermedades Monogénicas o Mendelianas

  • Enfermedades genéticas con patrón de herencia atípico

  • Enfermedades cromosómicas

  • Enfermedades multifactoriales o poligénicas

  • Enfermedades genéticas extranucleares



Enfermedades monogénicas

  • Son aquellas que afectan a un solo gen.

  • Son también llamadas Mendelianas.

  • Se conocen más de 5,000 trastornos monogénicos



Clasificación:

Trastornos Autosómicos:

  • Dominantes 65%

  • Recesivos 25%


Trastornos Ligados a X 5%

  • Dominantes

  • Recesivos



  1. Autosómica dominante


Acondroplasia: AA, Aa


  • Disminución de la talla, mutación en el cromosoma 4 receptor factor crecimiento fibroblasto.

  • Fenotipos

  • Genotipos AA, Aa

  • Homocigoto AA

  • Heterocigoto Aa


Acondroplasia: P: Aa x aa

50 % Aa, 50% aa
Acondroplasia: P: Aa x Aa

66% Aa, 33% aa

Sd. De Apert


  • 15.5/1,000,000

  • Cromosoma 10

  • Factor crecimiento fibroblasto FGFR2

  • Craneosinostosis

  • Sindactilia ósea

  • Hipolasia de mitad de la cara

  • BRAQUICEFALIA: Cierre precoz de la sutura coronal. El cráneo es transversalmente ancho pero corto en sentido longitudinal. Puede ocasionar exoftalmos, hipertelorismo, aplanamiento de la cara e incluso deficiencia mental.

  • Sindactilia: adherencia congeènita o accidental de dos o màs dedos entre sì.



  1. Autonómica recesiva


Albinismo P: Aa x Aa

  • Ausencia de pigmentación Piel, Ojos, Cabello

  • Existen al menos 8 formas

  • Incidencia 1-17000

  • Genes en cromosomas 9, 10, 11,13 15,X

  • deficit en la producción de melanina


Albinismo P: Aa x Aa

75 % Normales, 25% albino




Metabolismo de la fenilalanina

Fenilalanina tirosina DOPA Melanina

Ac. Fenilpirùvico Ac.P-Hidroxifenilpiruvico

Fenilcetonas Ac. Homogentìcico

Ac. Maleilacetoacètico


  1. Fenilcetonuria

  2. Albinismo

  3. Alcaptonuría



Los cromosomas sexuales
De acuerdo a los cromosomas:

  • Homogamética: ; Heterogamético: ‚

Los genes en cromosomas sexuales
De acuerdo a los genes:

  •  Homocigota, heterocigota

  • ‚ Hemicigoto



Ligadas al X recesiva
Hemofilia clásica: def. Factor VIII


  • Afecta las propiedades de coagulación de la sangre.

  • Sangrados espontáneos

  • Sangrados al interior de articulaciones asociado con dolor y edema

  • Sangrado prolongado en extracciones dentales y cirugías

  • Sangre en orina o en heces


Hemofilia clásica: P: XH XH x Xh Y

  • Hijas portadoras del gen mutado

  • Hijos sin gen mutado



Los cromosomas sexuales

Fenotipo:  normal x ‚daltónico

  • Genotipo: XDXD x XdY

  • Cruce:


F1:  normal portadora ; ‚normal

Genotipo:  XDXd ; ‚ XDY

Fenotipo:  normal x ‚daltónico

  • Genotipo: XDXd x XdY

  • Cruce:



Ligadas al X: Ceguera a los colores o daltonismo

Herencia holándrica



Enfermedades con patrón atípico



  • Número inestable de repeticiones de trinucleótidos: Síndrome de X frágil.

  • Enfermedades por impronta (imprinting)



Enfermedades por impronta
Sìndrome de Angelman

  • Deleciòn cromosòmica submicroscòpica/microdeleciòn cromosoma 15 materno

  • Retraso severo en el desarrollo

  • Falta desarrollo del habla

  • Hiperactividad

  • Convulsiones,

  • Hipopigmentaciòn



Sìndrome de prader willi:

  • Deleciòn cromosòmica submicroscòpica/microdeleciòn cromosoma 15 paterno

  • Alteraciones del comportamiento

  • Ataxia / incoordinación

  • Clinodactìlia del 5º dedo

  • Convulsiones, epilepsia

  • Obesidad masiva

  • Hipopigmentaciòn


Enfermedades extranucleares

* Neuropatía óptica de leber LHON

Pérdida de la visión central.

Màs de 17 mutaciones

1.3 Anormalidades cromosòmicas

A. Cariotipos
Bandas G: Bandas producidas por agentes proteolíticos (Tripsina), teñidos con giemsa.
Bandas Q: Bandas producidas con mostaza de quinacrina, fluorecentes al microscopio.

Ej. Px con genitales ambiguos
Bandas R: Bandas producidas por temperatura y que son el contrario de las bandas G.

Ej. Telómeros pequeños
Bandas C: Bandas producidas con agentes químicos como hidróxido de bario, específicas para centrómeros
B. Nomencatura de cariotipos


  • del =Deleción

  • de novo=Una anormalidad cromosómica que no ha sido heredada.

  • der =Cromosoma derivado.

  • dup =Duplicación 

  • ins =Inserción

  • inv =Inversión

  • signo menos  (-)=Pérdida

  • 46,XX – Cariotipo femenino normal.

  • 46,XY – Cariotipo normal masculino.

  •  46,XX, del (14) (q 23)

  • Mujer con 46 cromosomas con una deleción del cromosoma 14 en el brazo largo (q) en la banda 23.

  • 46,XY, dup (1) (q22 q25)

  • Hombre con 46 cromosomas con una duplicación del cromosoma 14 en el brazo largo (q) comprometiendo badas de la 22 a la 25.

C. Anormalidades
1.Alteraciones estructurales

2.Alteraciones numéricas

1. 1 Alteraciones estructurales: Reordenamientos desequilibrados

  • Deleción o supresión

  • Duplicación

  • Isocromosoma


1. 2 Alteraciones estructurales: Reordenamientos equilibrados

  • Inversión

  • Translocaciones

  • Translocaciones recíprocas

  • Translocaciones robertsonianas o fusión céntrica

  • Translocaciones por inserción


*Inversiones


* Traslocacioón balanceada



Síndrome de Criduchat

2. Anormalidades Numéricas


Factores predisponentes:


  • Edad materna avanzada

  • Edad paterna avanzada

  • Mutaciones génicas

  • Fertilización retardada

  • Radiaciones ionizantes

  • Ciertas drogas

  • Algunos virus


Euploide: diploide (2n); haploide (n).

Poliploìdias

Aneuploìdias
Ejemplo: Síndrome de Down se presentan en el ojo las manchas de Brusfield, la clinodactilia, pliegue simiano, hipotonía
Mecanismo

70%

10%

Otros síndromes
Sd. Edwards

Sd Patau

**Anormalidades de los cromosomas sexuales
Sd. Turner

Sd. Klinefelter


1.4 Anormalidades del desarrollo sexual
Factores que influyen en la determinación del sexo

  • Cromosómico

  • Anatómico

  • Endocrino

  • Psicológico

  • Social




Sexo cromosómico: 46 XY / 46 XX

Sexo genético



Sexo anatómico

  • Cromosomas sexuales

  • Tipo de gónadas

  • Genitales externos

  • Características sexuales secundarias


Sexo psicosocial

  • Tipo de crianza

  • Roles dentro de la sociedad


Hermafroditismo


  • Es un término que se refiere al hecho de presentar en forma simultánea características de ambos sexos (intersexuales).

  • El hermafroditismo verdadero presentan tejido ovárico y testicular en una misma o una gónada de cada tejido.

  • Gónada más frecuentemente observada: OVOTESTIS

  • Constitución cromosòmica: 46,XX


*Motivos de consulta
Síntomas   

  • Genitales ambiguos en el momento del nacimiento

  • Genitales de apariencia inusual en el momento del nacimiento

  • Hematuria cíclica

  • Esterilidad

  • Hernias inguinales


* Estudios dxs


  • Análisis de cromosomas

  • Niveles hormonales (por ejemplo, nivel de testosterona)

  • Examen endoscópico (para verificar la ausencia o presencia de la vagina o el cuello uterino)

  • Ultrasonido para evaluar si los órganos sexuales internos están presentes (por ejemplo, el útero)


*Condiciones predisponentes

  • Causas endógenas: Hiperplasia suprarrenal congénita

  • Causas exógenas: Administración de andrógenos


*Manejo

  • Información sobre su condición lo más pronto posible. evitar sentimientos de culpabilidad, vergüenza o incomodidad.

  • El asignar en forma temprana el sexo al paciente



1.5 Biología molecular en Patología clínica

Componentes del ADN:

Bases

Azúcar

Grupo fosfato

TIPIFICACIÓN DE LOS ALELOS HLA POR REACCIÒN EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR)
Técnica de laboratorio simple y rápida de amplificación del ADN que hace posible obtener múltiples copias y la identificación de secuencias específicas de ADN por medio de ciclos repetitivos utilizando el termociclador

Historia de la PCR


  • 1983 Kary Mullis Inventa la PCR

  • 1985 Primera publicación científica

  • 1986 Cetus corparation y Perkin Elmer inician desarrollo de reactivos e instrumentos para PCR

  • 1988 Se publica el uso de la Taq para PCR (Saiki et al)

  • 1990-1993 Batalla de las compañías por los derechos de fabricación de reactivos.

  • 1993 Kary Mullis recibe el premio Nobel en Química


Componentes de la PCR


  • DNA molde concentración de 25-200 ng/ml.

  • Iniciadores. (oligonucleotidos, primers, Cebadores).

  • dNTP´S. (dATP, dTTP, dGTP, dCTP)

  • DNA Polimerasa termoestable. (Taq, Tli, Pfu)

  • Reguladores (Mg+2)

  • Ciclos de temperatura (Termociclador)


Pasos de la PCR
1.- Desnaturalización del DNA (95 0C)

2.- Hibridación del Iniciador (50-70 0C)- Alineamiento

3.- Polimerización (72 0C)
Tipos de PCR

  • PCR

  • PCR-RFLP

  • PCR in situ

  • RTPCR

  • PCR en tiempo real

  • PCR POR GRUPOS ALÉLICOS

Electroforesis
Es el movimiento de partículas eléctricamente cargadas, a través de un gas, líquido y en soportes sólidos o semisólidos (geles), como resultado de un campo eléctrico formado entre los electrodos sumergidos en el medio acuoso.
Interpretación de resultados
Estos se realizan observando el DNA teñido con bromuro de etidio en un gel de acrilamida bajo luz ultravioleta.

SISTEMA HLA
Los Antígenos Leucocitarios Humanos – HLA:



  • Son moléculas que se encuentran en los leucocitos y en la superficie de casi todas las células de los tejidos de un individuo.

  • Reconocen lo propio y lo ajeno

  • Aseguran la inmunidad.

  • Transmitidas de padres a hijos

  • También denominado de Histocompatibilidad

  • Existen tres clases de antìgenos HLA I, II, III

  • Existen tres "lugares estratégicos": HLA-A, HLA-B y HLA-DR

  • El tipo de antígeno presente en A, B y DR es lo que determina la posibilidad de aceptación del tejido de un donante por el organismo de un receptor.

  • Para que dos personas sean compatibles, los antígenos presentes en cada uno de los tres lugares deben ser idénticos.

  • Análisis del ADN en sangre.


Genética del HLA


  • Los genes del Sistema HLA se heredan siempre en bloque.

  • Cada bloque se denomina haplotipo.

  • El padre aporta un haplotipo (=mitad del genotipo) y la madre otro, dando origen al genotipo, perfil genético propio o individualidad del nuevo ser


Ejemplo

25 % ac, 25% ad, 25% bc, 25% bd

25% de posibilidades de coincidir con un hermano

Tipificación


  • Es un análisis genético complejo

  • Identificar y comparar receptores y donantes ideales en Sistema HLA.

  • La compatibilidad en un trasplante aumenta el éxito a largo plazo.



Enfermedades asociadas a genes HLA


  • Espondilitis anquilosante HLA-B27

  • Síndrome de Reiter HLA-B27

  • Enfermedad celìaca y hepatitis crónica activa HLA-B8

  • Diabetes tipo 1 HLA-DR3 y DR4.

  • Artritis reumatoide con HLA-DR4.

  • Esclerosis múltiple HLA-DR2.



Ventajas de un estudio de ADN
1.    Se puede detectar una mayor información que con la

serología

2.    Los resultados pueden guardarse indefinidamente

3.    Se pueden identificar todos los componentes del

sistema HLA

4.    más fiable en cuanto a la identificación de cada

individuo.

5.    Más exacto ya que se eliminan reacciones cruzadas

6.    Rapidez en los resultados.
Puntos críticos en la técnica PCR


  1. Riesgo de contaminación:

    • ADN de la muestra

    • Moléculas de ADN previamente amplificadas

  2. Alto costo de los reactivos y equipo

  3. Espacio físico específico







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