Bases moleculares de las acciones de la insulina




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fecha de publicación24.01.2016
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BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA
INTRODUCCIÓN:

La insulina es una hormona polipeptídica, se produce en las células beta (β) de los islotes de Langerhans del páncreas y es sintetizada como una molécula de mayor tamaño, la preproinsulina, la cual sufre una serie de clivajes proteolíticos específicos hasta formar la proteína madura, que posee dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro. La insulina es secretada por el páncreas en respuesta a una elevación de nutrientes en sangre y controlando funciones energéticas críticas de la glicemia (concentración de glucosa en sangre) en un rango normal, entre 80-105 mg/dl de lo cual está favoreciendo la entrada de glucosa en tejido muscular y adiposo y en hígado inhibiendo la neoglucogénesis y juega un papel muy importante en el metabolismo durante los periodos postprandial y ayuno, y promueve la división y el crecimiento celular.
El apropiado almacenamiento y liberación de energía durante los estados de alimentación y ayuno son esenciales para la sobrevivencia y son controlados principalmente por la acción de la insulina. Para ejercer sus acciones debe unirse a un receptor (IR) ubicado en la membrana célular, éste desencadena múltiples vías de señalización que median sus acciones biológicas, el cual es una glucoproteína compuesta por dos subunidades alfa (α) y dos subunidades beta (β) unidas por puentes disulfuro como lo hemos mencionado anteriormente. En las vías de señalización de la insulina ya que esta misma interacciona con su receptor y es activado enciende la cascada de señalización, de lo cual tiene dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de la fosfatidilinositol 3-quiinasa o PI3K y la vía de las quinasas activadas por mitógenos o MAP quinasas. Las acciones de la insulina son mediadas por cascadas de señalización intracelular, en las cuales la fosforilación inicial del receptor en residuos de tirosina (Tyr) lleva a una serie de eventos de fosforilación/desfosforilación de cinasas de Tyr y serina/treonina (Ser/Thr). Estas cinasas son las responsables de transmitir la señal de la insulina para la regulación de eventos metabólicos dentro de la célula. El objetivo del presente resumen es dilucidar las bases moleculares de las acciones de la insulina y de los mecanismos involucrados en regular sus efectos. El comprender estos mecanismos permitirá comprender cuales son las causas asociadas con el desarrollo de la resistencia a la insulina.



RECEPTOR DE INSULINA:




La insulina es una hormona peptídica, y como todas las hormonas peptídicas, para ejercer sus acciones debe unirse a un receptor de membrana en las células Diana, lo que conduce a la generación de segundos mensajeros. Como muchos otros receptores, El receptor de insulina es una glicoproteína heterotetramérica y está constituido por dos subunidades alfa  y dos subunidades beta  unidas por un puentes disulfuro. Las subunidades alfa son periféricas y presentan el sitio de unión para la insulina. La dos subunidades beta  están ancladas en el interior de la célula, atraviesan la membrana plasmática donde se localiza el dominio con actividad de cinasa de tirosina (Tyr), con su extremo C terminal en el interior de la célula. En esta región C terminal hay una actividad quinasa que se estimula por la unión de la insulina a la zona extracelular del receptor. La unión de la insulina al receptor induce cambios conformacionales y autofosforilaciones de residuos de tirosina (Tyr) localizados en la región citoplásmica del receptor; esto da como resultado la activación de una actividad Tyr-quinasa que puede fosforilar residuos de tirosina (Tyr) en el citoplasma de las células diana, transmitiendo así la señal al interior de la célula. El resultado neto de esta fosforilaciones incluye una serie de efectos metabólicos a corto plazo. Sobre el metabólismo de los hidratos de carbono estimula la captación y utilización intracelular de glucosa.
“El mecanismo de autofosforilación al parecer se da por procesos de cis- y trans- autofosforilación mediante las cuales ciertos residuos son fosforilados por la actividad de fosfotransferasa de la misma subunidad β (cis-), mientras que otros son substrato de la actividad de cinasa de la subunidad β opuesta (trans). Además, estudios recientes han reportado que se requiere de al menos 7 sitios de fosforilación en tirosina (Tyr) en el IR y de la actividad enzimática de cinasa de tirosina (Tyr) para el apropiado funcionamiento del receptor.” Texto tomado: Bases Moleculares de las Acciones de la Insulina. 1. Referencia (Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A. 2008).







VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA
INSULINA
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, se inicia el encendido de cascadas de señalización, tiene dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de la fosfatidilinositol 3-quiinasa o PI3K y la vía de las quinasas activadas por mitógenos o MAP quinasas.


  1. Vía de señalización de las MAP cinasas.


Otra de las cascadas de señalización activadas por el receptor de insulina es la ruta de las proteínas cinasas activadas por mitógenos o MAP cinasas (MAPKs). Una vez fosforilado el IRS-1, uno de sus residuos de fosfotirosina se une al dominio SH2 de la proteína adaptadora Grb2 (growth factor receptor binding protein 2). La unión al IRS produce un cambio conformacional en Grb2 que activa un segundo lugar de unión denominado dominio SH3, que se enlaza a regiones ricas en residuos de prolina. A través de su dominio SH3, Grb2 logra unirse a la proteína SOS (son-of-sevenless) que es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF, guanine nucleotide exchanging factor). Cuando SOS está unida a Grb2, ésta cataliza la sustitución del GDP por GTP en la proteína Ras, una proteína G monomérica localizada en la membrana plasmática. Cuando Ras se halla enlazando GTP, puede activar una proteína cinasa, Raf-1, que es una serina proteína cinasa que es la primera de tres proteínas cinasas (Raf-1, MEK y ERK) que forman una cascada en la que cada cinasa activa a la siguiente por fosforilación. Esta cascada se conoce como la cascada de las MAP cinasas. La última proteína cinasa, ERK (extracellular regulated kinase), es activada por fosforilación de un residuo de treonina y tirosina. Cuando se activa, interviene en algunos de los efectos biológicos de la insulina al entrar en el núcleo y fosforilar proteínas tales como Elk1 (factor de transcripción), la cual modula la transcripción de determinados genes regulados por insulina. Las MAP cinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de transcripción y otras cinasas, que participan principalmente en la regulación de la expresión genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa.






Mecanismos de Acción de la Insulina. Referencia (Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A2008)

Activación de la vía de las MAPK por acción de la insulina. La insulina activa la vía de las MAPK a través de dos mecanismos: en el primero, la activación del IR promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a Ras, la cual inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2. Alternativamente existe una vía independiente de Shc pero dependiente de la activación del IRS por la que la insulina es capaz de activar a las MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc”





  1. Vía de señalización de la PI3K


Entre las diversas cascadas de señalización activadas por el receptor de insulina, cabe mencionar la ruta de la fosfoinositol 3 quinasa (PI-3K). La PI-3K se asocia con residuos de fosfotirosina en el IRS-1 a través de una estructura tridimensional específica conocida como dominio SH2 (SH2 es una abreviatura de dominio Src de homología 2, ya que estas secuencias son similares a un dominio de una proteína tirosina quinasa llamada Src). En esta La vía de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos.Una vez activada por su unión a residuos de fosfotirosina, la PI-3K fosforila al lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (también llamado PIP2) y lo convierte en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). El PIP3 es reconocido por los dominios PH (PH es una abreviatura de homología a la plekstrina, ya que estas secuencias son similares a un dominio de esta proteína), presentes en las proteínas quinasas PDK1 (proteína quinasa dependiente de fosfoinositoles) y PKB (proteína quinasa B, también llamada Akt). La PKB se localiza en el citoplasma y la estimulación con insulina produce su translocación a la membrana plasmática, donde puede unirse al PIP3 a través de su dominio PH. En la membrana, la PKB se sitúa junto a la PDK1 (que también se encuentra unida al PIP3 por su dominio PH), que la activa mediante la fosforilación de sus 2 sitios reguladores principales.

Una vez activada, la PKB se separa de la membrana plasmática y difunde al citosol donde fosforila residuos de serina o treonina en sus proteínas diana, mediando los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno, la síntesis proteica, la lipogénesis y la supresión de la gluconeogénesis hepática. En el músculo y el tejido adiposo, la PKB desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa (GLUT4) desde vesículas internas a la membrana plasmática, estimulando la captación de glucosa desde la sangre y además fosforila y participa en la estimulación de las fosfodiesterasas del AMPc. La familia de las fosfodiesterasas está compuesta por no menos de 11 isoenzimas, estimuladas por fosforilación, calcio/calmodulina o por la interacción con diversas proteínas reguladoras. En el hígado, músculo, tejido adiposo y riñones predomina la isoforma PDE3, que es activada por insulina y se halla involucrada en la regulación hormonal de la glucogenólisis y la lipólisis. Esta activación inducida por




Insulina es debida a la fosforilación mediada por la PKB Es interesante mencionar que, cuando se bloquea la PI-3K con, por ejemplo, wortmannina, se activa la degradación del
AMPc y se inhiben el transporte de glucosa dependiente de insulina, la modulación de la expresión genética y la síntesis de glucógeno, lípidos y proteínas. Estos hallazgos indican que la activación de la PI-3K es crucial para que la insulina ejerza sus efectos sobre el metabolismo celular.



Mecanismos de Acción de la Insulina. Referencia (Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A2008)

Activación de la vía de la PI3K/Akt por la insulina. Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr (Y) que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K consta de una subunidad reguladora (p85) y de una subunidad catalítica (p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activación de p110 y a consecuencia de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posición 3 del inositol, generando PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo una primera fosforilación en la Ser473 que es seguida por una fosforilación en la Thr308, esta última inducida por PDK1. Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y caspasa 9.




REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA:
Para poder entender este medio de regulación del transporte de glucosa para la secreción de insulina tenemos que tener en cuenta recordar que la secreción de insulina está controlada por una serie compleja de señales nerviosas (neurotransmisoras), hormonales, (hormonas gastrointestinales) y nutricionales, la glucosa está considerada como la primera señal reguladora de la secreción de la insulina. La secreción de la insulina estimulada por glucosa requiere que el azúcar sea metabolizada generando una serie de señales metabólicas de la célula . La concentración límite de glucosa para la secreción de insulina es de 80-100mg%, que corresponde a los niveles de glucosa plasmática en el ayuno; la máxima respuesta es obtenida a concentraciones de glucosa de 300-500 mg %.

La secuencia exacta de acontecimientos implicados en la estimulación de la secreción de insulina no ha sido totalmente identificada, pero generalmente se aceptan una serie de premisas: transporte de glucosa al interior de la célula  facilitado por transportadores GLUT y, ya en el interior de la célula, fosforilación a glucosa 6 fosfato (G6P) por un proceso de difusión facilitada, o transporte pasivo facilitado. Los distintos transportadores de la glucosa se distribuyen de forma diferente en los distintos tejidos. Además, diferentes tejidos poseen diferentes combinaciones de transportadores, lo que hace que cada tejido presente unas características distintas del transporte de glucosa. Muchas células tienen transportadores con una baja Km que equilibran rápidamente la glucosa a través de la membrana plasmática. Estos transportadores normalmente se encuentran acoplados funcionalmente a una hexiquinasa (HK), también de baja Km, que fosforila rápidamente la glucosa a glucosa-6-fosfato. En otros casos, sobre todo en ciertas situaciones metabólicas (ayuno), pueden funcionar transportadores con Km alta acoplados a una HK de Km alta regulable o a la glucoquinasa (GK) en el hígado y en los islotes de Langerhans.

De los seis transportadores de GLUT, el GLUT1 y el GLUT3 se encuentran en la superficie de las células todo el tiempo; el GLUT4 se almacena en el citoplasma en ausencia de insulina, y responde a la insulina desplazándose a la membrana celular (los eritrocitos no responden a la insulina porque solo tienen GLUT1). Además, muchas células pueden cambiar de expresión de transportadores según las circunstancias; por ejemplo, el hígado expresa más GLUT1 y GLUT3 durante el ayuno. En algunos modelos de diabetes puede disminuir el número de transportadores mientras que en los insulinomas se ha descrito un aumento de GLUT1 y GLUT3. En las células  el transportador más importante parece ser el GLUT2, que se localiza preferentemente en las zonas de membranas cercanas a las células endocrinas.



Como ya se ha indicado, el GLUT2 se asocia a una GK, formando parte de lo que se podría denominar sistema sensor de glucosa. Este sistema podría ser regulado de forma independiente por glucosa e insulina, probablemente regulando la asociación de la GK con los gránulos secretores y la actividad del enzima dentro de la célula Quizás el Mecanismos de acción más estudiado y aun menos comprendido, la insulina promueve la translocación de los receptores de glucosa GLUT-4 presentes en tejido muscular y adiposo desde vesículas intracelulares a la membrana plasmática por diferentes mecanismos:


Dependientes de PIK3 y PKB: 1.-Proteína AS160: una proteína con un dominio Rab/GAP. En estado de no estímulo regula negativamente la actividad de proteínas G pequeñas llamas Rab quienes participan en el transporte vesicular de GLUT-4 hacia la membrana, y al ser sustrato de PKB(Akt) incrementando el trafico-dependiente de Rab Independientes de PIK3: 2.-Complejo APS/CAP/Cb1: APS y CAP son proteínas reguladoras que permiten en formación del complejo la activación(por fosforilación) de Cb1 por el receptor de insulina, activado el complejo, a través de CAP interactúa con flotinas en las balsas lipídicas de la membrana donde recluta a CrkII-C3G. “C3G activa a TC10 proteína G pequeña, la cual al parecer lleva a la translocación de GLUT4(Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A. 2008) Mixto: 3.-PKCs atípicas xy l: Por un lado ambas PKCs se asocian a PDK-1 en la membrana y son fosforiladas en 2 residuos de treonina (Thr) por Akt activándose y favoreciendo el transporte de glucosa. Por otro lado cuando TC10 esta activada reacciona con el complejo PKCs atípicas Par6/Par3 (proteínas de andamiaje y que median varias funciones de PKC) permitiendo que se reclute en la membrana donde se activan. De esta manera convergen ambas vías de señalización involucradas en el transporte de glucosa contribuyendo ambas a la translocación de los GLUT-4 a la membrana. Por otra parte, la activación de las PKCs atípicas λ y ζ inducida por la insulina también las involucra en favorecer el transporte de glucosa inducido por la insulina.





Mecanismos de regulación del transporte de glucosa.IMG3 1. Referencia (Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A. 2008)

“Regulación del transporte de glucosa por la insulina. La insulina promueve la translocación del transportador GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. La proteína AS160 en su estado no fosforilado y activo regula negativamente a las proteínas G pequeñas Rab, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4. AS160 estimula la hidrólisis del GTP unido a las Rab (generando Rab-GDP, inactivo) e inhibiendo el tráfico vesicular. Cuando AS160 es fosforilada por Akt se inhibe, por lo que se incrementa el tráfico-dependiente de Rab-GTP (activo) de GLUT4 a la membrana plasmática. Por otra parte, PDK1 induce también la fosforilación de sitios críticos en el asa de activación de dos formas atípicas de la PKC (PKCλ/ξ), que contribuyen de manera significativa a la translocación de GLUT4 inducida por la insulina. Recientemente se describió un modelo alternativo independiente de PI3K/PDK1/Akt, mediante el cual la unión de insulina a su receptor activa la proteína G pequeña TC10 vía el complejo APS/CAP/Cbl. TC10 participa en la activación de las PKC-λ/ξ que produce la translocación de GLUT4.”



MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA SEÑAL DE INSULINA:


Mecanismos de regulación del transporte de glucosa.IMG3 1. Referencia (Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A. 2008).
“Mecanismos de regulación de la señal de insulina. Las acciones de la insulina son moduladas a través de diferentes mecanismos entre los que destacan: a) la endocitosis y reciclamiento de los receptores, que controlan su degradación y número en la membrana celular; b) la acción de proteínas con actividad de fosfatasa de tirosina (PTPs), que desfosforilan residuos de proteínas clave de la señalización de la insulina como el IRS y su propio receptor, y c) la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la señal de la insulina a nivel del receptor o de proteínas río abajo de éste, alterando su actividad, desacoplando la formación de complejos proteicos y regulando su número y localización celular.”


Este mecanismo tiene su duración y extensión de las señales inducidas por acción de la insulina son altamente reguladas para promover el adecuado funcionamiento metabólico, el balance energético y el mantenimiento del peso corporal. El control de las acciones de la insulina se lleva a cabo gracias a mecanismos muy finos de autorregulación (desensibilización homóloga), en donde se observan enzimas de la misma vía que fueron activadas por acción de la insulina inhiben la actividad de proteínas claves de la señalización, como lo son el IR o sus sustratos IRS. Alternativamente, señales de vías no relacionadas a la de la insulina pueden inhibir su señalización a través de mecanismos de desensibilización heteróloga. De esta forma, tanto el IR como su principal sustrato, el IRS, se encuentran sujetos a una combinación de mecanismos de desensibilización homóloga y heteróloga. A continuación se describen los principales puntos de regulación a nivel del IR y de IRS por acción de la insulina.


  • Regulación a nivel del IR: Mediante por endocitosis, Una vez que la insulina se une con el IR, el complejo insulina receptor es internalizado hacia los endosomas primarios, principalmente mediante su inclusión en vesículas recubiertas de clatrina, en donde el IR permanece activo y completamente fosforilado que tiene como resultado de que:

  • El pH ácido de los endosomas induce la disociación de la insulina del IR, una vez que la insulina se disocia, ésta es degradada por acción de la enzima insulinasa ácida endosomal y el IR es reciclado a la membrana celular.

  • El número de receptores presentes en la superficie celular disponibles para la unión de la insulina.

  • PTPs citosólicas y PTPs de membrana y ambos grupos han sido identificados como reguladores de la actividad del IR, se ha encontrado que SHP-2(PTP citosolica) se une al IR ya la proteína IRS-1 y que esta unión lleva a la inactivación por desfosforilación de ambas proteínas.



  • Regulación a nivel del IRS: La Fosforilación en residuos de Ser/Thr. Después del estímulo con insulina, el IRS-1 se fosforila de manera notable, no únicamente en residuos de Tyr sino también en residuos de Ser/Thr y la fosforilación de estos residuos está implicada en mecanismo de atenuación de la señal de insulina que desacopla la unión del IRS de proteínas efectoras de la vía de insulina como lo es la PI3K es decir, la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la señal de la insulina a nivel del receptor o de proteínas río abajo de éste, alterando su actividad, desacoplando la formación de complejos proteicos y regulando su número y localización celular en la modulación por interacción con proteínas SOCS. Regulan negativamente la activación del IRS, son capaces de asociarse con las proteínas IRS, alterando su estructura y su unión tanto al IR como a proteínas efectoras como lo es la PI3K. Además, se ha observado que la asociación de SOCS con IRS promueve su degradación y disminución en el número de células.

  • Mecanismos de regulación río abajo de IRS: Ya que las fosfatasas de lípidos que desfosforilan los productos de la activación de PI3K están involucradas en la regulación de la vía de insulina río abajo de IRS Entre estas se encuentran SHIP-2, y PTEN, proteínas fosfatasas que inducen la desfosforilación del PIP3 en las posiciones 5' y 3', respectivamente, generando fosfatidilinositol 3,4 bisfosfato, y fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato. La incapacidad de las células blanco de responder a la insulina, debido presumiblemente a defectos en su señalización, estado conocido como resistencia a la insulina, es una de las principales características de manifestaciones patológicas asociadas con la Diabetes Mellitus tipo 2 y la Hipertensión, entre otras.

RESISTENCIA A LA INSULINA:

La resistencia a la insulina es un estado patológico en el que las células que ordinariamente responden a la insulina dejan de hacerlo. Los individuos con resistencia a la insulina están predispuestos al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), además de asociárseles frecuentemente con un número importante de desordenes de salud entre los que se encuentran la obesidad, la hipertensión, infección crónica y enfermedades de tipo cardiovascular. La resistencia a la insulina se manifiesta por una disminución en el transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y músculo esquelético, un aumento de la producción de glucosa hepática y alteraciones en el metabolismo de lípidos en tejido adiposo y hepático. A nivel molecular, los mecanismos por los que se genera la resistencia a la insulina pueden ser múltiples y variar de un individuo a otro. Sin embargo, la resistencia a la insulina es la consecuencia de una deficiente señalización de la insulina causada por mutaciones o modificaciones post-traduccionales del IR o de moléculas efectoras río abajo del mismo. En algunos casos la resistencia a la insulina se debe a un defecto en la unión de la insulina a su receptor, pero más a menudo se atribuye a alteraciones posteriores a la unión de la insulina, que alteran desde la funcionalidad de su receptor hasta la actividad de proteínas localizadas río abajo del mismo y que desempeñan funciones importantes en la señalización de la insulina. Entre las alteraciones más comunes se encuentran la disminución en el número de receptores y de su actividad de cinasa; un aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr de proteínas clave como el receptor y su sustrato; la disminución de la actividad de las cinasas PI3K y Akt, y defectos en la expresión y función del transportador GLUT4. De estas alteraciones el aumento en la fosforilación en residuos de Ser/Thr a nivel del IR y de IRS, ha sido considerado como uno de los mecanismos clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina. Un aumento en el estado de fosforilación de ambas proteínas puede alterar su asociación a otras proteínas, bloquear sitios de fosforilación en Tyr, disminuir su activación e inducir su degradación. Los inductores de la resistencia a la insulina más comunes son los ácidos grasos libres y sus metabolitos; el factor de necrosis tumoral-α (TNF- α) y otras citocinas; hormonas catabólicas como la epinefrina, el glucagon y la angiotensina II y hormonas secretadas por el tejido adiposo como la resistina. De lo cual inicialmente, el incremento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres, induce resistencia a la insulina por la inhibición del transporte de glucosa estimulado por la insulina, que es seguido por una reducción en la síntesis de glucógeno en músculo y la oxidación de la glucosa.

Estudios a nivel molecular han determinado que el incremento en la concentración de ácidos grasos libres puede llevar a cambios en la expresión del IR y alterar, tanto la unión de la insulina con el receptor como el estado de fosforilación de su dominio de cinasa. Así mismo, pueden inhibir la activación de la enzima PI3K dependiente de IRS-1. La inhibición de la PI3K por los ácidos grasos libres ha sido asociada a un aumento en la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IRS-1. Recientemente se ha descrito que los ácidos grasos libres también pueden alterar la activación de Akt debido a un aumento en la cantidad de ceramida y diacilglicerol en células musculares en cultivo.

CONCLUSIÓN:
En la presente revisión se han abordado los principales mecanismos de activación y de regulación de la señalización de la insulina, y se ha presentado un panorama general de uno de los principales factores involucrados en el desarrollo de enfermedades como la DM2, la obesidad y la hipertensión: la resistencia a la insulina de lo cual para este caso de hipertensión esta, nos es más que la incapacidad de la insulina de ser reconocida y/o de generar una respuesta intracelular adecuada por fallas en su transducción de señales. Comprender los mecanismos moleculares involucrados en las acciones de la insulina y en el desarrollo de la resistencia a la insulina es importante para el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas en el tratamiento de estos desordenes.
REFERENCIAS:

Resumen realizado de: (OLIVARES, JESUS; ARELLANO, ARACELI. 2008). "Bases Moleculares de las Acciones de la Insulina".   Disponible en línea: (http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf)

Keybell Díaz, GUIA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES. Caracas, Venezuela.
Por los Bachilleres:


  • Br. Liz Betancourt.

  • Br. Alejandro Andriollo.

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