Resumen: Fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome metabólico




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fecha de publicación24.01.2016
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Resumen: Fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome metabólico


La resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (SM) se caracteriza por la coexistencia variable de hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia e hipertensión, también estados proinflamatorios, microalbuminuria y la hipercoagulabilidad. Los componentes del síndrome han variado mucho, y tienen múltiples orígenes:
La obesidad y el sedentarismo, junto con la dieta, así como los factores genéticos aún desconocidos, y en gran medida, la interacción con los demás. Dislipidemia, es característica del síndrome, además de aumentar el flujo de ácidos grasos libres, triglicéridos elevados, la apolipoproteína B, y pequeñas las lipoproteínas de baja densidad densa, y disminución de colesterol de lipoproteínas de alta densidad, volviendo muy importante su diagnóstico y tratamiento. Se ha definido el síndrome metabólico como una nueva diana para la terapia de reducción del riesgo cardiovascular, recomendando tanto la modificación de estilo de vida y el tratamiento de factores de riesgo individuales.


  • PREVALENCIA


Se estima actualmente en 24% y aumenta a 44% en adultos mayores de 60 años. La prevalencia de dos o más componentes de SM es un 43,9%, demostrando que un grupo grande de componentes es el riesgo para su desarrollo. Existe un riesgo relativo de 3,2 eventos coronarios agudos en pacientes con características del síndrome metabólico (índice de masa corporal> 25,0 kg/m2 y cintura cadera> 0,91). En estudios publicados recientemente se determinó que la prevalencia de la SM varía del 7% al 84%. Los criterios involucrados en el síndrome metabólico, especialmente diabetes mellitus tipo 2, así como otros parámetros como la edad, el sexo, las poblaciones de estudio, y las diferencias étnicas pueden explicar estas diferencias. Por ejemplo, la prevalencia entre los adultos estadounidenses parece ser más alto en mujeres México – estadounidenses (33%) y menor en las mujeres blancas estadounidenses (21%). La prevalencia de enfermedad coronaria o enfermedad cardiovascular también varía, sugirendo que algunas personas tienen una predisposición genética que los hace más susceptibles al desarrollo de los trastornos metabólicos producidos por el estilo de vida occidental. Un ejemplo de esto puede encontrarse en los indios Pima. El grupo que se mudó a Arizona hace 700 - 1000 años y progresivamente ha adoptado una dieta occidental, para los 35 años han desarrollado la obesidad en 0,85% y la diabetes en 0,50% en contraste con el grupo que aún vive en México y se caracteriza por un estilo de vida tradicional, donde la obesidad y la diabetes no parecen ser un problema de salud importante. Las mutaciones y polimorfismos en los genes asociados con resistencia a la insulina, alteraciones de los adipocitos, la hipertensión, las dislipemias pueden ser la base la base etiológica de los Mets.

Dislipidemia en los Mets
Dislipidemia, el sello de la SM, se resume como: (a) aumento en el flujo de ácidos grasos libres, (b) elevación los valores de TAG, (c) de lipoproteínas de baja densidad alta (HDL) los valores de colesterol, (d) aumento de los valores de la lipoproteína de baja densidad, pequeña y densa (LDL), , y (e) aumentó los valores de la apolipoproteína (apo) B. La hipercolesterolemia es ampliamente establecida como un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. Colesterol, HDL bajo e hipertrigliceridemia se han encontrado de forma independiente y significativamente relacionados con el infarto de miocardio / accidente cerebrovascular en pacientes con MetS. Además, una combinación de glucosa alta en ayunas y colesterol HDL bajo demostraron ser capaces de predecir la enfermedad de las arterias coronarias, y también fue apoyado el papel de los valores de colesterol y HDL como importante factor de riesgo modificable del derrame cerebral.
La dislipemia en pacientes con SM puede ser causada por una combinación de sobreproducción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) apo B-100, disminución del catabolismo de partículas que contengan apo B, y el aumento de catabolismo de las partículas de HDL-apo AI. Estas anomalías pueden ser la consecuencia de un efecto global del metabolismo de la resistencia a la insulina. Aunque los mecanismos subyacentes de este patrón no se entienden completamente, una cascada de eventos se ha propuesto para el fenotipo observado, que enlaza con todas las anomalías presentes en estos trastornos.


El aumento de los ácidos grasos libres

El defecto principal se centró en la imposibilidad de incorporar los ácidos grasos libres a TAG por el tejido adiposo (esterificación inadecuada). Esto se traduce en reducción de captura de ácidos grasos y la consiguiente retención por el tejido adiposo. La resistencia a la insulina también causa la retención de reducción de los ácidos grasos libres por los adipocitos. Ambas anomalías conducen a aumento en el flujo de ácidos grasos libres de nuevo al hígado. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el metabolismo hepático de ácidos grasos es necesario para el desarrollo de la resistencia a la insulina. El tejido adiposo, por un largo tiempo, fue considerado como una parte relativamente pasiva de almacenamiento de energía (acumulado en forma de TAG), pero se ha demostrado que es un órgano endocrino por producir varias proteínas (adipocitoquinas), éstas adipocinas incluyen leptina, angiotensinógeno, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6, inhibidor del activador del plasminógeno-1, la transformación de b del factor de crecimiento, adipsina, adiponectina, y la resistina. Estas proteínas incrementan (con la excepción de la adiponectina, que disminuye) en la obesidad y, por lo menos bajo condiciones experimentales, posiblemente, la obesidad puede inducir resistencia a la insulina relacionada o diabetes. Además, el tejido adiposo es una fuente importante de proteína transferasa de ésteres de colesterol. La proteína colesterolester transferasa es un determinante importante de la composición de las lipoproteínas por su capacidad para mediar la transferencia de ésteres de colesterol de lipoproteínas ricas en ésteres de colesterol a lipoproteínas ricas en TAG a cambio de TAG. En individuos obesos, actividad y la masa de la proteína colestorester transferasa están incrementadas.
El aumento de TAG
El aumento del flujo de ácidos grasos libres desde la periferia hacia el hígado en el estado de resistencia a la insulina estimula la síntesis hepática de TAG, que a su vez promueve el ensamblaje y la secreción de VLDL que contienen TAG, así como la producción de apo B en el hígado. En condiciones normolipémicas en los seres humanos, la secreción de VLDL se ve afectada por TAG y disponibilidad de colesterol y se sugiere una asociación entre la síntesis del colesterol y la producción de partículas de VLDL pequeñas (VLDL2). Si bien la insulina suprime la formación de partículas de VLDL grandes (VLDL1) no tiene ningún impacto en la producción de los VLDL2. Cuando la resistencia a la insulina se produce, los valores altos de insulina hacen al hígado resistente a los efectos inhibitorios de la insulina en la secreción de VLDL. La obesidad visceral y el aumento de grasa intra-abdominal preceden el desarrollo de la resistencia a la insulina. Se propone el aumento de la resistencia a la insulina como el precursor de dos eventos: primero, en la presencia de resistencia a la insulina, el adipocito visceral es más sensible a los efectos metabólicos de las hormonas lipolíticas glucocorticoides y catecolaminas. Esta actividad lipolítica hormonal produce una mayor liberación de ácidos grasos libres en el sistema portal, que sirve como sustrato hepático para ensamblar TAG y VLDL ricos en TAG. Segundo, la creciente resistencia de insulina conduce a una mayor producción de apo B, la principal proteína de las LDL, y como consecuencia de la mayor síntesis y secreción de VLDL que contengan TAG y colesterol. Experimentos en cultivos celulares sugieren que el ensamblaje de VLDL es compleja y conlleva un proceso de dos pasos. Primero, una partícula de lipoproteínas pequeñas que contengan poco TAG se forma en el retículo endoplasmático rugoso, y en segundo, la mayor parte del núcleo de TAG se añade a ésta en el cruce del retículo endoplasmático rugoso y liso. Es posible que la liberación de VLDL pequeñas sigue a la adición de una cantidad relativamente pequeña de TAG (o de ésteres de colesterol) a la partícula naciente, mientras que las VLDL grandes está formada por la adición de un núcleo sustancial de TAG. En sujetos con una baja concentración circulante de TAG, el hígado tiene insuficientes TAG para ensamblar una partícula de VLDL2 y entonces la lipoproteína de densidad intermedia / LDL es secretada. La disminución sustancial de las tasas de liquidación de los VLDL1 y VLDL2 aparece como TAG en plasma se eleva lleva a la acumulación de partículas grandes de VLDL. Esta caída de los índices de liquidación es probable que refleje la tasa de lipólisis y podría ser atribuible a un cambio en la actividad de la lipoproteína lipasa (disminución en el estado de resistencia a la insulina) y de otros factores como el contenido de apoC-II o el tipo específico de ratio CIII (moduladores de la actividad de la lipoproteína lipasa) en VLDL. Es probable que las causas de los valores de TAG planteadas en la SM sean multifactoriales y no simplemente una función de mayor flujo de ácidos grasos libres al hígado.


LDL pequeñas y densas
En el estado de resistencia a la insulina, los niveles de LDL son por lo general dentro de los límites normales o sólo ligeramente levantado, sin embargo la partícula LDL, tiene a menudo una composición anormal (LDL pequeñas y densas). La anormalidad subyacente que causa LDL pequeñas y densas es la hipertrigliceridemia. Las LDL pequeñas y densas no se ven hasta que los niveles plasmáticos de TAG sean superiores a 1,5 mmol/L. En estas condiciones, las moléculas de VLDL grandes (VLDL1) ricas en TAG se acumulan. Cuando VLDL1 es lipolizada por la lipoproteína lipasa, se produce una población de partículas LDL con apo B de conformación cambiada. Estas partículas no se unen eficientemente a los receptores de LDL y así tienen una residencia prolongada en la circulación. Por la acción de la proteína colesterolesterasa transferasa, los ésteres de colesterol se sustituyen por TAG en partículas de LDL y HDL. Las LDL ricas en TAG es un buen sustrato para la lipasa hepática que finalmente genera LDL pequeñas y densas, que se asocia con un aumento de riesgo cardiovascular. Muchos estudios han demostrado que las partículas de LDL pequeñas y densas son proaterogénicas y tienen propiedades tales como: (a) reducción del receptor de LDL mediada por liquidación, (b) aumento de la retención de la pared arterial, (c) aumento de la susceptibilidad a oxidación. La heterogeneidad de las LDL se basa en el contenido variable de las moléculas de ésteres de colesterol en el núcleo de las LDL, mientras que la cantidad absoluta de apo B en la superficie permanece invariable. Así las LDL no son sólo pequeñas y densas, sino que están enriquecidas de moléculas apo B en comparación con las LDL normales. En el estado de TAG incrementados, es más probable que se formen LDL pequeñas y densas con hiperapolipoproteína B. El aumento de los niveles de apo B predice la enfermedad coronaria mejor que hizo las LDL ricas en colesterol. La hiperapobetalipoproteinaemia fue el fenotipo de lipoproteína más frecuente en la enfermedad de arterias coronarias y se encuentra en alrededor del 33% de los pacientes con enfermedad de cardiopatía coronaria prematura. Bajo colesterol en las HDL en pacientes con el síndrome metabólico es a menudo considerado como secundario aumento de TAG. En presencia del aumento de los niveles plasmáticos de TAG, la proteína de transferasa de ésteres de colesterol media de cambio TAG – ésteres de colesterol entre LDL y VLDL, como ya se mencionó anteriormente. Un intercambio de lípidos similar está teniendo lugar entre las VLDL y las HDL, formando HDL ricos en TAG. Estas HDL ricas en TAG empobrecido en colesterol son más propensas a ser catabolizadas. Se someten a hidrólisis de su componente de TAG y la disociación de su componente proteico, apo A (la principal proteína de HDL). Hay otros mecanismos que contribuyen a los niveles bajas de colesterol en HDL. Es posible que el flujo de lípidos cambiado en el hígado, atribuible a la resistencia a la insulina, pueda reducir la producción hepática de apo A. Sin embargo, hay estudios que demuestran que el diámetro de HDL se ve afectada por resistencia a la insulina. Por otra parte, la resistencia a la insulina puede causar la desestabilización de la proteína transportadora ATP binding cassette A1, una molécula clave que interviene en la transferencia de fosfolípidos y colesterol celular de apo A para la formación de partículas HDL adultas y funcionales. Las mutaciones en el transportador ATP binding A1 se asocian con la enfermedad de Tánger, que se caracteriza por niveles muy bajos de colesterol en las HDL. A falta de reflujo de colesterol suficiente, apo A se elimina rápidamente de la circulación por los riñones. La consecuencia es HDL de bajo colesterol en plasma, cuyos efectos pleiotrópicos (antioxidante,
anti-inflamatorios, y otros) además de los efectos del transporte inverso del colesterol, han sido recientemente establecidos. Además, el aumento de los niveles de colesterol en las HDL con medicamentos hipolipemiantes se ha demostrado beneficial. Otra posibilidad es que las personas con el síndrome metabólico, incluso con niveles normales de TAG en ayunas, tienen con frecuencia respuestas postprandiales anormales a las grasas de la dieta. Este aumento transitorio de los TAG aumento el intercambio lipídico mediado por la proteína transferasa de ésteres de colesterol la formación de partículas de HDL.


Lipemia postprandial
En condiciones de resistencia a la insulina, el efecto antilipolítico de la insulina en el tejido adiposo es débil. Esto puede explicar el aumento de los niveles de ácidos grasos libres prospandiales. Hay un aumento progresivo de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, que se traduce en un plasma de ocho horas sin la concentración de ácidos grasos que se mantiene por encima de los niveles de ayuno. Además, resistencia a la insulina tiene dos posibles efectos sobre el metabolismo de los quilomicrones remanentes, la principal lipoproteína formada postprandial. En primer lugar, reduce la expresión del receptor de LDL, y en segundo lugar, aumenta la síntesis hepática de colesterol y secreción de VLDL. Estos efectos aumentan la competencia entre los remanentes de quilomicrones y VLDL por los receptores hepáticos, lo que dificulta la absorción de los remanentes de quilomicrones por esta vía. Otra posible explicación es que los disturbios en TAG postprandial puede estar relacionado con
la homeostasis del colesterol. La síntesis hepática de colesterol y la absorción intestinal del colesterol son responsables por el contenido de colesterol en el hígado. El aumento de la absorción intestinal del colesterol reduce la síntesis hepática de colesterol y como consecuencia disminuye la secreción de VLDL y los receptores de LDL son sobreregulados. La sobreregulación de los receptores de LDL puede aumentar la eliminación de los restos de quilomicrones y VLDL. En el estado postprandial de sujetos con el SM, el aumento de la síntesis hepática de colesterol y la disminución del resultado de la absorción intestinal de colesterol no decrece el catabolismo de los remanentes de TAG. Los estudios han demostrado que la lipemia postprandial anormal se encuentra en pacientes con enfermedad coronaria, y otras condiciones relacionadas con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares.


  • DIABETES TIPO 2, la hiperlipidemia familiar combinada, y los Mets


La diabetes tipo 2
La fisiopatología del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja, multifactorial, y se desarrolla durante un período prolongado de tiempo. La resistencia a la acción de la insulina se presenta en primer lugar. Se cree que la obesidad conduce a la resistencia a la insulina y el aumento de las concentraciones circulantes de insulina con el tiempo. La hiperglicemia se produce más tarde, como la secreción de insulina del páncreas con el tiempo no proporciona suficiente insulina para satisfacer las necesidades metabólicas del cuerpo. Parece que en algún momento una pérdida de control de glucosa en la sangre comienza a surgir, dando lugar a intolerancia a la glucosa dietética. El resultado final es de tipo 2 diabetes. Las personas obesas pueden desarrollar diferentes grados de resistencia a la insulina, y no todas las personas desarrollan intolerancia a la glucosa; y los factores que hacen que algunas personas sean más propensas a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 no se conocen bien, aunque existe fuerte predisposición familiar. La Diabetes mellitus tipo 2 ha sido considerada una enfermedad de adultos. Durante los últimos 10 años, sin embargo, se ha informado un aumento de la frecuencia en la aparición de la diabetes mellitus tipo 2 en adolescentes. Las alteraciones de lípidos y lipoproteínas que se ven en la diabetes tipo 2 son similares a los encontrados en el SM, pero más severa. El aumento de lipoproteínas ricas en TAG es atribuible al aumento de la disponibilidad de ácidos grasos libres en el hígado. Los niveles elevados de ácidos grasos libres producen lipotoxicidad, lo que dificulta la secreción de insulina inducidad por la glucosa y empeora resistencia a la insulina. Además, el aumento de TAG causa la formación de pequeñas partículas de LDL densas y la reducción del colesterol de las HDL. Los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con aquellos sin diabetes mellitus. Alrededor del 80% de las muertes de los pacientes con diabetes mellitus se deben a enfermedades cardiovasculares. Estos datos apoyan las directrices del ATP III para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tan agresivamente como los pacientes sin diabetes pero con infarto de miocardio.


Hiperlipidemia familiar combinada
Las anormalidades metabólicas asociadas con el Mets también están presentes en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada. Ésta se caracteriza por una expresión variada de la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia. Es un trastorno muy aterogénico que afecta a 1% - 2% del mundo occidental y se encuentra hasta en el 10% de los pacientes con infarto de miocardio prematuro. Fue descrito originalmente en las familias de los supervivientes de infarto de miocardio por la presencia de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, o ambos, en los miembros afectados de la familia como un desorden monogénico. Sin embargo, la herencia de la hiperlipidemia familiar combinada asociada a fenotipo ha demostrado ser complejo. Las tres principales anomalías observadas en las lipoproteínas de la SM (aumento de lipoproteínas ricas en TAG en ayuno y postprandial, disminución de HDL, y un cambio a las partículas de LDL pequeñas y densas, ha demostrado contribuir a la patogénesis de la aterosclerosis) son probablemente la misma en la hiperlipidemia familiar combinada. La resistencia a la insulina se ve a menudo en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada y se asocia con supresión de deterioro de la lipólisis por la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, produciendo un aumento en el flujo de ácidos grasos libres a los hepatocitos, que culmina con aumento de la síntesis de VLDL. La resistencia a la insulina, que también disminuye la actividad de la lipoproteína lipasa, como se mencionó antes, amplificaría el alcance
de la hipertrigliceridemia. La obesidad se observa en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada, independientemente de la resistencia a la insulina, que podría contribuir a la hiperlipidemia. El aumento de las concentraciones de insulina está asociado con el fenotipo de menor diámetro de partículas de HDL, pero no con las concentraciones de apo AI y apo A-II (proteínas principales de la partícula de HDL). Esto sugiere la existencia de genes, que pleiotropicalmente influenciaría la variación, tanto en los niveles de HDL como los de la insulina, contribuyendo a la agrupación de los rasgos proaterogénicos de los estados de resistencia a la insulina.
Hipertrigliceridemia y LDL pequeñas y densas se caracterizar como los defectos metabólicos subyacentes. La hipertrigliceridemia en la hiperlipidemia familiar combinada puede atribuirse a múltiples factores. Muchos pacientes presentan una reducción significativa de la lipoproteína lipasa, responsable de la hidrólisis de TAG en los quilomicrones y las VLDL y los demás una sobreproducción de apo B. Esta sobreproducción de apo B no puede explicarse sólo por el fenotipo de síndrome metabólico, pero probablemente genes específicos están involucrados. Además, los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada también manifiesta mayor cantidad de ácidos grasos libres en plasma que acompañan a la eliminación retardada de las lipoproteínas postprandiales.



  • TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA DE LOS METS


Hay varias intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, que pueden aumentar la sensibilidad a la insulina y por lo tanto mejorar anomalías de las lipoproteínas.


Cambios de estilo de vida
La reducción de peso, aumento de la actividad física y el consumo moderado de alcohol son tratamientos de primera línea para mejorar las dislipemias (de hecho, reducir la TAG en plasma y el colesterol LDL y aumentar el colesterol HDL) en el síndrome metabólico. En obesidad visceral, la pérdida de peso reduce la secreción de VLDL-apoB y, recíprocamente, regula el incremento del catabolismo de LDL-apoB, probablemente debido a la reducción de la masa grasa visceral, el aumento de sensibilidad a la insulina y la disminución hepática de lipogénesis. Aunque, incluso una reducción del 10% del peso corporal puede mejorar la sensibilidad a la insulina, que generalmente es deseable reducir el peso al nivel ideal, un índice de masa corporal de 25 kg / m 2. De acuerdo con la cantidad de ejercicio, incluso los bajos niveles de ejercicio (caminar durante 30-45 minutos tres o más veces a la semana) son útiles en la mejora de sensibilidad a la insulina. La fundación para el tratamiento de la dislipidemia es la modificación de la dieta como la reducción de grasa saturada, colesterol, y la ingesta calórica total. A pesar del interés general en el SM, comparativamente pocos estudios se han centrado en la influencia de la resistencia a la insulina sobre la respuesta de los lípidos y las lipoproteínas de la intervención dietética. Se encontró una disminución de la respuesta de colesterol LDL a una dieta baja en grasa en sujetos con marcadores de resistencia a la insulina, aunque los mecanismos subyacentes todavía no están muy dilucidados.
La absorción del colesterol y la síntesis representa dos mecanismos importantes, relacionados entre sí de reglamentación en la homeostasis del colesterol, y ambos se ven afectados por la dieta en general. Los cambios en una de las vías puede resultar en cambios compensatorios en la otra, como un aumento en la síntesis de colesterol hepático visto durante la inhibición selectiva de absorción de colesterol. Además, la inhibición de estas dos vías por la combinación de los inhibidores de la síntesis del colesterol (3-hidroxi-metil-glutaril CoA reductasa (mediante estatinas), y el bloqueo de la absorción del colesterol recientemente disponibles (mediante ezetimiba), ha demostrado ser sinérgica en la reducción de los niveles de colesterol de las LDL. Sólo un número limitado de estudios han evaluado una posible relación entre la absorción de colesterol y resistencia a la insulina en humanos. Durante la reducción de peso, aumenta de la absorción de colesterol en paralelo con las mejoras en los parámetros de metabolismo de la glucosa, lo que sugiere que la absorción del colesterol bajo podría ser una característica adicional de la MetS.
Se informó una relación entre la absorción del colesterol y el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2, y también en sujetos no diabéticos, la obesidad se asoció con disminución de la absorción del colesterol dietético, posiblemente a causa de una secreción biliar de colesterol aumentadada. Por otra parte, los pacientes con el síndrome metabólico tenían una baja proporción de campesterol/colesterol, indicativo de la absorción de colesterol reducido. Esta relación fue inversamente correlacionada con los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol remanente, y apo B48. Otra herramienta útil en la reducción de los niveles de TAG en suero son los ácidos grasos v-3. Dosis elevadas de los ácidos grasos v-3 (de 6 a 12 g / día) aportará el 40 % a 80% de reducción en los niveles de TAG en suero. Mediante un mecanismo desconocido. A pesar de la ingesta alimentaria de 9 a 12 oz de salmón por día puede proporcionar este beneficio, es más fácil de lograr por los suplementos de aceite de pescado concentrado.

Lípidos de cambiar de fármaco
Mejoras terapéuticas en los perfiles de lípidos y lipoproteínas en el síndrome metabólico se pueden conseguir por varios mecanismos de acción, incluyendo disminución de la secreción y aumento del catabolismo de la apo B, así como aumento de la secreción y la disminución del catabolismo de apo AI. Existe evidencia que apoya el uso de tres grupos principales de lípidos de cambiar de fármaco, el ácido nicotínico (niacina), derivados del ácido fíbrico (fibratos), y las estatinas para el tratamiento de síndrome metabólico.
La niacina trata con eficacia cada una de las alteraciones lipídicas comunes que se encuentran en el SM, y mucho progreso se ha hecho recientemente en la comprensión de sus mecanismos de acción. Se sabe que los niveles de colesterol en plasma y TAG, la reducción de las VLDL y LDL colesterol. La niacina es también eficaz en el aumento de colesterol de las HDL. Hasta hace poco, el mecanismo de su acción no ha sido completamente aclarado. Sin embargo, se especuló que la niacina reduce la producción de ácidos grasos libres por inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que resulta en una menor disponibilidad de sustrato para la síntesis de VLDL en el hígado. Últimamente, esta especulación fue confirmada por la identificación de una proteína G acoplada al receptor que está altamente expresada en el tejido adiposo y que la niacina es un ligando de alta afinidad. La unión de niacina a su receptor activa una señal de la proteína G, lo que reduce las concentraciones de AMPc y por lo tanto inhibe la lipólisis. Sin embargo, un rebote del aumento de los ácidos grasos libres se ha descrito. Se sugiere que el efecto de la niacina se encuentra en la regulación de la baja de la actividad de la lipasa sensible a hormona. La reducción de los resultados de la concentración de ácido grasos libres a una reducción de TAG, que a su vez conduce a un aumento del colesterol de las HDL. Otro posible mecanismo por el cual eleva los niveles de colesterol HDL niacina es a través de la estimulación de la transferencia colesterol mediada por el transportador ATP binding cassette A1. También se ha sugerido que la niacina inhibe directamente la síntesis de apo B lipoproteínas que contenidos en el hígado. Los fibratos son una clase de fármacos hipolipemiantes utilizados para tratar la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta. Los fibratos plasmáticas son efectivos para reducir los triglicéridos y aumentar los niveles de colesterol de las HDL. Estos medicamentos también reducen el colesterol de las LDL, LDL densas y en particular las pequeñas, que se asocia con un mayor riesgo de aterosclerosis. La actividad reductora de TAG de los fibratos se ha atribuido tanto a la inhibición de la síntesis hepática de ácidos grasos como al aumento del catabolismo de las lipoproteínas ricas en TAG. Este aumento en los resultados de catabolismo de las VLDL de regulación de la expresión lipoproteína lipasa y aumento de la actividad lipoproteína lipasa, debido a una reducción en el suero de los niveles de apo C-III. El aumento del colesterol de las HDL visto y fibratos se correlaciona con una mayor expresión de apo AI y apo A-II. Varios estudios realizados en modelos animales y cultivos celulares han demostrado que los efectos normolipémicos de fibratos se producen principalmente a través de la modulación transcripcional de los genes implicados específicamente en ácidos grasos, metabolismo de los TAG, y colesterol, y también en la formación de las lipoproteínas y el remodelado. La regulación transcripcional mediada por este fibrato es causada por la unión y la activación de un receptor nuclear específico llamado peroxisoma receptor activado por proliferadores. Los receptor proliferadores de peroxisomas son activados por una manifiesta, principalmente, en los tejidos que exhiben altas tasas de Beta oxidación b como el hígado, los riñones, el corazón y músculo. Considerando que, el papel de los fibratos en la regulación de los niveles plasmáticos de HDL ricos en colesterol a través de cambios en la expresión de apo AI en plasma, la apo A-II, la proteína de transferencia de fosfolípidos, la lipoproteína lipasa, y macrófagos transportador ATP vinculante transportador cassette A1 ha sido estudiado extensamente, y mucho menos se sabe acerca de la regulación depende fibrato de carroñero del receptor tipo de clase IB Recientemente, se ha demostrado que la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas incrementando los receptores scavenger clase B tipo I, los niveles de proteína en los cultivos de monocitos humanos, así como en la plena diferenciadas macrófagos. Estos hallazgos sugieren que los fibratos pueden modular el metabolismo de HDL mediante el aumento de expresión de los receptores scavenger clase B tipo I expresión en los tejidos periféricos. Los fibratos parecen ser particularmente efectiva en pacientes en los que una alteración del eje TAG-HDL, que es el principal trastorno de los lípidos. Los fibratos también parecen influir en una serie de factores de riesgo emergentes, incluidos los marcadores hemostáticos y de inflamación y mejora de los indicadores de la biología de la pared vascular, lo que puede contribuir a sus efectos cardioprotectores. Las estatinas se usan comúnmente para controlar los desórdenes de lípidos en sangre. Después de su ingestión, la lactona inactiva se hidroliza en ácido beta hidroxil e inhibe la coenzima metil 3-hidroxi-3 glutaril reductasa. El papel de la enzima reguladora 3 - hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa esencialmente los límites de la vía del mevalonato a través del cual las células sintetizan el colesterol.
Aunque la farmacocinética y la vía metabólica de las estatinas son complejos, que básicamente reducen la síntesis de colesterol LDL en el hígado y otras células y aumentar su catabolismo. En la actualidad, el efecto de las estatinas sobre el metabolismo de las HDL está en estudio. Las HDL y apo A I promueven la eliminación y la transferencia de colesterol de las paredes de las arterias de nuevo al hígado. Las estatinas han demostrado aumentar el colesterol HDL y apo A I. Este incremento puede deberse a la disminución de la tasa catabólica fraccionaria de apo AI y / o aumento de la producción de apo AI a través de la acción de su promotor, el receptor de la proliferación de peroxisoma activado. Además, las estatinas no tienen efecto hipolipemiante pleiotrópicos como una influencia sobre los parámetros de trombosis, sobre los marcadores inflamatorios, y en el endotelio que no se discuten aquí. Dos potentes fármacos adicionales proliferadores de peroxisoma activado C agonistas de los receptores y de transferencia de ésteres de colesterol inhibidores de la proteína.


Combinación de tratamiento
La terapia de combinación para la dislipidemia puede tener ventajas sobre la monoterapia para mejorar los factores de riesgo cuando las lipoproteínas de monoterapia no responen. Esta incluye la terapia de combinación con estatinas / fibratos, estatinas niacina /, y una estatina / aceites de pescado. Aunque el tratamiento con estatinas / estatinas con fibratos, / niacina se ha informado que aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiolisis inducida por fármacos, terapias de combinación se consideran seguras. Una dosis baja o intermedia de estatinas (10-40 mg / día) con fenofibrato (200 mg / día) o bezafibrato (400 mg / día) se consideran eficaces y seguros para el tratamiento aterogénico de la dislipidemia. Parece ser que la relativa seguridad de la terapia combinada puede depender de estatinas con dosis bajas o moderadas. En general, factores de riesgo que predisponen a los pacientes con miopatía causada por las combinaciones anteriores incluyen el aumento de la edad, el sexo femenino, enfermedad renal o hepática, diabetes, hipotiroidismo, debilidad, cirugía, traumatismo, consumo excesivo de alcohol, el ejercicio intenso, la dosis de niacina o no controlada de fibratos y el uso de medicamentos adicionales (ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, o de las drogas metabolizadas por el citocromo P-450). La educación del paciente acerca de las señales de advertencia de miopatía es de gran importancia. Los tratamientos más nuevos, como los inhibidores de la absorción de colesterol, antagonistas de colesterol de las proteínas transferasas de ésteres, también puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes para optimizar el tratamiento.
¿Es el tratamiento de síndrome metabólico asociado con un menor riesgo cardiovascular? Debido a que el síndrome metabólico se definió hace relativamente poco tiempo, parte de la evidencia de que los lípidos de cambiar de fármaco puede reducir el riesgo de enfermedad vascular coronaria en el síndrome metabólico proviene de los datos de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en el SM es muy común. Los análisis de subgrupos de pacientes con diabetes en los ensayos de prevención primaria y secundaria muestran que el tratamiento con drogas de lípidos cambiantes pueden reducir el riesgo de enfermedad vascular coronaria.



  • CONCLUSIONES



La constelación de las características del llamado síndrome metabólico es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular prematura. La dislipidemia, el componente principal del síndrome metabólico, se caracteriza por ser un aumento de los ácidos grasos libres, TAG, LDL pequeñas y densas y apo B, y los niveles bajos de colesterol de las HDL. La naturaleza muy extensa de la SM destaca la importancia de su diagnóstico y tratamiento. La reducción de peso, aumento de la actividad física y el consumo moderado de alcohol son tratamientos de primera línea para mejorar alteraciones de lípidos en el síndrome metabólico. Hay tres grupos principales de lípidos de cambiar de fármaco, tales como la niacina, fibratos y estatinas, que han proporcionado evidencia que apoya su uso para el tratamiento del síndrome metabólico. Los análisis de subgrupos de pacientes con diabetes (en SM es muy común) o de síndrome metabólico en los ensayos de prevención primaria y secundaria muestran que el tratamiento con los lípidos de cambiar de fármaco puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria vascular. Más investigaciones prospectivas en los ensayos que se requieren grandes para confirmar estos hallazgos. Sin embargo, el tratamiento de la dislipidemia es sólo un componente. La gestión del síndrome metabólico es un factor de riesgo de múltiples enfoques en el que, a excepción de las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus se debe impedir también.

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