Estudio evaluacion farmacoeconómica del uso de cerebrolysin (Renacenz®) para el manejo del evento vascular cerebral en méxico






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Estudio


 

 

 

 

EVALUACION FARMACOECONÓMICA DEL USO DE CEREBROLYSIN (Renacenz®)  PARA EL MANEJO  DEL EVENTO VASCULAR CEREBRAL EN MÉXICO

-Documento de Avances-


 

 

 

Febrero 23 de 2011

Por: Leon Zapata

Gustavo Arturo Rodríguez-Leal

GUIA DE REFERENCIA PARA EL DOCUMENTO FINAL

INTRODUCCIÓN.


El Evento Vascular Cerebral (EVC) es la tercera causa de muerte en el mundo: el 30% fallece al mes de haber presentado el evento  (1,2,3). Además, representa una causa común de discapacidad a largo plazo en adultos (2). De los pacientes que sobreviven a un EVC, entre el 15% y el 30% tendrán discapacidad permanente, y el 20% requerirá atención institucional a los tres meses del inicio del mismo (4). El daño ocasionado altera esferas como la marcha y/o el lenguaje, ocasionando dependencias para realizar las actividades de la vida diaria: 80% de los sobrevivientes puede volver a caminar y solamente el 45% movilizará las extremidades superiores (3).

DEFINICION

El EVC es un padecimiento caracterizado por la instauración de un déficit neurológico agudo, generalmente focal, que tiene su origen en una lesión en las arterias cerebrales (5). La isquemia es el tipo de ECV más frecuente, ya que comprende el 80% de los casos; el 20% restante son ocasionados por eventos hemorrágicos (4,5).

Existen diferentes tipos de accidente vascular cerebral y se pueden clasificar de la siguiente manera:

1) Isquemia Cerebral Transitoria

2) Déficit Neurológico Isquémico Reversible

3) Accidentes Vasculares Isquémicos

        *Embolias arterio-arteriales

        *Embolias Cardio-Cerebrales

        *Trombosis In Situ

        *Vasoespasmo

4) Accidentes Vasculares Hemorrágicos

        *Hemorragias Subaracnoideas

        *Hemorragias Parenquimatosas

5) Trombosis Venosas.

FISIOPATOLOGIA

La circulación cerebral es un sistema totalmente autorregulado donde los incrementos de la presión arterial más bien provocan una contracción vascular (6).

El cerebro corresponde al 2% de la masa corporal y tiene un peso promedio en el adulto de 1300 gramos, sin embargo consume el 15-20 % del gasto cardíaco y el aporte sanguíneo que recibe por minuto es de aproximadamente 1000 ml, lo que se puede traducir como un flujo vascular cerebral de 55 a 75 ml/100 gr de tejido cerebral/por minuto. Si éstos niveles de circulación cerebral disminuyen por debajo de 55 ml, ya se inicia la inhibición de la síntesis de proteínas, y si ésta cascada descendente continúa, empezamos a tener metabolismo anaerobio de la glucosa, disminución de los niveles de A.T.P., aumento de Lactato y disminución de los gradientes iónicos con mayor producción de radicales libres que eventualmente agreden a la célula, provocando muerte. En la figura 1. se pueden observar los cambios que ocurren después de iniciado un EVC.



Figura 1. Cambios celulares que acontecen posteriores a un evento vascular cerebral.

Antes que todos éstos cambios se hayan dado por completo, podemos decir que entre los 55 ml/100gr. de tejido/minuto, y los 15 ml/100 gr/minuto, tenemos un área de penumbra isquémica, sobre la cual podemos intervenir favorablemente, si lo hacemos en forma temprana, pudiendo eventualmente rescatar las células afectadas. Este concepto de área de penumbra isquémica es sumamente importante en la neurología moderna, ya que en base a esto es que se han diseñado los tratamientos modernos de revascularización cerebral.

Par mantener viable el tejido cerebral se necesitan grandes cantidades de oxígeno y glucosa, para lo cual se necesita un flujo constante de irrigación sanguínea.

  El aporte sanguíneo al tejido neuronal es responsable del suministro de oxígeno y glucosa, así como de la extracción de dióxido de carbono, lactato y adenosina. El cerebro es exquisitamente dependiente (de manera continua) del aporte de oxígeno y glucosa para su abasto de energía. Ambos productos (O2 y glucosa) son utilizados de manera constante para restaurar los almacenes del trifosfato de adenosina, los cuales a su vez se depletan por las bombas dependientes del trifosfato de adenosina, las cuales son requeridas para mantener la distribución compartamental de iones tales como el sodio, potasio, calcio, hidrógeno y bicarbonato. Aunque si bien, algunas reservas tisulares de unidades de glucosa se hallan disponibles por un corto tiempo, gracias a los almacenes de glucógeno, la resultante final del suministro interrumpido de glucosa es el desarrollo de una falla energética. De manera semejante, la falta de aporte de oxígeno trae como resultante la conversión celular a una respiración anaeróbica ineficiente en la producción de trifosfato de adenosina. Esto conduce eventualmente a la depleción en los almacenes de trifosfato de adenosina y por ende a una falla energética y producción de lactato, lo cual induce la ocurrencia de cargas ácidas y osmóticas.

El cerebro requiere para mantenerse normofuncionante:

  • Oxígeno: 3-5 ml/ 100 gr de tejido cerebral normal por minuto.

  • Glucosa: 5.7- 7.6 mg/ 100 gr de tejido cerebral normal por minuto.

  • Mantener la presión arterial media entre 50- 170 mmHg.

El flujo sanguíneo cerebral (FSC) debe mantenerse estable a fin de no alterar las funciones cerebrales. En cifras, podemos considerar que si el flujo sanguíneo cerebral se altera ocurrirá lo siguiente:

  • FSC menor de 55 ml/ min: Alteraciones de la síntesis proteica.

  • FSC menor de 35 ml/ min: Metabolismo anaeróbico de la glucosa.

  • FSC menor de 25ml/ min: Pérdida de la actividad eléctrica neuronal.

  • FSC menor de 10 ml/ min: Agotamiento energético fatal. Pérdida de gradientes iónicos. Muerte neuronal.

Cuando ocurre un evento vascular cerebral, se presentan diferentes áreas que son críticas en el momento agudo, por lo que su conocimiento es indispensable al intentar el manejo médico. Estas zonas relacionadas con la isquemia cerebral son:

  • Zona de Necrosis.

  • Zona de penumbra isquémica (Área de acción terapéutica).

  • Zona de perfusión de lujo.


Zona de penumbra isquémica y ventana terapéutica
La obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral ocasiona 2 tipos de lesiones al tejido neuronal: uno inmediato y otro tardío. El primer caso compromete el centro del territorio afectado (cuerpo o núcleo isquémico) , produciendo la serie de cambios analizados anteriormente, lo que trae consigo daños irreversibles en la estructura celular (hinchazón de las mitocondrias y el núcleo, disolución de los organelos y condensación de la cromatina alrededor del núcleo, ruptura de las membranas citoplasmáticas y nuclear y degradación del ADN) y muerte neuronal por un mecanismo de necrosis en un corto período, por lo que es muy difícil de tratar (para algunos esta área es irrecuperable).

Figura 3. Zonas relacionadas con la isquemia cerebral.
La lesión tardía corresponde al área que rodea al cuerpo, donde el flujo a descendido a niveles críticos (15-20ml/100g/min), existen alteraciones de la actividad funcional neuronal, pero es potencialmente recuperable, ya que conserva su actividad metabólica mínima y su integridad estructural durante un tiempo que depende de la magnitud en la reducción de la irrigación sanguínea, su distribución focal o global y la duración (por lo general hasta 24 horas), pero corre la misma suerte si no se restablece, mediante un mecanismo de muerte celular programada o apoptosis (edema celular, condensación de la cromatina pero con preservación de la membrana plasmática y las mitocondrias) . Esta situación ofrece un período útil de varias horas para el rescate de las neuronas en esta zona (Figura 3) que se denomina, de “penumbra isquémica”, posibilitando así, la reversión del déficit neurológico inicial y la preservación del tejido cerebral (se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica). Esta área de penumbra es muy inestable y dinámica, y aunque no se produzca posteriormente una reducción mayor en el flujo sanguíneo cerebral, evoluciona hacia un infarto en pocas horas, si la situación de isquemia se mantiene en el tiempo. Por tal motivo es necesario el inicio rápido del tratamiento, para impedir que se dispare el mecanismo de muerte celular programada (el desarrollo de un infarto cerebral está en función de dos variables esenciales: la intensidad en la reducción del flujo sanguíneo y el tiempo de isquemia).
La ventana terapéutica es el tiempo que transcurre entre el inicio de la isquemia, hasta el momento en que la neurona pierde la capacidad de sobrevivir. Pasado este tiempo la reperfusión de la zona isquémica resulta inútil, cuando no peligrosa.

Esta ventana terapéutica a su vez incluye:
·         Ventana de reperfusión: Período útil para la restauración del flujo sanguíneo cerebral, logrando la recuperación total de la función neurológica. Abarca las 3 primeras horas del evento isquémico (para algunos se extiende hasta 6 horas) durante las cuales si se utiliza la terapia trombolítica se logra limitar la extensión del infarto, o sea minimizar la lesión irreversible. Sin embargo, las alteraciones fisiopatológicas inducidas por la isquemia pueden persistir y prolongarse a pesar de restaurarse una circulación cerebral adecuada y quizás como consecuencia de esta, lo que se denominan lesiones retardadas y lesión por reperfusión respectivamente (más frecuente cuanto más tarde se instale la terapéutica), que pueden ser prevenidas o modificadas por los fármacos neuroprotectores. Es importante conocer que aunque el daño en la zona central del área isquémica es irreversible, el restablecimiento del flujo mejora la perfusión de la zona en penumbra y reduce el daño cerebral.
·         Ventana de neuroprotección: Período durante el cual las medidas neuroprotectoras pueden reducir o impedir el daño ocasionado por la isquemia cerebral o por la reperfusión tardía en el área de penumbra isquémica. Es de mayor duración que la ventana de reperfusión, particularmente para los fenómenos de inflamación y apoptosis, que se suceden más tardíamente. Contribuye a aumentar la ventana terapéutica hasta la administración del tratamiento trombolítico y favorecer la supervivencia del área de penumbra isquémica y así reducir la extensión del infarto.
Edema cerebral
El edema cerebral es la causa más frecuente de muerte en la enfermedad cerebrovascular aguda y responsable posiblemente de gran parte de las secuelas. Durante la isquemia cerebral, el edema se produce por 2 mecanismos, uno citotóxico que predomina en la sustancia gris y no es visible en la tomografía axial computarizada convencional realizada en las primeras horas después de ocurrida la oclusión vascular, por aumento de la permeabilidad celular (consecuencia del fallo energético responsable de la alteración en el intercambio iónico) y de la osmolaridad intracelular (consecuencia de la liberación de glutamato y la acumulación de productos de degradación) y otro vasogénico que predomina en la sustancia blanca, por la extravasación de proteínas a través de la barrera hematoencefálica, lo que origina acumulación de líquido en el espacio intercelular. El edema agrava la isquemia cerebral por varios mecanismos:

· Interfiere en la homeostasis del agua y electrolitos en el parénquima cerebral.

· Altera las fibras mielinizadas.

· Tiene un efecto volumétrico que causa compresión de la microcirculación, eleva la presión intracraneal y origina hernias intracerebrales (ocurre mayormente en infartos extensos).
El tiempo que transcurre desde que aparece el evento cerebral isquémico es muy importante ya que el daño neuronal que ocurre va en relación al mismo. De tal forma que:

  • A los 10 segundos de la Isquemia Transitoria (IT) existe una pérdida de la actividad eléctrica neuronal y afectación de la síntesis proteica.

  • A los 30 segundos de la I.T, se presenta una falla de la bomba de sodio y potasio y pérdida de la función neuronal.

  • Al minuto de la I.T, aparecen niveles letales de ácido láctico, los cuales son mediadores de la cascada isquémica.

  • A los 5 minutos de la I.T.se presentan cambios irreversibles en organelos intracelulares con daño cerebral total y muerte neuronal.



Vulnerabilidad neuronal ante la isquemia

El cerebro presenta diferentes áreas con mayor o menor sensibilidad a la falta de riego sanguíneo, por lo cual es necesario saber el territorio afectado por la isquemia.

  • Las neuronas más sensibles a la isquemia son la corteza cerebral, principalmente las capas III, IV, V; el hipocampo; el cuerpo estriado y las células de Purkinje en el cerebelo.

  • Las neuroglias: Se afecta primero la oligodendroglia, los astrocitos y por último la microglia.

  • Las células del endotelio vascular son las últimas en dañarse.

Los factores con influencia directa sobre el tamaño del infarto cerebral son:

  • Estado del Flujo Sanguíneo Cerebral regional.

  • Tiempo de oclusión vascular.

  • Estado de la circulación colateral.

  • Vulnerabilidad celular frente a la isquemia.

  • Presencia de sustancias vasoactivas ( ácidos grasos y radicales libres en la zona dañada).

  • Concentración de ácido láctico.

  • Hiperglicemia.

  • Hipertermia

  • Cifras de tensión arterial.

  • Hipoxia.



Los factores que participan en el daño cerebral progresivo son:

  • Endotelio Activado.

  • Calcio.

  • Acidosis Láctica.

  • Radicales Libres.

  • Glutamato.

  • Factor de Activación Plaquetaria.

  • Expresión Genética Alterada.

  • Apoptosis.

  • Edema Cerebral.

  • Endotelina.

  • Citocinas.

  • Eicosanoides.

  • Leucocitos.

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