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PERSPECTIVA


La perspectiva de evaluación es el de las instituciones públicas de Salud en México, específicamente el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).

SELECCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DE COMPARADORES



4.2.1 Fármacos utilizados en EVC
Las estrategias terapéuticas se han enfocado en disminuir o eliminar la causa, sea embólica o la falta de riego, a través de intervenciones farmacológicas o quirúrgicas. Con respecto a los tratamientos farmacológicos existentes, se ha progresado muy poco en la sobrevida y tasa de rehabilitación de la discapacidad una vez que se ha producido el EVC (1). Esto aún cuando el Ácido Acetilsalicílico (ASA), tiene un efecto benéfico moderado cuando se usa en el transcurso de las primeras 48 hrs (12). Por ello, se han probado numerosas alternativas dirigidas a mejorar el flujo sanguíneo cerebral y disminuir el factor  causal dentro de las que se incluyen el uso de agentes antiplaquetarios (además del ASA), antileucocitos, trombolíticos y vasodilatadores. Todas ellas, si bien tienen un beneficio teórico o real presentan un balance riesgo/beneficio no del todo favorable;  por ejemplo, el tratamiento trombolítico es eficaz, particularmente en la fase precoz, pero se asocia con un riesgo inicial bien definido, principalmente debido al aumento de la hemorragia intracraneal (13).

Las características farmacológicas del activador de plasminógeno tisular se señalan a continuación:

Alteplasa (Actilyse)

La alteplasa es un activador tisular del plasminógeno obtenido por ingenieria genética. Consiste en una glicoproteína estéril de 527 aminoácidos que es producida por una línea celular del hamster modificada con cDNA obtenido de un melanoma humano modificada por recombinación para producir activador tisular del plasminógeno. El cultivo se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene gentamicina (100 mg/ml), si bien el antibiótico es indetectable en el producto final. La alteplasa se presenta como un producto liofilizado que hay que disolver en agua estéril para su inyección. La actividad biológica de la alteplasa se expresa en unidades internacionales en un ensayo de lisis de un coágulo. La actividad específica de la alteplasa es de 580,000 IU/mg.

La alteplasa es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasminógeno en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica muy limitada. Después de la administración de una dosis de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno circulante de un 16 a un 35%. La alteplasa es rápidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar al volumen plasmático.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Alteplasa 50 mg
(activador tisular del plasminógeno humano)

Excipiente, c.s.

El frasco ámpula con diluyente contiene:

Agua inyectable estéril 50 ml




INDICACIONES TERAPÉUTICA EN EVC

Para el tratamiento trombolítico de la enfermedad vascular cerebral aguda (ECV) de origen isquémico (“Stroke”). El tratamiento debe comenzar dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas y después de excluir la coexistencia de hemorragia intracraneal mediante tomografía axial computarizada (TAC). El resto de las características de este fármaco se encuentran en la sección de anexos.

El debate sobre neuroprotección:

En todos los casos estos tratamientos evitan la progresión del daño; sin embargo ninguno corrige el daño o participa en la regeneración del mismo. Hace unos años se teorizó (16-18) que los vasodilatadores derivados de la metilxantina (el prototipo de ellos es la pentoxifilina) al aumentar el flujo vascular, inhibir la agregación plaquetaria, disminuir la liberación de radicales libres y de glutamato, tendrían un papel neuroprotector. A pesar de ello, la revisión de Bath determina que no existen elementos suficientes para sustentar este supuesto (2) y aún en el caso de que sí lo tuvieran, nuevamente, el beneficio del producto es evitar un mayor daño. Así pues, hasta hace unos años, los intentos por obtener un medicamento que funcione como neuroprotector han sido fallidos. El mecanismo de los neuroprotectores se ha enfocado a la inhibición del efecto nocivo del glutamato, al bloqueo de los canales de calcio de la membrana neuronal, a la interrupción de la actividad enzimática proteolítica y a la restauración de los esfingolípidos componentes de la membrana neuronal.

Existen otros medicamentos pertenecientes al grupo de los inhibidores de la colinesterasa, como el donecepilo y la galantamina, que se ha sugerido que también mejorarían el estado cognitivo en la demencia secundaria a EVC, sin embargo, solo el primero de ellos, muestra evidencia de ser eficaz (45-47). En México, ambos productos se encuentran dentro del Catálogo y Cuadro Básico de Medicamentos intersectorial 2010 pero, están aprobados para la demencia en Alzheimer no en la secundaria por EVC.

4.2.2 Descripción del medicamento a evaluar: Cerebrolysin

Recientemente, se han incorporado verdaderos tratamientos enfocados en detener los mecanismos que conducen a la muerte neuronal como son: formación excesiva de ácido nítrico y aumento del estres oxidativo, activación de las citocinas de la microglia, inflamación local, trastornos de la microcirculación y alteraciones de la barrera hematoencefálica; así como disfunción trófica y apoptosis (16-19).

Uno de los fármacos más estudiados es cerebrolysin (Renacenz®) (20): una preparación péptida obtenida a partir de proteínas purificadas por descomposición enzimática controlada estandarizada de cerebro de cerdo. Se compone de oligopéptidos de bajo peso molecular en un 80% y en un 20% de aminoácidos (lisina, arginina, treonina, valina, leucina,etc) (20). Es un agente que ha demostrado ser neuroprotector pero, al mismo tiempo, neurotrófico en distintas subpoblaciones de neuronas (21). Diferentes estudios in vitro e in vivo reportan que cerebrolysin contrarresta los efectos neurodegenerativos de los radicales libres y de la peroxidación lipídica modulando el efecto del metabolismo energético durante la fase aguda del EVC (22-24). De esta manera reduce la demanda de oxígeno, intensifica el metabolismo aeróbico, reduce las concentraciones de lactato, optimiza el proceso mitocondrial y modula los factores de crecimiento endógenos (25,26). El principal evento adverso reportado es el mareo o vértigo que suele ser transitorio (20).

Las principales características del Cerebrolysin se mencionan a continuación y el resto de sus características, farmacocinética y precauciones generales se adjuntan en los anexos.

Nombre comercial : Renacenz

Presentación: solución inyectable




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada ml de solución INYECTABLE contiene:

Cerebrolysin 215.2 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Las indicaciones de RENACENZ® son las siguientes:

Alteraciones orgánicas, metabólicas y neurodegenerativas del cerebro, especialmente en demencias seniles del tipo Alzheimer.

Complicaciones postapopléjicas (postinfarto cerebral).

Traumatismos craneocerebrales; trauma postoperatorio, contusión cerebral.


Diferentes ensayos clínicos realizados contra placebo han sido favorables para cerebrolysin en cuanto a velocidad para mejorar el déficit neurológico a los 30 días post EVC -medidos a través de la escala de impresión clínica global y la NIHSS- mayor reducción del tamaño del área isquémica a los 3 días post-EVC, medido a través de resonancia magnética (IMR), y una reducción mayor al 72% en las ondas delta y theta (20,21). Sin embargo, aún cuando son ensayos clínicos bien realizados que han mostrado beneficios en otras indicaciones como en pacientes con traumatismo cráneo encefálico (22,28) o en enfermedades degenerativas como el Alzheimer (25), el número de participantes es reducido (20,25-34). Aspecto que debe considerarse al momento de extrapolar los datos a nivel poblacional. Además, debe considerarse que estos estudios tienen una metodología y escalas de medición de efectividades diferentes, lo que dificulta la comparación de los resultados para mensurar su validez externa. Una revisión del 2007, realizada por Ziganshina y cols (35) para la biblioteca Cochrane, de todos los ensayos publicados en las principales bases de datos del mundo hasta febrero del 2009, reportó que solo existía un estudio que cumplía sus criterios de inclusión: de acuerdo con su análisis, no existía evidencia suficiente para sustentar que el fármaco aumentara la supervivencia o independencia de los pacientes con EVC isquémico (35). En contraste, los resultados de un estudio presentados en Mayo del 2009, durante la XVIII Conferencia europea sobre el EVC (36), fecha posterior a la revisión de Ziganshina y cols, demuestran que el uso de cerebrolysin  a dosis de 50 ml en los 10 días posteriores a un primer EVC  disminuye el tamaño de la lesión isquémica (medido por IMR) en comparación al grupo placebo (p<0.05) (37). Ello explica que si bien el tratamiento aun no cuenta con información contundente sobre su aportación en la sobrevida del pacientes -ya que ello depende de otras variables no solo la regeneración neuronal- y la independencia funcional, si juega un papel importante en la regeneración neuronal en los pacientes que sobreviven a un EVC. Es así que este medicamento muestra un beneficio en las funciones cognitivas del cerebro durante el tratamiento de la demencia vascular asociada al EVC; es decir pacientes que han sobrevivido a más de un EVC. El estudio de Ladurner y cols (38) del 2005 muestra que, el tratamiento con ASA, pentoxifilina y cerebrolysin  a dosis de 50mL por 21 días a las 24 hrs del EVC mejora el puntaje del “Syndrome Short Test” comparado contra el tratamiento con ASA y pentoxifilina, sobre todo en los pacientes que presentaron EVC derecho (p<0.001); sin embargo, no logra mejoras significativas a los 30 días en las pruebas como el Minimental, el examen de impresión clínica global, el Índice Bartehl y la escala neurológica canadiense. Sin embargo, sí se aprecia una mejoría estadísticamente significativa (p<0.001) en el examen Minimental, en aquellos pacientes que sufrieron EVC derecho y una mejoría en los incisos de incontinencias fecal (p<0.01) y de alimentación(p<0.05) que forman parte del Indice Barthel. Estas conclusiones han sido corroboradas tanto por el análisis independientes (39-43) como, por las revisiones de la National Institute of Clinical Evidence (NICE) de Inglaterra y la revisión de Plosker realizada para la revista Drugs Aging del 2009 (20,46). En esta publicación se señala que cerebrolysin es superior al placebo en la recuperación de la cognición en las escalas Clinician Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input (CIBIC-plus). Todo ello en ensayos clínicos de más de 24 semanas y bien diseñados (20).
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