Plegamiento y agregación errónea de las proteínas y su relación con las enfermedades




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títuloPlegamiento y agregación errónea de las proteínas y su relación con las enfermedades
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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES

- En el ser humano:


En el ser humano, las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles pueden ser de origen esporádico (se desconoce el motivo por el que el prion adopta la conformación patológica), genético (por la presencia de una mutación en el gen que codifica la proteína priónica) o transmitido.

  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Es la forma más frecuente; habitualmente se presenta de forma esporádica (un caso por cada millón de habitantes, aproximadamente) a partir de los 50-60 años de edad. También es transmisible debido a las malas prácticas quirúrgicas, por vía serológica y, antiguamente, por el empleo terapéutico de hormonas hipofisarias animales o de cadáveres humanos. Pero únicamente en un 10-15 por ciento de los casos el origen es genético.

  • Insomnio familiar fatal. Trastorno del sueño habitualmente de origen genético, producido por una mutación N178D en la secuencia del PrP. Existen un escaso número de casos sin causa genética.

  • Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inició en Gran Bretaña en los años 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas de la que, por esa razón, se denomina encefalopatía espongiforme bovina.

  • Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker. De origen genético.

  • Kuru. Transmitida. Restringida a poblaciones de Papúa Nueva Guinea y relacionada con prácticas caníbales. Se considera una enfermedad en extinción.

- En especies animales :

- En los microorganismos :


También hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).

MODO DE TRANSMISIÓN

Algunas enfermedades por priones humanos están vinculadas a factores mendelianos dominantes, debidas a mutaciones en el gen PrP, que se han observado en diferentes familias.

Se ha observado transmisión iatrogénica (por medicamentos y tratamientos médicos) de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de córneas, injertos de duramadre o inyecciones de hormona del crecimiento. Hay evidencias de estudios in vivo e in vitro de que las proteínas normales pueden desencadenar cambios en la conformación de las proteínas del huésped, produciendo la enfermedad.

En el caso de la enfermedad del Kuru se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en Nueva Guinea. Desde 1950 no se observan nuevos casos al haber sido abolida esta práctica.

La mayoría de las evidencias sugieren que no hay transmisión vertical (por herencia) de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (por infección), a parte de los mecanismos de inoculación, no suele ocurrir en la inmensa mayoría de los casos. La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada, sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD.

Hay diferencias genéticas entre proteínas/priones de diferentes especies que actúan como barreras para la transmisión. En situaciones experimentales se ha logrado la transmisión cruzada. GSS ha sido transmitida a monos y roedores por inoculación intracerebral. FFI puede ser transmitido a ratones por inoculación. BSE ha sido adquirida en el ganado bovino expuesto a Scrapie en alimentos, y en otros animales por inoculación. La encefalopatía espongiforme felina apareció por primera vez en 1990 y se atribuyó a transmisión oral de BSE a gatos.

No se conoce con exactitud cómo la propagación de PrPsc daña las células. En cultivos celulares la conversión ocurre dentro de las neuronas, y la PrPsc se acumula en vesículas intracelulares conocidas como lisosomas. Éstas podrían reventar y dañar las células del cerebro.

Lo más revolucionario en la teoría del profesor Prusiner es que los priones responsables de las encefalopatías espongiformes, son proteínas que todos, animales y humanos, afectados o no por la enfermedad transportamos en nuestro organismo. La única diferencia entre los priones sanos y enfermos es que, en estos, su estructura se pliega de forma distinta. Aún no se sabe cómo la proteína enferma contamina a la proteína normal cuando se acerca hasta ella. Se piensa que existen otros cofactores aún no identificados que podrían facilitar esta acción patológica. Incluso podría decirse que los priones enfermos fabrican camas o moldes a la medida de la enfermedad, moldes en los que "caen" los priones naturales para, posteriormente, aparecer con la estructura patológicamente modificada.

Después de descubrirse que el Scrapie podría ser el resultado de la modificación del producto de un gen normal, fue posible explicar cómo una enfermedad genética, como la de CJ, podía transmitirse de un individuo a otro. Casi todos los genes presentes en el ser humano también lo están en otros mamíferos y, por lo tanto, hay una versión humana del PrP. Presumiblemente, si este gen humano sufre algún tipo de mutación, produciría una proteína PrPsc análoga a la proteína modificada de la oveja en cuanto a su actividad.

La propagación del prión, está adscrita a la conversión de la PrPc a PrPsc bajo la influencia de ésta última.

ESTUDIOS RELACIONADOS

El análisis del DNA aislado de cierto número de pacientes humanos con CJD, reveló la presencia de mutaciones específicas en el gen que codifica PrP. En los últimos años, el análisis genético de la susceptibilidad a enfermedades causadas por priones depende de ratones sometidos a procesos particulares de ingeniería genética. Se han desarrollado dos tipos de ratones modificados: unos que carecen por completo del gen PrP (a los cuales se les denomina ratones "knock-out" de PrP) y otros que contienen una o más copias de la forma mutada del gen PrP humano (a los que se les da el nombre de ratones transgénicos PrP).

Puesto que la proteína PrP se produce normalmente en el cerebro (y otros órganos de los ratones), podría esperarse que la ausencia del gen causara consecuencias terribles en el desarrollo de la conducta de ratones carentes de PrP. Sin embargo, a pesar de esta expectativa, los ratones "knockout" que carecen del gen PrP no muestran los efectos de la enfermedad. Hay varias explicaciones razonables para este resultado, incluyendo la posibilidad de que la función normal de la proteína PrP sea sustituída por otra proteína producida por un gen relacionado; en otras palabras, el ratón tiene un sistema "de respaldo" que puede dispensar a la proteína PrP. De cualquier manera, los ratones que carecen del gen PrP y por lo tanto no pueden sintetizar proteína PrPc, no desarrollan el Scrapie cuando se inyectan en su cerebro priones de ratones con Scrapie. Así pues, para que un ratón sea susceptible a la enfermedad, el animal debe ser capaz de producir la proteína PrP en sus propios genes; no es suficiente que se introduzca en su cuerpo la proteína anormal. Estos datos apoyan la hipótesis de que la proteína PrP es indispensable para la propagación del prión durante la infección. También se han efectuado estudios empleando ratones transgénicos, es decir, ratones sometidos a ingeniería genética para que sean portadores de genes extraños entre sus cromosomas. Cuando se transfiere a los ratones un gen PrP humano mutado, los animales transgénicos desarrollan el mismo tipo de enfermedad cerebral neuropatológica como la observada en el hombre. Este experimento demuestra que la presencia de un solo gen mutado, que codifica una sola proteína anormal, es suficiente para causar todos los síntomas que acompañan a la devastadora enfermedad neurológica.

CONCLUSIONES

Todas las enfermedades priónica han sido reproducidas en modelos murinos.

Hay evidencias científicas e investigaciones múltiples en desarrollo que tratan de determinar si priones de otras proteínas intervienen en procesos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis lateral amiotróficas y otras.

La proteína priónica normal (PrP) puede tener un lugar muy especial en el manejo de la cadena de eventos. PrPc es crucial para la propagación dentro del SNC, probablemente sea requerida también en sitios específicos del SNC. Si esto se confirma puede surgir una oportunidad para impedir la diseminación de priones y, por lo tanto, para la prevención secundaria de encefalopatías, después de la exposición a priones. Hay avances destacados en estos campos, lo cual hace vislumbrar medidas preventivas en un futuro cercano.

El descubrimiento de que ratones carentes del gen funcional PrP no muestran anormalidades hasta una edad aproximada de 7 meses tiene implicaciones importantes. De todos modos, no está claro si la patología del Scrapie es debida a una reducción de la PrPc normal o por la acumulación de PrPsc en neuronas infectadas. El hecho de que los ratones puedan vivir normalmente durante al menos siete meses sin expresar PrPc va en contra de la hipótesis de la reducción de PrP, aunque son necesarias más observaciones para confirmarlo. La posibilidad de criar ratones carentes de PrPc nos permite estudiar la propuesta de que la PrPc es esencial no sólo para patologías asociadas a enfermedades semejantes a Scrapie sino también para la formación del agente infeccioso. Además, la disponibilidad de ratones PrP0/0 nos proporciona un mejor acercamiento al análisis de genes PrP mutados o extraños. La introducción de genes PrP exógenos en ratones PrP0/0 ya sea por apareamiento con ratones transgénicos o por inoculación directa del gen, permitirá estudiar el efecto de diferentes alelos mutantes y normales sin las interferencias de genes endógenos.

¿Deberían ser resistentes, los ratones carentes de PrPc, a la infección por Scrapie?. Si la prescindibilidad de estos genes es un fenómeno general, debería ser factible obtener ganado resistente a la enfermedad, una posibilidad interesante, no sólo para el manejo de animales sino también para productores y consumidores de productos derivados del ganado empleados para la fabricación de muchos productos biofarmacéuticos. Además, si las encefalopatías espongiformes son debidas a la acumulación de PrPsc, la terapia dirigida a la disminución de la síntesis de PrPc, nos proporcionará una mejora para retardar y mitigar la progresión de la enfermedad, especialmente en las formas familiares donde el tratamiento podría instituirse pronto.

Aplicaciones clínicas de los priones:

  • Un grupo de investigadores británicos descubrió en pruebas de laboratorio que la beta amiloide, el bloque que sirve como base para la formación de placas en el mal de Alzheimer, no se acumulaba cuando había niveles elevados de priones. En la variante del mal de Creutzfeldt-Jakob, la forma humana del mal de las vacas locas, priones infecciosos corrompen la versión normal de los priones en las células cerebrales y las obligan a cambiar de estructura, causando daños y la muerte.

  • Aun hay pocos datos acerca de la función desempeñada por la PrP normal en las neuronas.
    Debido a su localización, se sospecha que podría estar implicada en los procesos sinápticos.

CURIOSIDADES
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