Resumen del Novak (capítulo 31) y clase
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| Perdida Gestacional Recurrente Resumen del Novak (capítulo 31) y clase. Dra. Sánchez La complicación más común del embarazo es la pérdida gestacional (aborto espontáneo). Un 70% de las concepciones humanas no llegan a ser viables, y un 50% son perdidas antes de la falta de la menstruación, por lo que gran parte de las pérdidas no son reconocibles. De los embarazos clínicamente reconocibles, las pérdidas aparecen en el 15% de los casos antes de la semana 20 de gestación. 1-2% de las mujeres experimentan aborto habitual. Aborto a repetición (AR): Sinónimo de aborto recurrente espontáneo o pérdida gestacional recurrente. Se define como tres o más pérdidas gestacionales clínicamente diagnosticadas antes de la semana 20 de gestación, o con un peso menor a los 500 g. Incidencia: 1/300 gestaciones. Algunos especialistas consideran apropiado el estudio de la paciente a partir de dos pérdidas consecutivas, porque el riesgo de perder una tercera gesta es muy similar al riesgo de perder una cuarta gesta. Es importante que a pesar de tener el antecedente de aborto recurrente, es más probable que la paciente consiga llevar su próxima gestación a término, a que la aborte. El riesgo de aborto en pacientes con historia de AR (aborto recurrente):
Factores de Riesgo
EtiologíaLas únicas causas que se han podido asociar al AR son las cromosomopatías parentales y las complicaciones trombóticas del Síndrome Antifosfolípidos; sin embargo, estas juntas constituyen menos del 10-15% de los AR, y la causa es desconocida entre un tercio y la mitad de los casos. Se ha relacionado el AR a otras condiciones: 
Factores Genéticos En 2 - 5 % de parejas con aborto recurrente, uno de los dos presenta alguna anomalía estructural cromosómica. El estudio citogenético debe realizarse en toda paciente con 3 abortos consecutivos. Otras pruebas que se pueden realizar incluyen: análisis citogenético de la pareja y el estudio cromosómico del material abortivo o legrado. El estudio de cariotipo debe hacerse de forma selectiva por ejemplo en el caso de anormalidades cromosómicas detectadas en los productos de la concepción. La alteración cromosómica hereditaria más frecuentemente implicada en el AR son las traslocaciones balanceadas del progenitor (uno cromosoma tiene un fragmento de otro incorrectamente unido, pero tiene todo el material genético completo). El gameto producido puede resultar normal, o puede heredar la traslocación de manera balanceada o no balanceada. La mayoría de gametos con dotación cromosómica anormal no sobreviven, y los que sí lo hacen tendrán descendencia portadora de una traslocación. Las únicas monosomías viables son las del cromosoma X (Sd. Turner). Las trisomías son más fácilmente tolerables que las monosomías, siendo más frecuentes la trisomía 13, 18 y 21. La probabilidad de detectar una alteración cromosómica parental está aumentada entre las parejas que nunca han tenido el nacimiento de un hijo vivo. La frecuencia de detección de alteraciones cromosómicas parentales está inversamente relacionada con el número de abortos espontáneos previos. La historia de pérdida en el segundo trimestre o anomalía fetal debe aumentar la sospecha de cromosomopatía en alguno de los progenitores. La mayoría de pérdidas preclínicas y clínicas tempranas son producto de aneuploidia fetal de novo. Otras alteraciones de tipo estructural que pueden contribuir al AR son las inversiones y deleciones, así como los mosaicismos cromosómicos y las alteraciones de un único gen, como ocurre en la fibrosis quística (gen f508). En parejas con anomalías cromosómicas diagnosticadas, se recomienda que no lo intenten más. Se les recomienda utilizar métodos de fertilización in vitro (FIV), adopción o donación de gametos. Trombofilias Este trastorno causa un aumento de las trombosis arteriales o venosas, que puede afectar el crecimiento y desarrollo placentario, sobretodo el desarrollo vascular placentario, que lleva al aborto. La mayoría de trombofilias son hereditarias. Las más frecuentemente relacionadas con AR son: hiperhomocisteinemia, resistencia de la proteína C activada asociada con mutaciones del factor V, deficiencias de las proteínas C y S, mutaciones del promotor del gen de la protrombina, mutaciones de la protrombina y mutaciones de antitrombina III. Clase: Las mujeres con AR en el segundo trimestre deben realizarse pruebas para descartar estas trombofilias. El patrón de herencia de estos trastornos es Autosómico Dominante. La combinación de dos o más trombofilias heredadas tiene una fuerte asociación con resultados adversos del embarazo. De las trombofilias adquiridas, las más comúnmente asociadas a aborto recurrente son: hiperhomocisteinémia y resistencia a la proteína C activada. En comparación con la población general, las trombofilias hereditarias más frecuentemente portadas por caucásicos son consideradas de riesgo trombótico moderado, y son las mutaciones del factor V de Leiden, las mutaciones del promotor del gen de la protrombina y del gen que codifica para la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Por el contario, las alteraciones más graves, como deficiencias de proteína S o alteraciones de la antitrombina, son mucho menos frecuentes en la población general. Hasta el 50% de los tromboembolismos venosos (TEV) durante el embarazo, están asociados a mutaciones trombofílicas hereditarias. La asociación entre las trombofilias hereditarias y los resultados fetales adversos, se atribuye a la alteración de la función normal de la placenta, secundario a trombosis arterial o venosa de la interface feto-materna. Esta alteración genera aborto espontáneo, recurrente, temprano y tardío, RCIU, desprendimiento de placenta, hipertensión inducida por embarazo y fallecimiento fetal intrauterino. La sangre materna fluye hacia los espacios intervellosos aproximadamente a la semana 10 de gestación. Antes de esto, los nutrientes llegan al feto por transudación desde la vasculatura uterina. Esto sugiere que los eventos trombóticos podrían afectar al feto antes o después del establecimiento de la circulación intervellosa a las 10 semanas. El embarazo usualmente se describe como un estado protrombótico. Sin embargo, las alteraciones que sufre el sistema de coagulación representan un estado de coagulación intravascular diseminada compensada. El desarrollo de la placenta implica invasión de la decidua maternal y su vasculatura, por lo que requiere un control preciso de la hemostasia y fibrinólisis. Los cambios hormonales y cambios fisiológicos asociados al embarazo afectan de manera importante los componentes de la cascada de la coagulación, cascada fibrinolítica y fisiología plaquetaria. La formación el coágulo puede ser iniciada mediante dos vías: extrínseca o intrínseca. Ambas ocurren en respuesta al daño del vaso sanguíneo y liberación del factor tisular, que es una glicoproteína liberada cuando ocurre lesión endotelial. ((EN LAS PAGINAS 1331-1332 DESCRIBEN LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN…POR SI QUIEREN REVISARLO)) En el embarazo, aumenta la cantidad y actividad de factores de la coagulación y disminuyen aquellos que la contrarrestan. Entre los factores que aumentan a lo largo de la gestación están VII, VIII X, XII, von Willebrand y fibrinógeno. Los factores II, V, XIII también aumentan tempranamente en el embarazo, pero sus niveles vuelven a ser normales luego del primer trimestre. El embarazo normal ha sido asociado con resistencia a la proteína C activada, por mecanismos desconocidos. La actividad de la proteína C y antitrombina se mantiene relativamente constante durante el embarazo, sin embargo, la actividad de la proteína S disminuye considerablemente. La actividad fibrinolítica empieza a disminuir alrededor de las semanas 11-15 del embarazo. Esto se debe a la reducción de la actividad de la plasmina por la producción placentaria de inhibidor de plasmina (PAI-2). A partir de las 20 semanas de gestación aumentan los niveles de productos de degradación de fibrina. La función plaquetaria y la tasa de recambio se mantienen inalteradas durante el embarazo; en el tercer trimestre, el número de plaquetas disminuye por aumento en el consumo de las mismas, llevando a una trombocitopenia gestacional benigna que puede llegar a menos de 80 x 109/L. En resumen, las alteraciones en la cantidad y actividad de factores coagulantes protrombóticos, mecanismos de control anticoagulantes y fibrinólisis hacen del embarazo un estado de CID compensada. Después del parto, todos estos cambios regresan a su normalidad en 4-6 semanas; sin embargo, el daño vascular asociado al parto es un factor de riesgo adicional para trombosis, por lo que el postparto inmediato es un periodo importante en el que continúa el riesgo del estado protrombótico del embarazo. Clase: existe evidencia de una relación entre la infertilidad y la trombofilia, que se atribuye a:
Tratamiento: La terapia con heparina no previene las perdidas gestacionales del 1er trimestre, pero si ha mejorado el nacimiento de productos vivos en mujeres con pérdidas en el 2o trimestre asociados a trombofilias. Es útil en mujeres con trombofilias y AR del 1er trimest. NO en mujeres sin síntomas. Factores Anatómicos El papel de las anomalías uterinas en el AR es controversial. El riesgo de aborto se atribuye más a la incompetencia cervical, que a las malformaciones u anomalías uterinas. Se han identificado causas anatómicas de AR tanto congénitas como adquiridas. Dentro de las congénitas se encuentran anormalidades del cérvix uterino, resorción incompleta del septum (tabique) y fusión incompleta de los ductos mullerianos. La causa de la mayoría de estas alteraciones congénitas permanece desconocida, sin embargo, se ha asociado la exposición prenatal a la ingesta materna de diethylstilbestrol (DES), con cambios complejos en la formación del útero, cérvix y vagina. Todas las anormalidades congénitas del tracto reproductivo han sido asociadas a AR y aborto espontáneo, sin embargo, las alteraciones más asociadas son la exposición prenatal a DES y el tabique intrauterino. Este último representa un riesgo del 60% de tener aborto espontáneo, y ocurre más frecuentemente durante el segundo trimestre. Ocurre pérdida durante el primer trimestre cuando el embrión se implanta en el endometrio sobre el tabique, por lo que ocurre placentación anormal e inviabilidad fetal. La anormalidad uterina congénita más comúnmente asociada a la exposición a DES intrauterina es la hipoplasia, que puede ser causa de pérdidas en el primer o segundo trimestre, incompetencia cervical y parto prematuro. La implantación en un endometrio que se encuentre sobre un a sinequia, o sobre un mioma submucoso, puede causar aborto por la inadecuada vascularización, que lleva a placentación anormal. También se ha sugerido la asociación entre los miomas intramurales y el AR. Cuando se sospecha una alteración anatómica como causa de aborto recurrente en el primer trimestre, se puede realizar US pélvico, histerosalpingografía, histeroscopía o laparoscopía. No hay ningún censo en la evaluación rutinaria de estas pacientes. Además, no hay estudios que comprueben los beneficios de la cirugía. Se podría realizar corrección quirúrgica de tabiques y miomas subserosos por histeroscopía. El cerclaje se puede utilizar en casos de incompetencia ístmico cervical, se coloca a las 14 semanas y se retira alrededor de las 37 semanas. Anormalidades Endocrinológicas Los trastornos endocrinológicos que alteran los sistemas relacionados con el mantenimiento normal del embarazo, pueden afectar desde el momento de la concepción, o incluso antes. Las modificaciones en el desarrollo folicular y ovulación pueden ser reflejadas en anormalidades del transporte del blastocisto y su desarrollo, alteraciones de la receptividad uterina a la implantación y funcionamiento alterado del cuerpo lúteo. El embarazo tempranamente es mantenido por la progesterona producida por el cuerpo lúteo, hasta aproximadamente las 7-9 semanas. Seguidamente ocurre un cambio luteo-placentario, en el que las células del trofoblasto placentario adquieren la función de producir progesterona y mantener el embarazo. La producción o utilización alterada de la progesterona puede llevar a pérdidas incluso antes de las 10 semanas. Algunos de estos trastornos incluyen: insuficiencia del cuerpo lúteo, falla para entregar la progesterona al útero, utilización inapropiada de la progesterona por la decidua uterina. También puede ocurrir pérdida en el momento del cambio de producción, cuando la placenta toma la función pero falla en producir progesterona biológicamente activa. Los factores endocrinológicos asociados al AR son:
Los defectos de fase lútea se asocian a AR por una inadecuada preparación del endometrio para la implantación del embrión. Existen muchas causas de este trastorno, entre ellas la hipersecreción de LH. Muchas de las pacientes con este último trastorno presentan síntomas endocrinos, físicos y metabólicos característicos de SOP. Para el tratamiento de las pacientes con defectos luteínicos y AR se recomienda la terapia con progesterona o de soporte del cuerpo lúteo. Algunos estudios presentan evidencia radiológica de SOP en 40-80% de las mujeres con AR. Además del SOP, las pacientes con este padecimiento muy frecuentemente son obesas y tienen niveles de andrógenos circulantes elevados. Pareciera que éste último se asocia por sí solo a AR porque afecta los marcadores de receptividad uterina. DM2: La alteración en el control glicémico, principalmente por la resistencia a la insulina, se ha asociado directamente al AR. Las complicaciones vasculares que sufren las pacientes con DM2 avanzada también se han asociado a abortos, por compromiso de la irrigación uterina. Tiroides: muchas de las mujeres con patologías tiroideas cursan también con trastornos ovulatorios y defectos de fase lútea. En el embarazo temprano normal, aumentan las demandas de hormona tiroidea; no es extraño que el hipotiroidismo se haya asociado al aborto espontáneo y AR. Permanece incierto la asociación entre AR y el eutiroidismo con AC-antitiroideos, pues se desconoce el mecanismo por el que se puedan asociar ambas entidades; sin embargo, se cree que estos AC pueden ser marcadores de una autoinmunidad más generalizada o que pueden predecir la incapacidad de la tiroides para responder a las demandas aumentadas durante el embarazo. No se tiene información sobre algunos otros trastornos endocrinológicos en humanos y su asociación al AR, sin embargo, se ha visto en modelos animales que la hiperprolactinemia puede afectar la función del cuerpo lúteo. Pero no existe ningún consenso ni asociación potencial en los humanos. De la clase: Cuando se sospecha de defectos lúteos, se manda una prueba de progesterona. Si esta baja, se suplementa. La fase es relativamente constante, la que varía es la fase lútea. El aumento de riesgo de abortos en mujeres con ovarios poliquísticos ha sido atribuido a resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperandrogenemia. La metformina en dosis bajas es beneficiosa en estos casos. Se sugiere siempre la evaluación endometrial y tiroidea. Se discute el efecto deletéreo de la LH. Es controversial el uso de hormona gonadotrofina coriónica en estas pacientes. Infección Materna Los microorganismos más estudiados en la relación de la infección materna con AR son: Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia trachomatis, β-streptococcus. También se ha asociado la detección de vaginosis bacteriana con el tabaquismo. Según la clase: listeria monocitogenes, toxoplasma gondii, rubéola, herpes simple, citomegalovirus, coxakievirus, infecciones del útero, placenta, endometritis crónica, endocervicitis. (ni siquiera lo leyó.) Cualquier enfermedad infecciosa aguda puede ser causal de aborto espontáneo (tipo TORCH). La LUES (entiéndase neurosífilis!) es la única enfermedad con efecto demostrado en el aborto recurrente. Permanece incierto el mecanismo por el cual la infección por organismos específicos causa AR. Algunos agentes virales como Herpes simplex y Citomegalovirus pueden infectar directamente la placenta y el feto. La vellositis y destrucción de tejidos asociados lleva a interrupción del embarazo y pérdida fetal. Otra teoría, asocia la infección en el embarazo temprano con activación inmunológica en respuesta al microorganismo patógeno. Esto genera más adelante en el embarazo RCIU, ruptura prematura de membranas y partos pretérmino. Los mecanismos que protegen al feto contra el rechazo autoinmune por parte de la madre, pueden proteger células placentarias infectadas por virus, de manera que no sean reconocidas ni eliminadas. Esto potencialmente podría promover periodos de crecimiento infeccioso sin restricción para algunos agentes patológicos. De la clase: No es útil la evaluación rutinaria (serológica ni endocervical) de Mycoplasma, Clamydia o vaginosis en mujeres asintomáticas. Los tratamientos empíricos con antibióticos, sin infección demostrada, no son aconsejables. Fenómenos Inmunológicos Existe una gran variedad de alteraciones inmunológicas que podrían causar AR; se han identificado al menos 10 mecanismos distintos. ((EN LA PAGINA 1338 HACEN UN “RESUMEN” DE LA FUNCIÓN INMUNOLÓGICA NORMAL, POR SI QUIEREN REPASARLO)) Células del Tracto Reproductivo El endometrio está poblado principalmente por linfocitos T, macrófagos, y células NK, con poca cantidad de linfocitos B. La proporción relativa de estas células varía durante el ciclo menstrual, y cambia dramáticamente durante el embarazo. En el momento de la implantación, un solo tipo de célula en particular corresponde al 70-80% de la población endometrial linfocitaria. Esta célula se ha llamado: linfocito decidual granular, lincofito granular grande o célula NK decidual, pero en general se considera una variante del linfocito NK. El sitio específico de implantación corresponde al lugar con mayor concentración de células NK en comparación con cualquier parte del organismo sano o enfermo. La función de estas células permanece desconocida. Se han identificado otras células en la periferia que tienen características de células NK y T en conjunto. Se encuentran en la decidua humana, y podrían tener un papel importante en la inmunorregulación a este nivel. Los linfocitos T que se han encontrado en el tracto reproductivo, tienen un receptor distinto (TCRγδ+) en comparación con los linfocitos periféricos (TCRαβ+). Este receptor le confiere funciones distintas a este linfocito, entre ellas el reconocimiento directo de antígenos (no mediado por CMH). También se ha sugerido que un subtipo de macrófagos: los macrófagos supresores, pueden estar implicados en el mantenimiento del embarazo. Estos macrófagos difieren de los típicos por sus efectos anti-inflamatorios. Han sido detectados en placenta normal de animales, pero su identificación en placenta humana permanece sin investigar. Las células T reguladoras también tienen función supresora. Se han asociado a la supresión de respuestas inmunes contra tejidos maternos y contra el feto. La decidua humana está poblada por células inmunes efectoras características. No se ha podido determinar la asociación entre resultados adversos del embarazo y alteración de estas células inmunes. Se ha reportado la alteración de estas células en pacientes con AR pero no en aquellas con aborto espontáneo. Tolerancia inmunitaria La capacidad del sistema inmune materno para evitar el rechazo del feto implantado es una manifestación de la tolerancia inmunitaria. Los fenotipos inmunológicos de las células inmunitarias que pueblan el aparato reproductor humano son distintos de los de la periferia y de las otras mucosas. Ocurre un proceso de reclutamiento celular, en el que las células que pueblan los tejidos inmunitarios mucosos escogen estos lugares a través de interacciones entre las moléculas de superficie de las células inmunitarias y las moléculas de superficie de las células endoteliales de los vasos de los tejidos mucosos. El injerto trofoblástico evita la detección inmunitaria por varias formas. Una de ellas es la regulación a la baja de la expresión de antígenos reconocibles por CMH. Las células del trofoblasto placentario no expresan los antígenos de trasplante de la clase II del CMH, HLA-A ni HLA-B. Expresan los HLA-C, clase I de CMH y los no clásicos HLA-E, HLA-G. Recordemos que las células NK eliminan a toda célula que no presente CMH; la presencia de algunos antígenos no clásicos, y los de la clase I del CMH permiten que no sea atacado. El aumento en la expresión de antígenos de clase I del CMH, o la expresión aberrante de epitopos de la clase II del CMH podría llevar al aborto, por ataque de células T citotóxicas; sin embargo esta teoría es poco probable. El tipo de respuesta celular CD4+ sobre el embrión en implantación está controlado por el tipo de célula en la decidua y el ambiente de citocinas en la interfase fetomaterna. Las células inmunes del endometrio y decidua son capaces de producir citocinas, que afectan los eventos reproductivos de manera directa o indirectamente. Las citocinas TH1 son nocivas para el embrión en implantación. Se ha documentado que el 60-80% de las mujeres con AR tienen respuesta inmunitaria TH1 in vitro alterada. Clase: Las principales dos causas autoinmunes que se deben descartar como etiología de AR son Síndrome antifosfolípidos y LES. Síndrome Antifosfolípidos La presencia de anticuerpos antifosfolípido durante la gestación es un factor de riesgo mayor para un resultado adverso. Incidencia: Clase: Los anticuerpos antifosfolipidos se encuentran hasta en un 15% de pacientes con aborto recurrente. Es una enfermedad adquirida del sistema inmunologico, en la cual se produce un estado procoagulante. Se considera una trombofilia adquirida. Teorías de mecanismo de producción de AR en pacientes con SAF:
Prevención de AR en SAF: El uso de Aspirina ha demostrado ser un tratamiento para reducir la tasa de abortos en un 54% en combinación con heparina no fraccionada. Existen criterios establecidos para realizar el diagnóstico de este síndrome.  Clase: Opciones de tratamiento: Los factores séricos, bloqueantes y Ac. antilinfocitos paternos no predicen la evolución de embarazos subsecuentes. La inmunizacion linfocitaria (inmunoterapia) no demostró beneficio en la prevención de aborto recurrente. Causa inexplicable No se recomienda el uso de aspirina y heparina en pacientes en las cuales no se ha determinado la causa de AR. Clase: Aún no se sabe con claridad el mecanismo de muchas de las causas de AR. Se encuentra en investigación:
En el siguiente cuadro se presentan pruebas que se pueden solicitar para realizar el diagnóstico de AR según la etiología probable.  En el siguiente cuadro, se resumen las intervenciones terapéuticas para AR según la etiología.  Este capítulo en el Novak es horrible. Horrible. El dr. Cerdas me dio esta página, en donde se supone que viene más resumido y conciso…el problema es que no sé si lo podríamos usar para reclamos! =S Ahí les dejo el link, por si quieren revisarlo! http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/GTG17recurrentmiscarriage.pdf |
