Hablaron de inmunidad cuando descubrieron las propiedades fagocíticas y se refirieron a la protección por células




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fecha de publicación20.10.2016
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ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
Dr. Castresana

Historia

  • La palabra inmunidad se deriva del latín inmunitas que quiere decir eximido de deberes, esta palabra se comenzó a aplicar en el siglo XIX para referirse a la defensa del organismo.

  • Pasteur: El primer autor que utilizó el término, inventó las vacunas e introdujo el concepto de protección por medio de las vacunas.

  • Von Behring para finales del siglo XIX descubre el uso de antisueros inyectando restos de productos bacterianos en animales y poder contrarrestar algunas enfermedades infecciosas. Protección por sueros

  • Ehrlich y Metchnikoff hablaron de inmunidad cuando descubrieron las propiedades fagocíticas y se refirieron a la protección por células

Definición de Inmunidad

La definición moderna se refiere a un mecanismo fisiológico que los seres vivos de origen animal utilizan para defender su integridad contra el ataque de diferentes agresores, estos agentes pueden ser: bacterias, virus, parásitos, células tumorales y desechos del organismo que deben ser eliminados.

Clasificación

La respuesta inmune se divide en dos grades grupos:

  • La inmunidad innata: se adquiere temprano en la evolución de los especies, es la respuesta inicial a toda agresión externa y siempre tiene la misma magnitud. Es ejercida por las células fagocíticas, células citotóxicas naturales (NK), conjunto de proteínas como el complemento, sustancias como la lisozima, interferones, citoquinas, proteínas de fase aguda (como la proteína C reactiva), diferentes receptores (receptores Toll-Like) que están condicionados para adaptarse a productos bacterianos y productos de microorganismos que vienen del exterior y todo el sistema monocítico fagocitario.




  • Respuesta tardía o adaptativa (sucede cuando la respuesta innata falla para eliminar el agente agresor) se basa en el uso de células presentadoras de antígenos que son macrófagos, células dendríticas y las células inmunocompetentes que son los linfocitos T y linfocitos Blas inmunoglobulinas.


Recordemos que la sigla T para los linfocitos se debe al proceso de diferenciación que se efectúa en el timo, la B por la diferenciación en Medula ósea (La B viene de “bond marrow” y “blood”)

Propiedades del sistema inmune adaptativo

El sistema inmune adaptativo tiene 4 propiedades fundamentales:

  • Especificidad: Las células inmunocompetentes son capaces de distinguir entre elementos químicos diversos, aunque estos sean muy parecidos entre sí (Antígenos)esto le da una selectividad al sistema inmunológico que le permite contrarrestar el ataque de diversos agentes infecciosos.

  • Diversidad: las células inmunocompetentes son capaces de responder a la presencia de más de 10 millones de determinantes antigénicos. Esta diversidad se basa en una teoría llamada la teoría de la selección clonada

    • La teoría de la selección clonada: Se basa en la diversidad del sistema adaptativo, dice que por cada antígeno posible existe un de clon de células capaz de ser activado para su neutralización. Esto se basa en la plasticidad genética de las células inmuno-competentes, que son capaces de hacer arreglos genéticos basados en un sistema de minigenes que confiere una variabilidad extrema en la síntesis de receptores, capaces de responder a los antígenos que vienen del exterior.

  • Memoria: esto quiere decir que cuando un antígeno se presenta por segunda vez ante las células inmunocompetentes, estas son capaces de responder de una manera más rápida y más intensa ante el ataque de ese agente agresor.

  • Capacidad de discriminar entre lo propio y lo extraño: Para esta es necesaria la tolerancia inmunológica en la cual el individuo se hace tolerante a sus propio antígenos y va a agredir solo a los agentes que vienen del exterior, esta es la condición ideal que cuando se rompe, da lugar a las enfermedades que vamos a ver en este curso, que son las enfermedades auto-inmunes.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

En la respuesta inmune adaptativa se encuentran las células presentadoras de antígenos que se caracterizan por presentar en la membrana las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad.

Las células presentadoras de antígenos son las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. En condiciones de inflamación extremas las células no profesionales (fibroblastos, células endoteliales y linfocitos T) pueden expresar moléculas de clase II.

Todas las células del organismo excepto los eritrocitos van a tener otras moléculas llamadas moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad que también va a servir para la respuesta inmunológica.

  • Células Dendríticas

Las células dendríticas se dividen en dos grandes grupos:

  1. Las células mieloides: cuyo papel importante es la captación de antígenos que se encuentran en la piel y en las mucosas, son capaces de transportar los antígenos a los órganos linfoides y también son capaces de captar los antígenos en los ganglios linfáticos y en el bazo.

  2. Las células plasmocitoides: que además de estas propiedades, tienen la capacidad de producir interferón de tipo 1 (alfa y beta) que estimulan la respuesta inmune.

Las células dendríticas que están en la piel se denominan células de Langerhans, estas son capaces de captar los antígenos y llevarlos a los órganos linfáticos, básicamente ganglios y bazo. Las células dendríticas interdigitantes, tienen muchas prolongaciones y son capaces de presentar gran cantidad de antígenos a nivel de estos órganos linfáticos y a nivel de los folículos, se encuentran las células dendríticas foliculares.

  • Macrófagos Participan tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa:

Funciones:

  • Inmunidad innata: Fagocitosis, oxidación, liberación de enzimas lisosómicas sobre todo metaloproteinasas que son capaces de contribuir a la destrucción de los agentes infecciosos.

  • Inmunidad Adaptativa: Células presentadoras de antígeno y son las células efectoras de inmunidad retardada (dependiente de linfocitos T)

Los macrófagos circulan como monocitos y cuando llegan a los tejidos se convierte en macrófagos, que según el órgano donde se encuentren, adquieren diferentes nombres.

CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES

  • Linfocitos T

Estos se derivan del proceso de maduración y diferenciación en el timo.

Desde el punto de vista morfológico, no se pueden distinguir los distintos tipos de linfocitos, entonces se han diseñado anticuerpos monoclonales, para lograr identificar los receptores de membrana que tienen los linfocitos y poder diferenciarlos en las diversas familias que vamos a ver a lo largo de esta clase.

Todo Linfocito T tiene en su membrana: Moléculas CD3, receptor TCR (receptor del antígeno) y la molécula CD2.

De los linfocitos T

  • 2/3 tienen la molécula CD4 y se llaman Linfocitos T Helpers o Colaboradores

  • 1/3 tienen la molécula CD8, que son los Linfocitos T citotóxicos.

Receptores para linfocitos T:

  • Receptor TCR 1: Lo presentan el 10% de los linfocitos, está formado por polipéptidos gama y delta y la función es desconocida pero se sabe que se encuentra en grandes cantidades en mucosas.

  • Receptor TCR 2: lo presenta el 90% de los linfocitos T, está constituido por polipétidos alfa y beta. Tienen las moléculas CD4 (linfocito inductor o helper) encargados de la inmunidad celular retardada y moléculas CD8 (linfocito citotóxico)

  • Linfocitos B

Tienen su proceso de diferenciación en la medula ósea, el hígado y el bazo fetal.

Son capaces de producir inmunoglobulinas

Tienen en su membrana:

  • Molécula de inmunoglobulina M monomérica que va a ser el receptor de los antígenos.

  • Molécula de inmunoglobulina D, cuya función es desconocida.

  • CD19 y CD 20: El CD20 es importante porque hay un medicamento (Rituximab) que identifica este receptor y destruye los linfocitos B, se usa en diferentes enfermedades inmunológicas y enfermedades hematológicas

  • CD5

Tipos de linfocito B

Existen tres grupos de linfocitos B

  • Linfocitos B2: son linfocitos que tienen en sus paredes moléculas de IgM monomérica e IgD, son fundamentales en la respuesta primaria y tienen su proceso de maduración hacia células plasmáticas, que son las que producen las inmunoglobulinas con anticuerpos.

  • Linfocitos B1: son la minoría (5 al 10% de todos los linfocitos B), se caracterizan por que tienen en su membrana la molécula CD5, son poco abundantes, producen solo inmunoglobulina M y son muy importantes en el periodo neonatal para defender al recién nacido de los agentes agresores. En la edad adulta también se van a distribuir en la cavidad abdominal, juegan un papel clásico (así como la inmunidad innata) en el primer encuentro con los antígenos y moléculas del exterior.

  • Células de memoria: son puestas en contacto ante el antígeno como parte de la respuesta primaria del organismo, al haber sido estimuladas previamente, cuando viene una respuesta secundaria se activan y evolución a células plasmáticas, produciendo IgG, IgA e IgE. Son las más efectivas como respuesta inmunológica de tipo humoral, es decir, mediada por anticuerpos.



  • Células citotóxicas naturales (NK)

Las células NK juegan un papel bilateral: Son capaces de formar parte de la inmunidad innata y también de la respuesta inmunológica adaptativa. SOLO se encuentran en SANGRE PERIFÉRICA.

Se caracterizan porque tienen en sus membranas la molécula CD56 y porque NO tienen moléculas CD3.

En la inmunidad innata: Genera citotoxicidad para las células tumorales, bacterias y virus.

La inmunidad adquirida: Citolisis mediada por anticuerpos mediante receptor CD16 con afinidad por la Fc de Igs.

La célula NK tiene un receptor inhibidor que se relaciona con las moléculas de clase 1 (presentes en todas las células nucleadas). Cuando la célula está sana se inactiva el NK y no puede afectar a esas células.

Cuando la célula (ya sea que tenga una infección viral o sea una célula tumoral) se altera, deja de expresar en su membrana la molécula de clase 1, al dejar de expresar esa molécula, la inhibición que se produce por este receptor desaparece y entonces la célula NK libera unas enzimas que se llaman perforinas, que perforan la membrana celular de las células blanco, eso
ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE

Los órganos del sistema inmune se dividen en dos tipos:

  1. Órganos Centrales son básicamente el timo y la medula ósea, y el hígado y bazo en el feto. La función principal de estas estructuras es la diferenciación de las células inmunocompetentes.

  2. Órganos Periféricos son los órganos linfáticos periféricos que están constituidos por los ganglios, el bazo, las placas peyer, el apéndice cecal, el anillo de Waldeyer , son los que van a permitir el contacto de los antígenos que vienen del exterior y las células inmunocompetentes.

Proceso de selección en Timo

La diferenciación de los linfocitos T ocurre en el timo. Durante la vida fetal las células que vienen de la medula ósea que se llaman células estaminales o células madre (que migran hacia el timo), entran por la corteza tímica y una vez que entran, sintetizan el receptor TCR, luego adquieren dos moléculas que son la CD4 y la CD8 y se transforman en timocitos. (Los timocitos tienen las dos moléculas la CD4 y la CD8).

En la corteza del timo, existen células epiteliales que van a expresar moléculas de tipo 1 del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas de tipo 2.

Un grupo de estos timositos, que son doble positivos, van a tener afinidad por las células epiteliales que tienen moléculas de tipo 1, entonces pierde la molécula CD4 y conserva la molécula CD8. Otro grupo de linfocitos, van a encontrar moléculas de clase 2, entonces van a perder las moléculas CD8 y conservan las CD4, este fenómeno que sucede aquí de sobrevivencia de estos linfocitos se conoce como SELECCIÓN POSITIVA y es el primer fenómeno que sucede en el Timo. Cuando los timocitos no tienen afinidad por ninguna de estas células epiteliales se destruye en un proceso apoptosis.

Una vez que los linfocitos perdieron una de sus moléculas, ya sea la CD4 o la CD8, emigran hacia la medula del timo, allí van a ponerse en contacto con células dendríticas (macrófagos) que vienen del exterior alojando antígenos propios del individuo. Los linfocitos que sean capaces de reaccionar con estas células cargadas de antígenos propios, van a ser destruidos en un proceso de apoptosis, dándolo lugar al segundo fenómeno que sucede en el timo, que es la SELECCIÓN NEGATIVA.

Proceso de selección en Médula Ósea

En la médula ósea, en el hígado y el bazo fetal, algunas células madre comienzan a sufrir un re arreglo genético que les permite sintetizar una cadena pesada de inmunoglobulina M, esta cadena se va a colocar en la superficie de los linfocitos inmaduros, en esta fase, los linfocitos inmaduros se ponen en contacto con antígenos propios del individuo y los que son capaces de reaccionar contra estos antígenos, son destruidos en un proceso de selección negativa, semejante al que se vio en el timo. Los que sobreviven, van a sintetizar inmunoglobulina M monomérica e inmunoglobulina D y las van a colocar en su membrana, cuando posteriormente sean puestos en contacto con un antígeno, serán capaces de madurar y evolucionar produciendo una célula plasmática.



GANGLIOS LINFÁTICOS

Los ganglios linfáticos tienen 3 zonas:

  • Cortical donde predominan los linfocitos B y células dendríticas

  • Paracortical donde hay linfocitos T y células dendríticas interdigitantes

  • Medular que tiene linfocitos T, B y macrófagos.

En el centro germinativo se encuentran los linfocitos B

También presentan vénulas de alto endotelio, que permiten la comunicación entre la circulación linfática y la circulación sanguínea para la irrigación de las células inmunocompetentes.

BAZO

La parte inmunológica del bazo va a ser la pulpa blanca, donde se tiene la vaina linfoide periarteriolar constituidas por linfocitos T, células dendríticas y macrófagos.

Luego el folículo linfoide periférico, que va a tener principalmente linfocitos B y también podría tener células dendríticas foliculares.

ANTÍGENOS

Se dividen en dos grupos:

  1. Timo Independientes: polisacáridos de alto peso molecular, generalmente se encuentran en las cápsulas bacterianas, son capaces de estimular directamente a los linfocitos B sin ningún intermediario. Una vez que estimulan a los linfocitos B, lo que van a producir es la llegada de inmunoglobulinas, sobretodo de tipo M, que son capaces de neutralizar el antígeno. Sin embargo, estas respuestas timo independiente generalmente son pobres y de corta duración.

  2. Timo Dependientes: son los más importantes y son la mayor parte de los antígenos, están constituidos por proteínas y glucoproteínas. Las células presentadoras de antígenos que tienen moléculas de clase 2, estimulas a los linfocitos T4 una vez que estos se presentan y las células nucleadas y plaquetas (moléculas de clase I) van a estimular a los linfocitos T8.

Inmunidad timo dependiente







Inmunidad Citotóxica: Una célula nucleada que es capaz de sintetizar moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad, es invadida por un virus el cual migra al núcleo celular y comienza a producir más partículas virales, estas partículas se van a relacionar con las moléculas de clase 1 de la misma célula hospedera. Una vez que el antígeno viral y la molécula de clase 1 se relacionan, este complejo es transportado hacia la membrana. Las moléculas de clase 1 tienen afinidad por las moléculas CD8 de los linfocitos T citotóxicos, lo que nos va a producir una relación de antígeno-anticuerpo. Una vez producida esta relación, el linfocito T citotóxico libera enzimas y perforinas que destruyen la célula invadida por el virus.


Inmunidad Retardada: Una bacteria es fagocitada por una célula presentadora de antígenos, de las que tienen las moléculas de clase 2. Esta bacteria dentro de la célula (ya sea macrófago o célula dendrítica), es destruida por las enzimas lisosómicas y descompuesta en péptidos más simples, estos péptidos se envían al retículo endoplásmico y encuentran a la molécula de clase 2 esta célula, que tiene una estructura molecular que se llama proteína invariante. Una vez que el péptido bacteriano hace contacto con la molécula de clase 2, esta pierde esa proteína o cadena invariante y toma el péptido antigénico para llevarlo a la membrana celular. Esta molécula de clase 2 tiene afinidad por molécula CD4 de los linfocitos T4, produciéndose que este linfocito T inductor se active y produzca la salida de grandes cantidades de interferón e interluekina 2, que generan la llegada de macrófagos al sitio de inflamación produciéndose así la respuesta inmunológica.


Inmunidad Humoral mediada por linfocitos T: Tenemos una célula B que funciona como una célula presentadora de antígenos, mediante su receptor de membrana monomérico recibe el antígeno, lo internaliza, lo fracciona y pierde la cadena invariante de la molécula de tipo 2 con lo que el antígeno es llevado a la membrana celular, la afinidad es la mima que en el caso anterior, por la molécula CD4 del linfocito T, pero en este caso lo que se libera es interluekina 4 y 5 que van a producir la llegada de más linfocitos B al sitio de inflamación, produciendo una gran cantidad de inmunoglobulinas.



Los linfocitos T4 que intervienen en la inmunidad retardada se les conocen como linfocitos TH1

Los linfocitos que intervienen en la inmunidad humoral mediada por linfocitos T, se les llama linfocitos TH2.
Mecanismos de toxicidad de los linfocitos CD8:

  • Los linfocitos T8 para generar su fenómeno de citotoxicidad, producen perforinas, que son enzimas que hacen poros en la membrana de la célula infectada y granzimas que llevan a la citolisis de la célula blanco.

  • Vía FAS que tienen las celulas blanco asociados a un ligando FAS en las celulas T CD8

  • Enzimas que se llaman caspasas que activan una serie de mecanismos que llevan a la destrucción de la célula infectada.

  • Los linfocitos TH1 producen gamma interferón, interleukina 1 y 2.

  • Los linfocitos TH2 producen interleukina 3, 4, 5 y 10, esto dará lugar a la inmunidad humoral mediada por linfocitos T.

  • Los linfocitos TH1 y TH2, son en realidad linfocitos T4 que tienen secreción de diversas citokinas e interferones.

Para que toda respuesta inmunológica se produzca, no basta solo con que se genere la relación entre la molécula antigénica y el complejo mayor de histocompatibilidad, sino se requiere de una segunda señal, COESTIMULACION.

Es necesaria una molécula CPA y célula T para que al producir estímulos en una célula inmunocompetente genere la respuesta inmunológica.

En el receptor inmunológico por ejemplo, hay una molécula que se llama B7 en el macrófago y otra que se llama CD 28 en la célula T, si se produce esta segunda señal se produciría la activación de las células inmunocompetentes.

Si no existiera la presencia de co-estimuladores inmunológicos, se va a producir la relación pero la célula inmunocompetente en vez de generar una función de agresión, se paraliza y entra en un fenómeno de TOLERANCIA INMUNOLÓGICA, por lo que el individuo se volvería tolerante a este antígeno.
CO-ESTIMULADORES

Existen varios tipos de co-estimuladores:

  • En células dendríticas: CD 80 ( B7/1) CD 86 ( B7/2)

  • Linfocitos T: CD28

  • Existen también moléculas que son capaces de bloquear esta función como la CTLA4, que bloquea la acción del CD 28 sobre el linfocito T, por lo que se impide la reacción inmunológica.

  • Existe actualmente un medicamento que contiene esta molecula (CTLA4) es abatacept que se utiliza en enfermedades inmunológicas para impedir esa respuesta inmune.

  • Linfocitos T4: CD154

  • Linfocito B: CD40

  • ICOS (coestimulador inducible) producción de IL10 por linfocitos T activados= estímulo de células B para la producción de inmunoglobulinas.

RECORDAR

La inmunidad humoral se puede producir por dos maneras:

  1. Inmunidad independiente de células T: moléculas antigénicas pequeños que pueden activar varios receptores de la célula B, produciendo una respuesta inmunológica independiente, sin mediación de ninguna célula T.

  2. Inmunidad dependiente de células T: más frecuente, por medio de los linfocitos T4 (TH2).


Los linfocitos T4 que intervienen en la inmunidad humoral retardada son los TH1. En la Inmunidad retardada: está la célula presentadora de antígenos que se interrelaciona con el linfocito T4 (TH1), se da la secreción de IL-1 y 2, luego se da la proliferación de células T, liberación de IL-3, 6, gama interferón (sobre todo este) y TNF (factor de necrosis tumoral) que van a activar a los macrófagos, una vez activados, van a comenzar a destruir antígenos por medio de fagocitosis. Cuando el macrófago se activa durante mucho tiempo, se produce una célula que se llama célula epitelioide, son capaces de fusionarse y producir una célula gigante multinucleada que forma el fenómeno típico de la inmunidad celular retardada que es el granuloma.

Inmunidad innata: Se tiene la célula NK con el receptor CD16, que tiene afinidad por la fracción cristalizable de la inmunoglobulina. Por otro lado, se tiene la célula blanco infectada que está rodeada de inmunoglobulinas, las cuales activan a la célula NK por medio de su receptor CD16 (fracción cristalizable), para que secrete una serie de enzimas y perforinas que destruyan a la célula infectada: A esto se le llama Inmunidad citotóxica mediada por anticuerpos.

RESUMEN DE Tipos de inmunidad adaptativa:

  • Inmunidad celular por citotoxicidad mediada por T8

  • Retardada mediada por Th1

  • Inmunidad humoral por inmunoglobulinas

  • Timo dependiente por Th2

  • Timo independiente por linfocitos B

  • Inmunidad celular mediada por Anticuerpos por células NK


MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

  • Células CD4/CD25 con el factor de transcripción FoxP3: función supresora.




  • Th1 y Th2 se inhiben mutuamente:

    • Células Th1 produciendo gama interferón suprimen células Th2 (inmunidad humoral).

    • Células Th2 produciendo interleuquina 10 suprimen células Th1 (inmunidad celular)

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