Terapia de la Resistencia Insulínica




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fecha de publicación24.01.2016
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Terapia de la Resistencia Insulínica

(La presente información de basa en el trabajo “Terapia de la Resistencia Insulínica” de el Dr. Arturo Rolla, de Merci Medical Center, Boston, New England; Profesor Asociado, Escuela de Medicina, U. de Harvard)

El 30% de la población nace con resistencia a la insulina, lo que aumenta la tendencia a desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, dislipidemia, entre otras enfermedades.

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La obesidad agrava la resistencia a la insulina (por hiperglicemia); produciéndose como medio de compensación en un 60% un aumento de la secreción de insulina heroica de la célula beta, teniendo como consecuencia pacientes resistentes a la insulina e hiperinsulinémicos, pero sin presentar diabetes; pues para que se desarrolle diabetes tipo 2 debe existir una falla de las células beta.

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Las patologías de la resistencia a la insulina son la disminución de captación de glucosa (músculo esquelético), el aumento de la producción hepática de glucosa y el aumento de la lipólisis a nivel de los adipocitos.

Para controlar la resistencia insulina se requiere de ejercicio, bajar de peso, y el control de la glicemia con fármacos como insulinomiméticos o insulinosensibilizadores (biguanidas [metformina] y las tiazolidinedionas) o los agonistas P-PAR delta.

Los insulinosensibilizadores son fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta queda en reposo y alivia la fatiga que ocurre con la disfunción beta. Pueden tener otros efectos beneficiosos, sobre todo a nivel vascular.

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Metformina

El primer fármaco insulinosensibilizador. Su mecanismo de acción interfiere con la producción hepática de glucosa; aumenta la captación de glucosa en musculo esquelético y se acumula en la pared intestinal, reduciendo la absorción de glucosa. Sin embargo produce efectos colaterales, contraindicaciones, y como monoterapia no es tan eficiente.

A pesar de todo, continúa siendo el hipoglicemiante oral más utilizado, por su eficacia comprobada. Por ejemplo en DPP (Diabetes Prevention Program), se observo que la metformina disminuyó la aparición de casos nuevos de diabetes en sujetos jóvenes.

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Metformina y AMPkinasa

La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Es activa por la acción de la 5’- adenosina monofosfato, y es un heterodímero (una unidad catalítica y dos regulatorias).
Se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón, y sirve como marcador de combustión intracelular. Su función más importante es medir la cantidad de energía que tiene la célula.

Por el efecto la hipoxia y el ejercicio disminuye la relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina (en musculo), la AMPkinasa se fosforila, activándose, y produciendo diferentes efectos:

  • Aumento de la captación de glucosa en el músculo, por la traslocación del transportador GLUT 4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente.

  • Aumento la oxidación de ácidos grasos libres (AGL) en hígado y en músculo; lo que disminuye su concentración, reduciendo la resistencia insulínica.

  • Disminuye la producción hepática de glucosa.

  • Disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos; entre otros cambios importantes.

En varios estudios se ha demostrado que la metformina estimula la activación de la AMPkinasa y, por lo tanto, va a tener todos estos efectos. Uno de los más importantes es el aumento de la capacidad de transporte de la glucosa a la célula por aumento del GLUT4 en la membrana.

AMPkinasa y metabolismo de los carbohidratos

Actualmente se piensa que la activación de la AMPkinasa también puede explicar el metabolismo de carbohifratos, debido a la contracción muscular, a la hipoxia o a la administración de metformina.

En estudios realizados en Suiza y en Boston se detectaron sensores glicémicos hepatoportales, los que están presentes tanto en las paredes de la vena porta como en las vénulas, dentro del hígado.

Por lo tanto, al aumenta la glicemia dentro de la vena porta, los sensores glicémicos hepatoportales causan una disminución de la glicemia. Este mecanismo hipoglicemiante porto-nervioso es uno de los mecanismos de disminución de la hiperglicemia postprandial.

Además, mediante mecanismos desconosidos, después de las comidas aumenta la captación hepática de glucosa,que se almacena como glicógeno,
aumenta la captación periférica de glucosa (musculo esquelético) y las hormonas contrarregulatorias en general.

Regulación no insulínica de la glicemia

Se ha demostrado que existe una disminución de la glicemia independiente de la secreción insulínica, cuyo mecanismo exacto no se conoce. Sin embargo, estudio de los sensores glicémicos hepatoportales en animales transgénicos ha aportado datos importantes:

-Animal sin receptor insulinico en musculo esquelético (con carga de glucosa): respuesta hipoglisemiante gracias a los sensores portales que no aumentan la insulina y no utilizan receptores insulinicos (mecanismo independiente de insulina). Ademas del aumento de la captación de glucosa en tejidos no mediada por transportadores GLUT4.

-Animales sin transportador de GLUT4 en musculo: Aumento de glicemia menor que niveles normales, implica que la glucosa entro al musculo por otros transportadores.

-Animales sin AMP kinasa: mayor captación de glucosa en los tejidos y no hubo hipoglisemia.

Sin GLUT4 o la AMPkinasa no se produce hipoglicemia, el mecanismo portal no existe y los sensores glicémicos hepatoportales aumentan la captación de glucosa por un mecanismo independiente de la insulina, que exige la activación de la AMPkinasa y de los transportadores GLUT 4. La universidad de Ginebra describió además otros trasnportadores: X1 y GLUT 6-12.

Las tiazolidinedionas también son insulinosensibilizadores, que requiere de insulina para actuar; a diferencia de la metformina que por activación de la AMP kinasa. Por lo cual ambos fármacos tienen un efecto sinérgico y son más efectivos que una monoterapia.
Peroxisomas y P-PAR

  • Los peroxisomas son organelos intracelulares que contienen agua oxigenada, peroxidasas y catalasas. Su función es oxidar gérmenes y ácidos grasos.

Los peroxisomas aumentas de cantidad por la activación de un receptor nuclear, P-PAR el cual es activado por lípidos (principalmente de cadena larga) hidratos de carbono y fibratos (el tiazolidinedionas también actúa como ligando). Los receptores cumplen funciones sobre el consumo energético general modificando la transcripción de genes específicos.
Estos receptores son dímeros con especificidad de ligando y de efecto; constituidos por un receptor de la vitamina A , el P-PAR y en medio una bisagra con un dominio de reconocimiento de ligandos y otro que reconoce ciertos genes.

Cuando se activan los P-PAR un correpresor que está unido a la molécula se desprende, dejando parte de la molécula abierta para que se active y tenga un efecto nuclear, mediante un coactivador que aumenta la función.

Los receptores P-PAR se encuentran mayormente en el hígado; y al ser estimulados por fibratos aumenta la beta oxidación (peroxisomas y mitocondrias) aumentando la producción de cetoacidos y disminuyendo los triglicéridos (queman quácidos grasos). Por esto a los fibratos se les atribuye un mecanismo hipoglicemiante.

Los receptores P-PAR gamma (en tejido adiposo, cardiaco, colon etc) son estimulados por prostaglandina J2, acidos grasos y tiazolidinedionas; aumentando la diferenciación de los adipositos, disminuye la resistencia a la insulina y la grasa intraabdominal.

Los receptores P-PAR delta (musculo y tejido adiposo) son estimulados por ácidos grasos y el agonista farmacológico de Glaxo 501516; los que aumentan la beta oxidación, aumentan el transporte reverso de colesterol (HDL) y en musculo disminuyen ácidos grasos, contribuyendo a disminuir la resistencia insulínica.

Estudios demostrados por Ron Evans, en California e investigaciones con animales transgénicos demuestran que la actividad de los receptores P-PAR delta disminuye la masa adiposa, previene la obesidad, aumenta la oxidación de los ácidos grasos en musculo esquelético y adipocitos, disminuye triglicéridos circulantes (musculo q hígado y aumenta las proteínas desacoplantes.

Los receptores P-PAR gamma aumentan la diferenciación de los adipocitos y disminuyen la resistencia insulínica, los ácidos grasos circulantes, la grasa abdominal y la secreción y el efecto del factor de necrosis tumoral.

Bruce Spiegelman describe en estudios un coactivador para todos los receptores nucleares y los receptores P-PAR, la PGS1, que en actividad se une al receptor P-PAR gamma y el correpresor sale del promotor; aumentando la transcripción de los genes. La PGS1, dentro del núcleo, interactúa con los receptores de glucocorticoides mediante el factor nuclear hepático 4 alfa, que tiene una interacción con la insulina y el glucagón.

El glucagón tiende a aumentar la PGS1 y la insulina, a disminuirla. Al aumentar el glucagón y producirse una deficiencia o resistencia a la insulina, hay un aumento de la PGS1 que ayuda a la producción hepática de glucosa.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se unen al receptor P-PAR gamma y, al mismo tiempo, se unen a la PGS1, lo que produce cambios en la trascripción. Se producen nuevas proteínas que mejoran la función de la insulina intracelular.

En general, las tiazolidinedionas tendran un efecto múltiple y complejo sobre el metabolismo de hidratos de carbono y de lípidos, como todos los receptores nucleares. Disminuyen la liberación de ácidos grasos libres y su contenido en músculo e hígado, y disminuyen la producción y el efecto del factor de necrosis tumoral. Esto se traduce en una disminución de la resistencia insulínica y un aumento de la diferenciación de los adipocitos, aumentando la capacitancia adipocítica.

Por otro lado, tienen efectos no metabólicos, como los efectos vasculares directos, disminuyen la inflamación arterial y la secreción de proteína C reactiva (PCR).
Conclusión

La obesidad y la diabetes traen patologías asociadas graves, por lo cual los tratamientos requieren un control múltiple.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, que con el tiempo produce más hiperglicemia, por aumento a la resistencia insulínica y la fatiga de las células beta por el mecanismo de glucotoxicidad.

Al principio se puede controlar bien con monoterapia, pero más adelante va a necesitar una combinación de hipoglicemiantes orales (combinación puede ser doble ya que actúan por mecanismos diferentes). También se puede combinar insulina más un sensibilizador.

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