L as infecciones se presentan cuando los microorganismos consiguen evadir o sobrepasar las defensas innatas y constituir un foco local de infección y multiplicación que permita su transmisión posterior




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títuloL as infecciones se presentan cuando los microorganismos consiguen evadir o sobrepasar las defensas innatas y constituir un foco local de infección y multiplicación que permita su transmisión posterior
fecha de publicación29.01.2016
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Tema 4. - Respuesta Innata I. Receptores celulares PRRs. Factores de transcripción celular

- Inmunidad Innata

Fagocitosis

Reconocimiento de patógenos

Mecanismos de la fagocitosis

Células fagocitarias

Macrófagos y Neutrofilos

Receptores celulares

Factores de trascripción

-
Inmunidad Innata
La inmunidad innata es la primera respuesta que se produce tras la entrada del antígeno. Esta Inmunidad innata se puede dividir en dos modos de actuación diferentes. Una la Respuesta innata inmediata, de carácter totalmente inespecífico, y otra, la Respuesta innata inducida, que ya presenta una cierta especificidad hacía el patógeno. Esa cierta especificidad que presenta la Respuesta innata inducida, se debe al reconocimiento por parte de uno determinados tipos celulares, de unos patrones moleculares, que presentan en común ciertos grupos de patógenos.

En cualquier caso, la actuación secuencial de ambas logra en la gran mayoría de los casos impedir el asentamiento o erradicar al antígeno. Solo en el caso de que el patógeno sobrepase estas barreras entraría en juego la inmunidad adaptativa. No obstante, con la entrada del antígeno se ponen en marcha los mecanismos iniciales de alarma necesarios para activar, si fuese necesario la defensa adaptativa. Esta cursaría con la producción de células efectoras específicas para el antígeno y células de memoria que previenen la reinfección por el mismo patógeno.

Como es natural, la inmunidad adaptativa, ha sufrido un proceso evolutivo hacia una mayor eficacia en el transcurso del tiempo. De ese proceso evolutivo aún quedan restos ancestrales que siguen siendo eficaces en la lucha frente a los patógenos más comunes. Esta Inmunología “ancestral” esta constituida por unas subpoblaciones de linfocitos T y linfocitos B, especializados en la lucha contra los patógenos más comunes. Estas subpoblaciones presentan una menor diversidad y por tanto una menor especificidad. De esta manera la respuesta inmunitaria podríamos dividirla en tres compartimentos, la Innata, con la respuesta inmediata e inducida, la ancestral y la adaptativa.
En estos primeros temas, nos ocuparemos del estudio de los mecanismos involucrados en la respuesta innata, tanto inmediata como inducida.
RESPUESTA INNATA
las infecciones se presentan cuando los microorganismos consiguen evadir o sobrepasar las defensas innatas y constituir un foco local de infección y multiplicación que permita su transmisión posterior.

Para evitar estas infecciones el sistema inmunitaria actúa en varias fases:
En la primera fase actúan sobre todo las barreras físicas, algunas células como macrófagos y células NK, así como el sistema del complemento. En la inducida, ya entran en juego citoquinas, moléculas de adhesión y proteínas de Fase aguda, inducidas por el patógeno, que atraen, activan y se unen a los patógenos para generar un estado inflamatorio destinado a eliminar la infección.
La invasión de los patógenos se contiene inicialmente por los mecanismos de defensa innatos, que preexisten en todos los individuos y actúan en los primeros minutos de la infección. Solo se requiere la respuesta innata inducida o la adaptativa cuando los patógenos evitan, evaden o sobrepasan estas defensas.
El contacto con los microorganismos puede establecerse a través de las superficies epiteliales externas o internas:


  • La mucosa pulmonar con los microbios que hay en el aire

  • La mucosa gastrointestinal con los presentes en agua y alimentos

  • Las picaduras y heridas permiten a los microbios traspasar la piel

  • El contacto directo entre individuos ofrece oportunidades para la infección de la piel y mucosas reproductivas.


Pero a pesar de estas exposiciones las enfermedades infecciosas son, afortunadamente, raras. Las superficies epiteliales son una barrera eficaz frente a la mayoría de los microorganismos y, si se dañan, se reparan rápidamente. Además, los microorganismos que consiguen atravesar las superficies epiteliales se eliminan eficientemente por los mecanismos innatos que actúan en los tejidos subyacentes. De forma general los dife­­ren­tes mecanismos puestos en acción por esta primera línea defensiva estarían encaminados a:

1.- Impedir la fijación del patógeno

2- Expulsión del patógeno

3.- Destrucción del patógeno, a través de la producción de sustancias microbicidas

4.- Acción competitiva de la flora bacteriana normal

Así, la piel intacta, impide no solo que los microorganismos no puedan penetrar, sino que incluso en muchos casos, no pueden, ni tan siquiera sobrevivir sobre ella por un espacio prolongado de tiempo, debido al pH ácido que posee. Siempre existen excepciones como el Staphylococcus aureus, que infecta con frecuencia los folículos pilosos y glándulas sebáceas. La piel sé continua por las mucosas. La mucosidad que segregan impide la adherencia de las bacterias a las células epiteliales, que luego son expulsadas al exterior por diversos procedimientos, peristaltismo intestinal, cilios, que actúan eficazmente en la eliminación de los microorganismos.

Pero nuestros epitelios son más que una mera barrera física; también producen sustancias químicas microbicidas o que inhiben el crecimiento microbiano. Como ejemplos tenemos la lisozima de lágrimas y saliva, el pH del estómago y las enzimas digestivas del tracto superior. Descendiendo por el tracto gastrointestinal están las células de Paneth, que residen en la base de las criptas del intestino delgado, y liberan α-defensinas (péptidos antibacterianos y antifúngicos). Otros péptidos antibacterianos relacionados son las β-defensinas, que se producen en la piel. Este tipo de péptidos catiónicos matan a las bacterias dañando la membrana celular. En la mucosa pulmonar se secretan también otras dos proteínas antimicrobianas, los surfactantes pulmonares A y D, que se fijan y recubren las superficies de los patógenos facilitando su fagocitosis por los macrófagos alveolares.
Además de estas defensas, la mayoría de las superficies epiteliales tienen una flora normal de bacterias no patógenas, que compiten con los patógenos por los nutrientes y los sitios de unión a las células. La flora normal también puede producir sustancias antimicrobianas, tales como las colicinas (proteínas antibacterianas producidas por Escherichia coli), que impiden la colonización por otras bacterias. Cuando la flora normal se daña por la terapia antibiótica es normal que se reemplace por microorganismos patógenos y aparezca la enfermedad.

No obstante, cuando los patógenos logran superar las barreras mencionadas, entran en juego un conjunto de células y moléculas para intentar evitar el asentamiento de los agentes infecciosos en nuestro organismo. Las células que actúan a este nivel serian los macrófagos, primeras células que logran “ver” y destruir al patógeno. A nivel molecular, el primer sistema en actuar es el sistema del complemento, que se activará por su vía alternativa y va a proporcionar moléculas facilitadoras de la fagocitosis (opsoninas).

Tanto los macrófagos, a través de la secreción de citoquinas, como diversas moléculas producidas durante el proceso de activación del complemento van a proporcionar señales de atracción y activación que provocara la puesta en marcha de los mecanismos defensivos de la inmunidad innata inducida.
RESPUESTA INNATA INDUCIDA

La diseminación se intenta evitar mediante una respuesta inflamatoria, que recluta células y moléculas efectoras del sistema innato desde los vasos locales e induce un proceso de coagulación para impedir la diseminación de los patógenos. Esta situación daría lugar a lo que podríamos llamar segunda fase de defensa. En ella entran ya en juego ciertas células y moléculas destinadas a controlar la infección. Los componentes principales de la respuesta innata inducida se pueden dividir en dos grandes grupos:
Células

Sustancias solubles

Ambos contribuyen a la instauración de la Respuesta inflamatoria . La fase aguda de la misma es el primer evento que tiene lugar ante la aparición de una lesión tisular y se puede encuadrar dentro de la respuesta innata inducida. Pero mas tarde, si el proceso no se resuelve favo­ra­ble­men­te, entra en juego la inmunidad adaptativa que cronifica el proceso inflamatorio.
Dinámica del proceso

Los patógenos, son reconocidos por las macrófagos residentes, a través de una serie de receptores, existentes en su membrana, destruyéndoles por fagocitosis. Durante el proceso los macrófagos se activan y liberan una serie de sustancias (citoquinas). Esto permite la llegada a la zona de otras células fagocíticas – los neutrofilos- generándose con todo ello un proceso inflamatorio. El reconocimiento del patógeno por parte de los macrófagos y neutrófilos se realiza a través de receptores de superficie capaces de discriminar entre las moléculas superficiales de los patógenos y las células propias. La unión a estos receptores lleva a la fagocitosis del patógeno y a su muerte en el interior de la célula fagocitaría.

Este proceso inflamatorio tiene tres finalidades fundamentales:
Suministrar moléculas para potenciar la acción de los macrófagos de la primera línea.

-Formar una barrera física que impida la diseminación de la infección.

-Reparar el tejido dañado
Las dos principales células fagocitarías son los macrófagos y los neutrofilos

Los macrófagos, son células de vida larga, provienen de los monocitos. Secretan diversas sustancias (enzimas, reactivos de oxígeno y oxido nítrico) que sirven para controlar la diseminación de la infección, incluso a veces a expensas de afectar a tejidos normales de la vecindad inmediata. Asimismo, los macrófagos, son responsables de muchos de los efectos sistémicos de la inflamación como por ejemplo, la fiebre. Como fase final de proceso, los macrófagos secretan factores de crecimiento para fibroblastos y endotelio vascular, para promover la reparación de tejidos.

Los neutrófilos se encuentran constantemente en continua renovación al tener una vida media muy corta, menos de 48 horas. Presentan dos tipos de gránulos en su superficie. Los primarios, con estructura de lisosomas y que contienen mieloperoxidasa y otros antimicrobianos no oxidativos (defensinas, catepsina G). Los secundarios que contienen lactoferrina, lisozima, fosfatasa alcalina... etc. Asimismo poseen abundantes depósitos de glucógeno, lo que les permite su actuación en condiciones anaerobias. Como los macrófagos son células fagocitarías, capaces de efectuar la “explosión respiratoria”, y la diferencia principal con los macrófagos es que mueren una vez han fagocitado.

Las células NK, no son células fagocitarias y serán objeto de estudio mas adelante
¿Cómo se produce la fagocitosis?.
Para poder fagocitar a un microorganismo se tiene que producir la internalización de la partícula a fagocitar. Para ello, el paso previo es la adherencia del microorganismo a la célula fagocitaria. Este proceso esta mediado por mecanismos primitivos a través de carbohidratos. En otros casos la adherencia es mejorada por la existencia previa de la opsoni­za­ción, proceso por el que se produce un recubrimiento previo de la partícula a fagocitar, por diversas sustancias –opsoninas-, que facilitan la adherencia y mejoran, por tanto la fagocitosis. Los fagocitos presentan en su superficie receptores específicos para las opsoninas.

Una vez adherida, se inicia la fase de ingestión, mediante la emisión de pseudopodos alrededor de la partícula, hasta que esta queda encerrada en una vacuola acidificada (fagosoma). En aproximadamente un minuto, los gránulos citoplasmáticos, (Lisosomas), que contienen enzimas proteolíticos y péptidos antimicrobianos, se fusionan con el fagosoma, formando el fagolisosoma, liberando su contenido y destruyendo al patógeno.
El proceso de la fagocitosis recibe diversos nombres en función de las partículas fagocitadas: Cuando las partículas son líquidos se hablara de pinocitosis (el “beber” celular). Cuando las partículas son ligandos solubles se hablara de endocitosis, reservándose el nombre de fagocitosis cuando la ingestión es de partículas insolubles
Durante la fagocitosis los macrófagos y neutrófilos también producen otros productos tóxicos que ayudan a matar a los microbios fagocitados, siendo los más importantes el peróxido de hidrógeno, el anión superóxido y el óxido nítrico. Estos productos se generan por la NADPH peroxidasa lisosomal, en un proceso conocido como explosión respiratoria (IRO) 1., o “estallido respiratorio, denominado así porque durante el proceso hay un consumo mayor de oxigeno.

El proceso se caracteriza por :

  • Incremento del consumo de oxigeno por mecanismo independientes del metabolismo mitocondrial

  • Aumento del metabolismo de la glucosa que genera 2 moléculas de NADPH. Esto proporciona el potencial reductor necesario para la reducción del oxigeno. Esto se efectúa a través de un infrecuente citocromo b

      • 202+NADPHà NADP+ O2- + H+

      • NADPH oxidasa

  • Formación del anion superoxido y agua oxigenada


Ademas de estos derivados se forma también oxido nítrico que gracias al poder reductor aportado por la NADPH y la presencia de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), proteína citoplasmática, da lugar a la formación del oxido nítrico a partir de la arginina.

Los compuestos generados durante este proceso, pueden difundir fuera de la célula y dañar así a los tejidos vecinos. Para limitar este daño el “estallido respiratorio” se acompaña de pequeñas moléculas que inactivan parte de estos compuestos (superoxido dismutasa y catalasa), que degradan el superoxido en agua y oxigeno. La imposibilidad de la realización de la explosión respiratoria, es causa de una enfermedad denominada Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC). Es una enfermedad genética que cursa con infecciones bacterianas y micóticas recurrentes, con formación de granulomas y que a veces puede causar la muerte.



Mecanismos

Productos específicos

Acidificación del fagosoma

pH 3,5-4

Derivados del Oxigeno

Superoxido O2, peroxido de hidrogeno, hidroxilo...

Derivados del nitrógeno

Oxido nítrico NO

Péptidos antimicrobianos

Defensinas y proteínas catiónicas

Lactoferrina

Enzimas

Lisozima e hidrolasas ácidas

Competidores

Lactoferrina y Proteina fijadora de B12


Por último, Los macrófagos, se pueden considerar como el nexo de unión entre la inmunidad innata y la adaptativa, al actuar como células presentadoras de antígeno. Efectivamente los macrófagos están presentes tanto en la fase de reconocimiento (presentación antigénica), como en la fase de activación (producen sustancias que estimulan a los linfocitos) y en la fase efectora (fagocitosis de antígenos opsonizados) de la inmunidad adaptativa.

Así pues y a modo de resumen, como efectos principales de la fagocitosis se pueden citar:
1. - La protección frente a las infecciones.

2. - Producción de citoquinas (especialmente las proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF.

3. - Procesamiento y presentación de antígenos.
Receptores Celulares De La Inmunidad Innata.
Aunque la inmunidad innata no tiene la especificidad de la adaptativa sí puede distinguir entre la propio y lo no propio. El sistema innato produce moléculas que se secretan o quedan como receptores en las membranas celulares y que reconocen sustancias que son comunes a muchos patógenos. Una característica diferencial con los receptores de la inmunidad adaptativa es que no están distribuidos clonalmente, sino que el grupo de receptores estará siempre presente sobre todas las células del mismo tipo y están codificados a través de las células germinales. En el sistema adaptativo los receptores antigénicos se forman por reordenamientos génicos complejos. La unión del patógeno a los receptores “innatos” provoca una respuesta muy rápida ya que no existe el retraso impuesto por la expansión clonal necesaria para la respuesta adaptativa. En definitiva, la inmunidad innata no es solo capaz de reconocer que hay patógenos, sino que también es capaz de detectar a que grupo pertenecen

Los receptores que participan en esta respuesta inmediata se conocen como (PRRs o Receptores de Reconocimiento de Patógenos) que han evolucionado para detectar estructuras invariables comunes a grupos de patógenos (PAMPs o Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Estos PAMPs tienen estructuras químicas muy diversas, pero que comparten tres caracteres principales:

  • Están presentes en los microorganismos pero no en sus hospedadores

  • Son esenciales para la supervivencia de los microorganismos, por lo que tienen una tasa de mutación mínima. Son moléculas muy conservadas

  • Se comparten por clases enteras de microorganismos

Por tanto, y de esta manera, el sistema innato es capaz de distinguir lo propio de lo no propio

Dentro de los PRRs los hay endocíticos, y de transducción de señales (que llevan a la activación celular).

La activación de los receptores de la inmunidad innata pone en marcha distintas funciones celulares, como la fagocitosis y secreción de gránulos intracelulares, citoquinas y mediadores inflamatorios entre otros. Como es obvio, la activación de una vía no es excluyente para otra de tal manera que en los procesos infecciosos, será normal la activación simultánea de varios receptores, lo que llevara a la activación simultánea de varias vías de señalización, que desembocara en la puesta en marcha, por parte de la célula de la correspondiente respuesta.

Tipos de receptores de la inmunidad innata

PRRs de membrana

  • Receptores tipo Toll (TLRs)

  • Receptores lectina tipo C (CLR)

  • Receptores basurero (SR)

PRRs citoplásmicos para bacterias

  • Nod 1 y Nod 2

PRRs solubles

  • Proteína fijadora de manosa (MBL)

  • Ficolinas H y L

  • Proteína C reactiva (CRP)

  • Proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)

Otros receptores de membrana no PRRs

  • Receptores para péptidos formilados (FPR)

  • Receptores para el fragmento Fc de las Ig (FcR)

Activadores

Inhibitorios

  • Receptores para fragmentos del complemento (CR)


Receptores tipo Toll que señalan la presencia de patógenos (TLR)
Desde que en 1997 se identifico el primer receptor Toll humano, las investigaciones sobre ellos no han hecho mas confirmar su crucial importancia en el desarrollo de la respuesta inmune. Efectivamente estos receptores al ser capaces de reconocer grupos de patógenos, ponen en alerta al sistema inmunitario acerca de las diferentes medidas de protección que se han de activar para controlar eficazmente al patógeno invasor.

La historia de los receptores Toll, comienza con el descubrimiento en 1988 de las particularidades citoplasmáticas del receptor de la IL-1. Poco mas tarde se comprueba que una proteína denominada TOLL, de la mosca del vinagre, presenta una región citoplasmática similar a la del receptor humano de la IL-1. Por esta razón a esta región se le ha denominado TIR. En 1996, se descubre la función protectora de dicha proteína TOLL, en las moscas del vinagre, al comprobarse que actúa en la defensa de las infecciones fúngicas. A partir se este momento se han identificado receptores similares que intervienen en la respuesta anti-infecciosa en plantas, insectos y vertebrados y que se denominan TLRs. En el hombre, se descubren los primeros receptores TOLL en el año 1997. En la actualidad ya se han identificado 11 receptores, de ellos 10 presentes en el hombre, y ya se están desarrollando, en un tiempo record medicamentos basados en ellos. Su importancia, como ya se ha indicado anteriormente, en la respuesta innata frente a los patógenos reside en que generan señales, capaces de estimular tanto la producción inmediata de péptidos anti-microbianos (p.e. drosomicina) como dirigir la respuesta adaptativa posterior.
Expresión de los TLRs
Los monocitos y macrófagos expresan ARN mensajero para la mayoría de los TLR, con excepción de TLR3. La expresión de TLR en células dendríticas difiere según su origen. En el hombre, las células dendríticas pueden ser de estirpe mieloide o plasmacitoide. Las primeras expresan TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR8, mientras que las últimas expresan exclusivamente TLR7 y TLR9. Algunos trabajos sugieren que TLR7 también se expresa en células dendríticas de origen mieloide.
Las células dendríticas maduran en respuesta a componentes microbianos y la expresión de TLR difiere según el patrón de maduración. La mayoría de los tejidos expresa al menos un TLR; aunque los fagocitos son las células con mayor expresión de TLR, algunas moléculas se expresan preferentemente en linfocitos B.

Las células cebadas, muy preservadas a lo largo de la evolución, pueden fagocitar patógenos, procesar antígenos y producir citoquinas inflamatorias, lo cual las involucra en la respuesta inmune innata además de participar en reacciones alérgicas. Las células cebadas expresan TLR2, TLR4, TLR6 y TLR8 pero no TLR5.

La inyección intradérmica de peptidoglicano causa activación de los mastocitos de la piel a través del TLR2, fenómeno que podría intervenir en las lesiones inflamatorias de la dermatitis atópica.

Los TLR también se expresan en una gran variedad de células que contribuyen con la respuesta inflamatoria. La superficie mucosa del tracto intestinal o respiratorio está recubierta por una capa simple de células epiteliales que forma una barrera contra patógenos. En el intestino, la cara apical de las células epiteliales está continuamente expuesta a bacterias sin que se genere inflamación, que solamente ocurre cuando los gérmenes patogénicos invaden el compartimiento basolateral. El TLR5 se expresa únicamente en esta última cara, mientras que el LTR4 sólo se expresa levemente en células epiteliales del intestino, lo cual explica la baja reacción a LPS. En forma opuesta, el epitelio intestinal de pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino tiene mayor expresión de LTR4, hallazgo que sugiere que estos enfermos tienen una respuesta inflamatoria exagerada a la flora bacteriana intestinal. En las células epiteliales, la expresión de TLR está sujeta a una regulación exquisita de manera tal que sólo haya respuesta frente a gérmenes patógenos y no comensales.

La expresión de LTR4 en el aparato de Golgi parece importante para la
producción de quimioquinas inducida por LPS. Las células epiteliales del riñón son una barrera importante contra la pielonefritis por gérmenes gramnegativos. El IFN-GAMMA y TNF-ALFA inducen la expresión de TLR2 y TLR4 y contribuyen de esta manera en la detección de invasión bacteriana en la luz de los túbulos.

El TLR4 tiene un importante papel en la detección de infección del epitelio pulmonar por H. influenzae. También se expresa en el epitelio de la córnea.

La expresión de los TLR está modulada por una variedad de factores como invasión microbiana, componentes de bacterias y citoquinas. La infección por Mycobacterium avium induce mayor expresión de ARN mensajero de LTR2 y menos expresión de TLR4.

Varias citoquinas regulan la expresión de los TLR. El factor estimulante de colonias 1 se sintetiza después de la inyección de LPS y puede preparar los macrófagos para que liberen más citoquinas. Dicho factor reduce la expresión de TLR9 en macrófagos y suprime la producción de citoquinas inflamatorias inducida por ADN CpG. El factor inhibitorio de la migración de macrófagos (MIF) regula la expresión de TLR4. El IFN-GAMMA aumenta la expresión de TLR4 en macrófagos y monocitos humanos.

La IL-15 -que promueve el desarrollo extratímico y la sobrevida de células T, especialmente de linfocitos CD8+ y células NK- induce la expresión del gen de TLR2.

Estructura
Estructuralmente, los TLR son proteínas transmembrana con un extremo amino-terminal (externo) con numerosas repeticiones ricas en leucina (LRR), cuya función es la unión al ligando y la dimerización. El extremo carboxilo-terminal (citosólico) contiene la región conservada TIR, cuya función es mediar la transducción de señales

Se conocen, hasta la fecha 11 receptores, 10 en el ser humano, que reconocen cada uno de ellos diferentes estructuras comunes de patógenos


RECEPTOR

PATRÓN MOLECULAR QUE RECONOCE

TLR-1/TLR-2 (dímero)

TLR1 es capaz de discriminar entre lipoproteínas en función de la configuración lipídica.

TLR-2/TLR-6 (dímero)

Peptidoglicanos de G+, Lipoproteínas, lipo-arabino-mananos de mycobacterias, GPI de Tripanosoma cruzi y Zimosán de levaduras

TLR-3

dsRNA viral

TLR-4 (dímero) + CD14

LPS de G-

TLR-5

Flagelina (de G+ y G--)

TLR-6

Actúa como co-receptor con TLR-2

TLR-7

ssDNA viral

TLR-8

Imidazoquinolinas (pequeños antivirales sintéticos)

TLR-9

Dinucleótido CpG no metilado del DNA bacteriano

TLR-10

Actúa como co-receptor, similar a TLR-1 y TLR-6

TLR-11

Profilina de T. gondii y proteína derivada de bacterias uro-patogénicas



De todos ellos el mas estudiado es el TLR-4, por su capacidad de unirse a una endotoxina denominada lipololisacarido (LPS), componente común de bacterias Gram (-). Es un receptor muy polimórfico. Este LPS se une a la superficie del macrófago a través del ligando CD14. Previamente el LPS, es reconocido por una proteína de fase aguda producida por el hígado (LBP). Este conjunto LPS-LBP, se une entonces al receptor de membrana CD14. El conjunto interacciona entonces con el TLR4, formando el receptor funcional para el LPS. Esta unión es la señal definitiva para que en el núcleo celular se active el factor de transcripción NF-B que será el responsable de la activación de diversos genes codificadores de diferentes sustancias (citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión…etc. características de la reacción inflamatoria.

El factor NF-B , fue descubierto en 1986 por Sen y Baltimore, esta formado por tres proteínas la IkB la p50, y la p65. Existe en el citoplasma celular, unido a un inhibidor (IkB) que le impide su paso al núcleo. La activación del factor, es un complejo proceso dependiente de una proteína citosólica denominada MyD88, proceso que termina con la fosforilación del inhibidor de este factor y su proteolisis. Con ello el factor queda libre para pasar al núcleo y activar la expresión genética. Hoy día se están estudiando fármacos que impidan la activación del factor y así evitar reacciones inflamatorias
TLR4 también reconoce el ácido lipoteicoico de las bacterias Gram+ así como la proteína de fusión F del virus respiratorio sincitial. Esto ilustra una característica esencial de algunos TLRs: su capacidad de reconocer PAMPs sin relación estructural.
TLR2 es el que reconoce mayor cantidad de ligandos: componentes bacterianos de gérmenes Gram+. Lipoproteínas y lipo-péptidos de numerosas bacterias, GPI de Tripanosoma cruzi y componentes de la pared celular de las levaduras También reconoce TLR2 al lipoarabinomanano de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y al lipopéptido-2 de Micoplasma (MALP-2). El mecanismo de activación de TLR2 es muy parecido a los de TLR-4 e IL-1, incluyendo la participación de MyD88, IRAK y NF-kB. La gran cantidad de ligandos se debe a que forma hetero-dímeros con TLR1 y TLR6.

TLR3 reconoce RNA de doble cadena, sintetizados por diversos virus durante la infección celular. El único que no usa la proteína adaptadora MyD88

TLR5 (de monocitos y DCs) reconoce flagelina, una proteína estructural del flagelo bacteriano. Su reconocimiento estimula la secreción de citocinas, la expresión de moléculas co-estimuladoras y la presentación antigénica. Es el único que se une directamente al producto que detecta.

TLR9 reconoce DNA bacteriano, en particular dinucleótidos CpG no metilados. El CpG no metilado abunda mucho en el genoma bacteriano y viral, estando normalmente flanqueado por secuencias menos conservadas (estos motivos o secuencias CpG son raras en el genoma de los vertebrados en general y de los humanos en particular, estando normalmente metilados). Esta CpG se reconoce por TLR9 (presente, sobre todo en LB y DCs, cuya activación está ligada a una respuesta tipo Th1). La activación del receptor lleva de forma inmediata a la activación celular y la producción de citocinas tales como IL-12 y TNF-a, que son las armas de la inmunidad innata para proteger al organismo frente a la infección bacteriana.

TLR7. Recientemente se le ha asignado la capacidad de reconocer al ssDNA, lo que sugiere que podría ser el TLR encargado de detectar la presencia de infecciones virales

Para TLR8 y TLR10 no se han identificado todavía sus ligandos microbianos, pero para TLR11 se han identificado dos ligandos (proteicos) Ahora, como informan en Science, Yarovinsky et al. (2005) se ha identifican un ligando derivado de Toxoplasma que contribuye a la resistencia frente a este parásito. Es una proteína con marcada homología de secuencia con la proteína profilina presente en otros protozoos. Otro ligando de TLR11 es una proteína derivada de bacterias uro-patogénicas.
Para terminar solo señalar que la familia TLR no sólo reconoce componentes microbianos sino también compuestos sintéticos, por lo que son particularmente atractivas para el tratamiento de infecciones, alergias y cáncer.


Los receptores tipo lectina C (CLR), son una gran familia de receptores especializados en el reconocimiento de los hidratos de carbono presentes en la superficie de los microorganismos. Reconocen residuos de manosa, galactosa o fucosa en función tanto del residuo como de la estructura espacial en la que se encuentran, por medio de un mecanismo dependiente de Ca++. La gran diferencia que presentan con los TLRs, es que estos, cuando se hallan sobre células fagocíticas, median la internalización, (endocíticos), como paso previo a su procesamiento y presentación y reconocen ligandos sobre células del hospedador. Asimismo y en contrapartida son utilizados por algunos microorganismos para su propagación2. Participan en la migración celular y en la activación de los linfocitos T vírgenes por las CDs
Los CLRs mejor caracterizados son:

Receptores de manosa (MR)

DC-SIGN

DECTIN-1

Langerina, etc
Receptores basurero (SR)
Se encuentran, en macrófagos y células dendríticas. Su nombre le viene dado por su intervención en la eliminación de células viejas y/o apoptóicas y moléculas alteradas. Se describieron como participes del metabolismo lipídico, fijando lipoproteínas de baja densidad (LDL). Posteriormente se comprobó su participación en le reconocimiento de ciertos componentes de microorganismos, sobre todo lipoproteínas microbianas3. ( PAMPs, tales como lipo-proteínas bacterianas, poli-ribo-nucleótidos y DNA microbianos)
PRRs citoplasmaticos
Los mas conocidos son los denominados Nod1 y Nod2. Inicialmente descritos como activadores intracelulares de las vías de las caspasas y NF-kB, se les ha implicado en el reconocimiento de ciertas estructuras de patógenos y en la inducción posterior de la respuesta inflamatoria. Además, Nod2 se ha hecho popular recientemente, pues las mutaciones del gen que la codifica se han ligado al aumento de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria intestinal crónica).
PRRs solubles
Los receptores solubles, son PRRs sintetizados por los hepatocitos en la fase inicial de los procesos infecciosos, durante la respuesta de fase aguda. Entre ellos destacan la proteína fijadora del Manano MBL), las ficolinas y la proteína C reactiva (PCR). Estos receptores se unen a diversos restos azucarados, excepto a la galactosa y ácido sialico, que son los azucares terminales de la mayoría de las células de mamífero. Con ello se consigue un reconocimiento selectivo de los azucares de los microorganismos, que generalmente no poseen estos azucares. Por su parte la PCR reconoce restos de fosforil-colina presentes en virus y bacterias. Estos restos se hallan también en nuestras células, pero curiosamente solo en aquellas necróticas o apoptoicas que requieren ser eliminadas. La PCR es un indicador diagnóstico de inflamación. La importancia de estos receptores solubles es que activan el complemento, provocando la formación de sustancias opsonizantes y mediadores de la inflamación.

Existe otro grupo de receptores, denominados formilados, con función eminentemente quimiotáctica sobre neutrófilos, es decir de migración de leucocitos

Por último, existen otro tipo de receptores NO PRRs, que ligan ciertas moléculas propias del sistema inmunitario, como el complemento y los anticuerpos ayudando a la eliminación del agente extraño y que serán objeto de estudio mas adelante.
Para terminar con este sistema de receptores hay que señalar que ambos sistemas innato y adaptativo no funcionan de forma aislada, sino que ambos están vinculados entre otros elementos, por los TLRs. La interacción de los PRRs con los PAMPs, permite la activación de las CPAs, que a su vez facilita la interacción de estas con los linfocitos llevando a estos a su activación y por tanto a la respuesta adaptativa. Por tanto, la activación de la inmunidad adaptativa depende de moléculas producidas como consecuencia del reconocimiento inmune innato, a través de las vías de señales propias.



1 Intermediarios Reactivos del Oxigeno

2La mayoría de los VIH endocitados a través de DC-SIGN pasa a un compartimiento no degradativo durante la migración de las DCs hacia el órganos linfoide secundario. Cuando la DC interacciona con la CD4 virgen durante la presentación expone sobre su superficie al VIH íntegro, facilitando así la infección del linfocito T CD4+. Este mecanismo parecería tener un papel relevante en la transmisión heterosexual del VIH



3 Los eritrocitos presentan ciertas estructuras que pueden ser reconocidos por estos receptores. , pero que están enmascarados por ácido sialico. Cuando envejecen pierden el acido sialico, pudiendo asi ser eliminados por los macrófagos

5061.doc 20/01/2016 Pág. de

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