Matriz extracelular y formacion de tejidos




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títuloMatriz extracelular y formacion de tejidos
fecha de publicación30.01.2016
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Clase 35:

MATRIZ EXTRACELULAR Y FORMACION DE TEJIDOS

Vamos a empezar a ver como se unen las células, y esto se hace por medio de interacciones célula-célula, que se realizan mediante moléculas que se encuentran en la membrana celular un ejemplo son las células polimerizadas, en donde una parte es la superficie apical y la otra baso lateral, en donde cada una de las células va a aportar con moléculas para su adhesión. Estas son moléculas transmembrana que pueden ser iguales entre si o distintas.

Estas moléculas pueden estar interactuando entre dos células o con una estructura llamada matriz extracelular.

Algunas de las moléculas de adhesión otorgan impermeabilidad para los solutos, entre dos células, y estas son de varios tipos que pertenecen a familias de moléculas, yo aquí les voy a mostrar las principales, y pueden presentar dos tipos de interacciones:

  • homofilicas: se dan entre dos tipos de moléculas de adhesión en la membrana, y estas son iguales entre ambas células en interacción.

  • Heterofilicas: ocurren cuando la interacción entre dos células o entre la célula y la matriz ocurren mediante moléculas que son distintas entre si.


Dentro de las moléculas homofilicas están las caderinas, estas presentan una estructura tridimensional dependiente de Ca, es decir que en ausencia de calcio esta estructura pierde la capacidad su capacidad de adhesión.

Otras moléculas de adhesión son las CAMs, que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, que significa esto, que presentan dominios similares a los encontrados en as inmunoglobulinas (dominios globulares unidos por puentes disulfuro).

Se van a clasificar algunas como N-CAMs, aquellas que son abundantes en el tejido nervioso o E-Caderinas, que son abundantes en el epitelio, entonces dependiendo del lugar donde se encuentre va a tener una letra al inicio del nombre.

Dentro de las moléculas que interactúan o efectúan interacciones heterofilicas están las integrinas que es un heterodímero, es decir que esta formado por dos moléculas distintas y que interactúan con moléculas de la matriz, que van a tener un rol importante en la adhesión celular. Existen también las P-selectinas, la P es porque son abundantes en la placenta, que son homodímeras y pueden interactuar con glicoproteínas.

Ahora la formación de la unión intercelular se realiza mediante un movimiento transversal de las moléculas que vana participar y esto hace que se favorezca el movimiento transversal de otras moléculas, es decir, es un proceso que esta termodinámicamente y mecánicamente favorecido, basta con que ocurra el ensamblaje de dos moléculas vecinas, para la formación de otras uniones, es decir que es un efecto Cooperativo.

Ahora bien, existen distintos tipos de epitelio, todo ellos están unidos a una estructura especializada de la matriz extracelular que se llama lamina basal (teñido de color marrón oscuro en la foto), bajo esta, está un tejido que se llama tejido conectivo, entonces todos los epitelios presentan esta estructura.

Ahora estos se van a clasificar según el ordenamiento de las células. Esta por ejemplo el epitelio más simple, en donde las células se ordenan en columnas (pueden encontrarse en el estomago por ejemplo.). Hay otro en donde las células se ordenan como escamas y ahí las células están más aplastadas, como por ejemplo en el endotelio vascular, todos estos están formados por una sola capa.

Existen también otros que tiene multicapas llamado transicional, como los de la vejiga que son estratificados y hay otro que se llama escamoso estratificado porque esta formado por células escamosas en la superficie, también los no queratinizados como los de la boca a diferencia de los queratinizados como la piel.

Ahora bien les voy a explicar la siguiente diapositiva, aquí sale una célula epitelial, una microfotográfia electrónica, se ven las micro vellosidades de la célula epitelial. Bueno, este epitelio además de unir a las células va a producir interacciones que, van a impermeabilizar el compartimiento para que los solutos del lumen no pasen a través de estas células.

Hay un tipo de unión célula que les voy a mostrar que permite esta impermeabilización del compartimiento.

La cara apical esta en interacción con el lumen, mientras que la vaso lateral lo esta con la célula vecina. Si miramos las moléculas de unión desde la parte apical a la baso lateral, por entre medio de dos células, veo las uniones estrechas. Si yo intento separar estas dos células (aquí en un microscopia de barrido) lo que voy a ver son estas uniones estrechas, que se ven como una red o entramado que va a responder al tight junction (estrecho).

Ahora estas células están unidas por estas uniones estrechas que tiene esta condición, donde la célula se une a través de estas uniones que van dejando espacios, pero estas unidades forman como un tejido.
Aquí una microscopia electrónica en donde se ven dos células en donde sus membranas están muy cerca una a la otra, parecen hasta tocarse entre si. Ahora las moléculas de adhesión que participan en estas uniones estrechas, son de dos tipos que se llaman ocludin y claudin.

Aquí hay un experimento, esta es una micrografía electrónica de transmisión, se ven las dos células, y se le inyecto por la cara baso lateral un compuesto electrón denso, que quiere decir esto, que al microscopio electrónico se ve negro y se vio si era capaz de difundir a través de las superficies baso lateral, y si era capaz pero se detenía al minuto de llegar a tight junction, se demostró entonces que se bloqueaba el trasporte entre células, este tipo de trasporte se llama trasporte paracelular.

Hay una condición genética en la que el organismo no es capaz de incorporar magnesio o de captarlo, y resulta que las proteínas ocluidin y claudin son dependientes de Mg, y se produce una condición llamada hipomagnicemia y esta condición hace que este tipo de trasporte aumente produciendo cuadros, por ejemplo de diarrea, en donde el trasporte paracelular aumenta en las células intestinales, y hay toxinas que también lo aumentan, como las del cólera, que además producen un aumento de excreción de líquidos y electrolitos, produciendo deshidratación.

Pero también hay enfermedades hereditarias en donde fallan las claudin, produciendo cuadros de sordera hereditaria, se acuerdan de la cóclea, en donde al llegar las ondas de sonido se mueven los cilios del epitelio?, bueno este movimiento ciliar permite que la estimulación de las neuronas, y es trasmitido al cerebro. Este epitelio utiliza un tipo especial de claudin, la claudin 14, y la falla, provocando la pérdida del aislamiento eléctrico, lo que produce la sordera.

Otro tipo son las uniones de anclaje y aquí tenemos tres tipos:

- las uniones adherentes

-desmosomas

- hemidesmosomas.

Como su nombre lo indica su función es de anclaje, y ocurre mediante moléculas de adhesión, y estas moléculas están asociadas a elementos del citoesqueleto, las moléculas adherentes se asocian a filamentos de actina y los desmosomas y hemidesmosomas a los filamentos intermedios. Si uno ubica las uniones adherentes en esta superficie basolateral, se encuentran por debajo de tight junctions y al estar unidas a la actina del citoesqueleto, forman un entramado, un anillo en la célula. Y las moléculas que participan en las uniones adherentes se llaman caderinas, y la caderina de la célula epitelial se llama E-caderina, y acá esta el dibujo, membranas de dos células y estas serian las caderinas y por dentro estarían los filamentos de actina. El otro tipo de integrantes en estas uniones son los desmosomas, y presentan esta estructura al microscopio electrónico, en donde están las dos membranas y hay una zona electrón densa, y unos filamentos que llegan a este tejido. Si uno hace un esquema de eso se observan las dos membranas en amarillo, se ve que entre las dos membranas (como acá) hay unas moléculas, y que están acá amplificadas en color verde y son proteínas de adhesión que pertenecen a la familia de las caderinas, pero tienen un nombre especial porque solo se encuentran en los desmosomas y se llaman desmogleina y desmocolina.

Por dentro de la célula ahora hay una estructura que esta pintada de azul y que es una estructura como de engrosamiento y se llama placa citosólica y a esta llegan los filamentos intermedios, que son los elementos del citoesqueleto que le van a dar la característica a esta unión, y ¿cual es la característica? Es que este tipo de uniones le van a dar resistencia mecánica al epitelio.

El otro tipo de uniones adherente son los hemidesmosomas, estos se ubican en la cara basal del epitelio.

La unión que realiza el hemidesmosoma, es entre la cara basal y la matriz extracelular en la lamina basal, y la proteína que participa en la célula es una molécula de integrina, y esta es un heterodímero formada por una subunidad α y una β, y estos hemidesmosomas también están asociados a elementos del citoesqueleto, los filamentos intermedios.

La célula va a adoptar todos elementos dependiendo de lo que necesite.

Y el último tipo de unión son las uniones de comunicación, GAP junction (o uniones hendidura), acá vemos una micrografía electrónica de nuevo, y se ven las dos membranas y estas estructuras, que forman hemicanales s formados por moléculas que se llaman conexinas, formando una mitad de canal llamado conexón, y la otra mitad del canal es de la célula vecina, formando este complejo llamado GAP junction.

Si uno corta una célula, aquí se ven la membrana de una célula, y la membrana de otra célula, y los citoplasmas de cada uno, es una de las últimas uniones que les hable.

Esto tiene un lumen por aquí pueden pasar cosas, esto sirve para una sinapsis eléctrica, para transmitir señales de una célula a otra

El corazón funciona como un todo, tiene un tipo de señal eléctrica, por lo tanto hay una conexina, y debe haber un tipo de conexina de corazón, y si hay una conexina mutada, prodce una malformación cardiaca. Hay sinapsis eléctrica en la transmisión de sonidos, cuando nosotros transmitamos los cambios de frecuencia del sonido, por lo tanto si no hay un tipo de conexina pueden producir sordera.

Las conexinas también pueden transportar glucosa, uds se deben acordar de las vainas de mielina de las células de Shwan, son como remolinos, entonces si uno piensa que la molécula de glucosa esta en la punta, la molécula de glucosa tendría que dar todo la vuelta hasta llegar a la punta, pero esto no lo hace porque se demoraría mucho, entonces todo este enrollamiento de las células de Schwan, estan conectados por conexina, todas tienen nombres especiales, si falla la conexina la vaina de mielina se desarma ya que no hay glucosa que la mantenga unida. Por ejemplo la falla de la conexina 26 y 31 produce sordera, la falla a la conexina 32 la enfermedad que se llama Crose Mariu Tut (algo asi ) se produce esta degeneración de la vaina mielina porque no hay transporte de glucosa en la célula de Schwan glucosa. La falla a la conexina 46 -50 produce cataratas, el cristalino, tiene unos metabolitos que salen de él a traves de la conexina y cuando falla la conexina estos metabolitos se quedan adentro y no salen y formando estas nubes, cataratas.

Ahora vamos a la matriz extracelular, es lo que esta afuera de la célula, las células no estan flotando si no que estan sujetadas en algo, y ese algo es la matriz extracelular o (MEC) ( muestra la diapo y identifica las estructuras), la matriz extra celular es muy abundante y lo que esta debajo se llama sitio conectivo
La MEC esta formada por varios tipos de moléculas; las principales son: COLAGENO, PROTEOGLICANES, Y PROTEINAS MULTIADHESIVAS DE LA MATRIZ.

Los colágenos, se ven este tipo de tejido a microscopia electrónica, donde hay zonas blancas que correspondan a matriz extracelular. Y cordones transversales y longitudinales, son fibras de colágeno que le dan resistencia mecánica al tejido y lo mantienen unido.

Los fibroblastos son los que secretan la MEC, ósea los fibroblastos y las demás proteínas. El colágeno tiene aminoácidos modificados, forma de triple hebra, etc. Existen varios tipos de colágeno y se tienen que aprender 4, tipo 1, 2, 3, 4.

Los colágenos, hay distintos tipos, porque tiene funciones y ensamblaje distinto, y tienen abundancia diferencial en cada tipo de tejido dependiendo la función que tengan que cumplir. Por ejemplo el colageno tipo 1 es importante en la piel y hueso, el tipo 2 en el cartílago y piel, el tipo 3 en la piel y musculo, el tipo 4 ….(no entiendo lo que dice).

Hay enfermedades hereditarias asociadas al tipo de colágeno, por ejemplo una afecta al ensamblaje del colágeno tipo 1, la ontogénesis imperfecta, produce debilidad en los huesos, y se pueden quebrar fácilmente.
Hay otra enfermedad que afecta al colágeno tipo 2, es la condrodisplasia, esta enfermedad afecta a las articulaciones, las personas son enanitos, y tienen una movilidad poco usual de la articulación, también tiene defectos en la piel.

En el colágeno tipo 3, una enfermedad genética, una falla, una mutación produce un síndrome (diferencia entre enfermedad y síndrome-> conjunto de varios síntomas), en síndrome de enler danlos. Y otra es la goot basture que mas rato se las explico, también es hereditaria.



El colágeno es una proteína de secreción, así que no le encuentro la metionina inicial, el colágeno se sintetiza en una proteína que es mas grande de lo que va a ser finalmente, forma una estructura que se llama protocolageno, eso se debe a que es una estructura muy adhesiva, entonces la manera de evitar esa adhesividad dentro de la célula es…. ( No entiendo). Y ustedes saben el colágeno tiene aminoácidos modificados como la hidroxiprolina, y esa modificación se hace postraduccionalmente, ósea la proteína se traduce y luego se le agrega el grupo OH donde se le tiene que agregar.

Esta adhesión de OH depende de una enzima, que necesita como cofactor la vitamina c, si saco la vitamina c de mi dieta, voy a producir una enfermedad, donde se afecta la producción de colágeno, se conoce como ESCORBUTO (enfermedad que tenían lo piratas, donde se le caían los dientes).

Ahora el protocolageno, es cortado por enzimas que están por fuera de la célula, así se convierte el protocolageno en colágeno y ahí una estructura adhesiva, que puede formar la estructura que mencionamos antes.

O
Los proteoglicanos se encuentran formados por un core proteico, al cual se encuentran unidos a cadenas de azucares altamente sulfatadas (glicominoglicanes o GAGs
tra estructura de la MEC, son los proteoglicanos, son proteínas especiales, que están formados por un core proteico (un centro proteico), por ejemplo un proteoglicano que se llama agrecan, que es un core un centro de proteínas (color gris) y tiene asociado covalentemente cadenas de azucares altamente sulfatados, que son estas barritas, y esta cadena de azucares altamente sulfatados se llaman glicosaminoglicanes, o GAGs.

Acá se ve un proteoglicano, en micrografía electrónica, una molécula que se llama ialuronal, todos los proteoglicanos terminan en an, es la molécula de ialuronal que tiene pegado un agrecan. Es una molécula grande, y las cadenas de azúcar están separadas, porque están altamente sulfatados, se repelen las moléculas de agrecan.

Es una molécula presente en el tejido conectivo, tiene gran capacidad de absorber agua, eso le da la turgencia a los tejidos (en la piel).

Proteoglicanes hay muchos, están: agrecan, betaglican, sintecan, etc. Se diferencian en los azucares que van a formar la cadena, y hay por ejemplo ialuronal, que utiliza este tipo de azúcar, el ialuronico y tiene carga negativa, están los de condiuritin, con otro tipo de cadena de azúcar, están las de heparan y queratan. Como están sulfatados se llaman condretil sulfato, heparan sulfato y quermatan sulfato.

Y como están unidos?, a la proteína, mediante una unión covalente, y a través de un link de azucares, y acá ésta unido la cadena de azúcar que yo le quiera poner, aquí este agrecan tiene azucares afuera de condritin y también de queratan sulfato; entonces se puede tener varios tipos de cadenas de azucares.

Aquí ésta unido a un residuo de serina, que es distinto a la glicosilacion, (se acuerdan de la glicosilacion? A quien estaba unido, bueno no es esta serina BUSQUEN), y esta es una secuencia que esta presente, una molécula que se llama heparina, para que sirve la heparina? Es un anticoagulante; porque que esta región es capaz de unirse a un factor de coagulación que se llama, antitrombina 3, y al hibridar esta antitrombina 3, se inhibe la coagulación.

La elastina, es la que le da la sensibilidad a los tejidos, ésta en la piel donde se va perdiendo su función en la piel, y eso hace que aparezcan las arrugas y tiene una función importante en la aorta, porque hace que resista el flujo que viene del ventrículo, el flujo es muy grande y resiste gracias a la cantidad elastina que hay en el callao de la aorta, sin no se rompería, cuando hay un aneurisma, se desgasta esto y se rompe la aorta. Tiene un estado relajado y comprimido.

Otra molécula multiadesiva es la fibronectina , es un dímero unido por puentes di sulfuro, caracterizada por tener múltiples dominios de unión, por ejemplo un dominio se une a heparan sulfato, el toro a fibrina, otro a colágeno, otro a integrinas, etc. Entonces es una proteína multiadhesiva, porque se puede unir a varios tipos de moléculas, y este tipo de moléculas están en la MEC, y un motivo presente en la molécula de fibroonectina, son 3 aminoácido que se llaman RGD (diapo), entonces esa es una secuencia, que actúa como señal para que las reconozcan las integrinas, las integrinas estaban en la célula, es una molécula transmembrana, por lo tanto la célula reconoce este RGD, y cuando lo ve la integrina se adhiere. Cuando la célula va pasando y ve un RGD, se pega.

Este es un ensayo de adhesión, donde yo mido la cantidad de células adheridas v/s la concentración del péptido que yo le agrego a la placa. Esto se hace en un a placa de petri, lo pego de alguna manera y veo como la célula que agrego, se pegan. Y hay variantes de péptidos distintos , donde se agregaban RGD, en distintos contextos, acompañados por distintos aminoácidos. Y se vio que en todos los péptidos que tenían RGD la célula se pegaba; pero si yo cambio uno de los aminoácidos del RGD, por alguno de sus homólogos, lace lula no se pega, ósea es la secuencia especifica RGD, la señal de adhesión de la célula.




Acá hay una micrografía electrónica de transmisión, donde se tiñeron las integrinas de color verde y los filamentos de actina en color rojo, y yo les dije antes que cuando una célula se pone en contacto con un cultivo, solo en algunos puntos hay unión y no toda la célula, las adhesiones focales; esto corresponde a adhesiones focales, cada uno de esos puntos donde participan las integrinas como moléculas de adhesión, que van a hacer que la célula se pega a la matriz.

Acá esta una micrografía electrónica de lo que ocurre en ese proceso, acá están las moléculas de fibronectina, y en la parte exterior de la célula la membrana plasmática, y aquí los filamentos integrinas y en este tipo de unión, in vitro, se asocia al cito esqueleto de actina y no al cito esqueleto de fialmentos intermedios como los hemidesmosomas.

Una especialización de la MEC es la lamina basal, es un entrando de varias proteínas, donde las mas importantes son: colágeno tipo 4, laminina, y una proteína multiactiva, la entactina y proteocan. Y forman esta trama.

Esta es la laminina, es una proteína multiadherente, y tiene varios dominios en los que se pueden unir, por ejemplo sulfato, lípido, colágeno tipo 4, etc. Es multiactiva.

La lámina basal es muy importante en todos los tejidos, les voy a mencionar por ejemplo, en el musculo y el glomérulo.

En el musculo para que se pueda contraer, tiene que estar asociada la alamina basal, si se contrae sin estar asociada a la lamina basal se rompe, porque es tan fuerte la contracción de la célula muscular que si no esta sujeta a algo, se rompe, y hay una enfermedad hereditaria con eso.

En el glomérulo del riñón, se produce la filtración, donde quedan proteínas, pasa el agua, esa filtración SE debe a la lamina basal del glomérulo, se sabe esto porque hay una enfermedad que se llama, el síndrome de goopasture, que es una enfermedad autoinmune, se generan auto anticuerpos, el organismo lo reconoce como extraño a esta maquinaria basal, también se produce en la lamina basal del pulmón, además del riñón, y se produce insuficiencia renal progresiva y hemorragia pulmonar.

Hay otra patología que se llama síndrome de alport, las personas que la padecen tiene insuficiencia renal progresiva y sordera, es hereditaria, es una falla en el colágeno tipo 4.

En la unión a la célula muscula a la lamina basal, hay una estructura que es un andamio que ancla a la célula muscular a la lamina basal, y hay una enfermedad hereditaria donde falla la proteína distrofina y la mutación de ésta produce una patología que se llama distrofia muscular de Duchenne, al fallar la distrofina, la célula no puede armar este andamio, de tal manera que al contraerse se rompe y produce degeneración del musculo, generalmente se detecta en niños.

Averiguar sobre penfigus vulgaris.

Hay otro mecanismo donde participan moléculas de adhesión, que se llama el rolling, y esto es importante para combatir daño o infecciones en el organismo. Se basa en que en el endotelio vascular, los linfocitos pasan por el vaso , pero hay momentos en que no pasan, pero ruedan sobre el endotelio y son capaces de atravesar el endotelio para atacar la infección, eso pasa porque la célula del endotelio expresa moléculas de adhesión tipos selectina, al recibir la respuesta de inflamación. El linfocito reconoce estas selectinas como señal, y hacen que el linfocito con las integrinas reconozcan CAMs, y hace que el linfocito pase por la pared del vaso.

Les muestro esto porque las moléculas de adhesión no sirven solo para pegar células, si no sirven para estos procesos que son importantes, como lo son extravasar la célula de un vaso para atacar un foco de infección.






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