Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina
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     MELANOMA Dr. Mario Alberto Marini Profesor Titular de Dermatología, a cargo de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Médico Consultor de Dermatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina Dra. Carla Minaudo Médica de Planta y encargada de la “Sección dermato-oncología” de la División y Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Argentina Definición y concepto El melanoma es un tumor maligno de estirpe melanocítica, con alta capacidad para producir metástasis. Puede originarse en la piel y las mucosas y menos frecuentemente en los ojos, el SNC, el mesenterio y el oído interno. En las últimas décadas ha incrementado su incidencia en la población de raza blanca más que ningún otro tipo de cáncer, siendo el responsable de casi el 90% de las muertes producidas por los tumores cutáneos malignos. Es de origen multifactorial. La exposición solar intensa de tipo intermitente es la causa desencadenante más incriminada. Es una enfermedad génica, cuya patogenia debe entenderse como una serie de eventos moleculares (alteraciones genéticas y fenómenos epigenéticos) que conducen al fenotipo maligno. Existen algunos casos familiares determinados genéticamente. El melanoma puede surgir tanto de los melanocitos (o de sus células madres) de la piel normal, como de ciertas lesiones precursoras (nevo displásico o atípico, nevo melanocítico congénito gigante, etc.). Se reconocen cuatro variedades clínico-patológicas principales: el melanoma lentigo maligno (MLM), el melanoma extensivo superficial (MES), el melanoma acrolentiginoso (MAL) y el melanoma nodular (MN). Los tres primeros presentan una fase de crecimiento intraepidérmico inicial, mientras que el cuarto posee crecimiento intradérmico invasivo de novo, lo que ensombrece el pronóstico. Usualmente es hiperpigmentado, aunque puede ser amelanótico. La extirpación quirúrgica temprana del tumor primario sigue siendo mandatorio en el pronóstico del paciente. De la correlación clínico-patológica del tumor y de distintos aspectos inherentes al paciente, surgirán las características de la extirpación para ese caso en particular (márgenes quirúrgicos, realización o no de mapeo linfático y estudio del ganglio centinela) y de todo esto, la posible solicitud de estudios por imágenes e indicación de vaciamiento ganglionar y tratamiento adyuvante. Para su prevención, detección, estadificación, tratamiento y seguimiento, se requiere un enfoque multidisciplinario. Epidemiología En las últimas décadas, el melanoma ha incrementado su incidencia en la población de raza blanca en el mundo más que cualquier otro cáncer, causando una importante morbi–mortalidad (Fig. 1) Fig. 1: Tasas de incidencia de diferentes neoplasias en poblaciones de raza blanca en las últimas décadas, donde se observa el amplio predominio del melanoma. Es el cáncer más común de observar en mujeres jóvenes (20 – 29 años) inglesas y australianas (New South Wales). En orden de frecuencia, el melanoma es el 4° cáncer en Australia, donde 1 de cada 14 hombres y 1 de cada 23 mujeres lo padecerán en sus vidas. La incidencia en USA es la tercera parte de la de Australia y en el UK es la cuarta parte 1. La incidencia de melanoma en Europa es de 6 - 14 / 100.000 habitantes, en USA de 10 - 25 / 100.000 y en Australia de 50 - 60 / 100.000 habitantes 2. Se estima para USA que durante 2010 podrán desarrollar melanoma: 1 cada 100.000 habitantes de raza negra (mujeres y hombres), 1 cada 100.000 habitantes hispanos (mujeres y hombres), 19 cada 100.000 mujeres de raza blanca y 29 cada 100.000 hombres de raza blanca (Fig.2). Recomendaciones: “protéjase siempre del sol, no importa el color de su piel”. Se calculó para 2009, que 68.720 personas de raza blanca en USA tendrán melanomas invasores y 53.120 melanomas “in situ”, y se estimó que 8.650 personas morirán a causa del melanoma durante ese año. Las cifras de mortalidad por melanoma continúan en ligero aumento, sin embargo la tasa de sobrevida se incrementó en los últimos años 3. Fig. 2: Clásico gráfico que demuestra el preocupante incremento del riesgo que tiene una persona de raza blanca que vive en USA, de desarrollar un melanoma durante la vida. Recomendaciones: es fundamental que los dermatólogos nos involucremos a todo nivel (con la población general, con el personal de la salud, con distintas instituciones, etc.), para poder llevar adelante programas de prevención primaria y secundaria efectivos, que permitan concientizar a la población y a las autoridades de la importancia del autoexamen y de los controles dermatológicos periódicos, como así también del daño que producen las exposiciones inapropiadas a las RUV. De esta manera, se podrán corregir las preocupantes estadísticas que arrastran los tumores malignos cutáneos en general y el melanoma en particular, ya que estamos frente a una “epidemia” silenciosa, que muestra sus efectos devastadores años después, cuando es imposible revertirlos. En el Hospital Británico de Buenos Aires (Argentina), se realizó un estudio epidemiológico sobre 418 pacientes con melanoma, asistidos entre marzo de 1998 y agosto de 2008. El resumen de los resultados arrojó que se diagnosticaba un nuevo paciente con melanoma por semana. De los 418 pacientes, el 51% correspondió al sexo masculino y el 49% al sexo femenino (relación 1.04/0.96), con una edad promedio de 63 años para las mujeres y 62 para los hombres (el 11.3% de las mujeres eran menores de 50 años y sólo el 7% de los hombres estaban comprendidos debajo de ese grupo etario). En los últimos años se incrementaron los diagnósticos de melanoma en personas cada vez más jóvenes, especialmente en mujeres. El MES fue la variedad clínica más frecuente de observar en ambos sexos. La localización prevalente en las mujeres fue en las extremidades (50%) con predominio por los miembros inferiores (62%), siguiéndole en el tronco (25%); en cambio, en los hombres fue a la inversa (51% en el tronco y 22% en las extremidades). La asociación de melanoma con nevos melanocíticos se detectó en el 10% de los casos, con amplio predominio entre los varones (70%). Los melanomas finos (<1mm) correspondieron al 68% del total de los melanomas y de ellos el 53% perteneció a los varones y el 47% a las mujeres. Del total de 418 pacientes, 33 mujeres y 10 varones desarrollaron metástasis, principalmente en piel y ganglios regionales (Dres, Marini y Remorino). En la Argentina existe el “Registro Argentino de Melanoma Cutáneo” (RAMC), apoyado por la Sociedad Argentina de Dermatología y la Fundación del Cáncer de Piel, con más de 4.900 pacientes registrados en el país entre 2002 y 2010, a cuyos datos se puede acceder por internet. (www.ramc.sad.org.ar) Recomendaciones: es importante que cada país lleve un registro nacional de melanomas cutáneos (coordinado por epidemiólogos), con participación multidisciplinaria y con libre acceso a sus datos. Factores de riesgo: (Las cifras entre paréntesis indican el incremento del riesgo de padecer melanoma, comparado con personas sin esas características)
B A A   DA A CA A   Fig. 3: Precursores de melanoma. A) Nevo melanocítico congénito gigante, B) Múltiples nevos displásicos, C) Nevo azul celular, D) Xerodema pigmentoso. Recomendaciones: aquellas personas con factores de riesgo deberán recibir pautas sobre fotoeducación (conocer el daño que producen las RUV si se exponen a ellas en forma indebida) y de fotoprotección (enseñarles cómo implementar medidas para evitar sus efectos nocivos). Enseñar e inculcar el autoexamen dermatológico y consultar periódicamente al médico dermatólogo. Etiología Origen del melanoma: No se conoce con certeza si el melanoma surge de los melanocitos normales o de sus células madres. Se encontró que una única célula de melanoma puede ser suficiente para desarrollar un nuevo tumor completo; por lo tanto, la célula de melanoma tendría carácter de célula madre. La célula de melanoma crea su propio microambiente y cambia de forma según sus necesidades. Dos proteínas rigen estos cambios: Rac y Rho (Fig. 4). Fig. 4: Interrelación entre proteínas Rac y Rho: cuando se codifica una proteína, se anula la otra y el melanocito neoplásico adquiere la forma adecuada para su migración. Las tres raíces del origen del melanoma: Existe una interesante teoría que trata de dilucidar el origen de las distintas variedades clínicas de melanoma primario: el MLM surgiría de células madres de melanoma localizadas en la vaina radicular del pelo (a nivel del itsmo inferior y la protuberancia); el MES derivaría de células madres localizadas en la capa basal de la epidermis y el MN lo haría de células madres de la dermis (lo que explicaría la capacidad invasiva inicial de esta variedad) 4 . Se reconocen, además, melanomas primarios surgiendo de células melanocíticas de los ojos (úvea, conjuntiva y cuerpo ciliar), del sistema nervioso central (meninges), del mesenterio, del oído interno, etc. Etiopatogenia Múltiples factores participan en el desarrollo del melanoma. El sol es la causa más incriminada y mejor conocida, especialmente las exposiciones solares intensas de tipo intermitente (para el MES y el MN) y en menor grado las exposiciones solares continuas de tipo crónico (para el MLM). Se demostró que el uso frecuente de gabinetes de bronceado (camas solares) también interviene en la etiopatogenia del melanoma. Los melanomas asociados al sol suelen tener mejor pronóstico 5. En los últimos años se intentó involucrar a los retrovirus endógenos humanos (HERV-K) como partícipes necesarios en el desarrollo del melanoma, especialmente de aquellos no relacionados con el sol (MAL y melanoma uveal)6. Su accionar se produce tanto a nivel genético como epigenético7 (por metilaciones aberrantes), conduciendo a la transformación y proliferación anormal de los melanocitos, además de favorecer la conversión de células melánicas adherentes en no adherente y de facilitar el escape de la vigilancia inmunológica, lo que colaboraría con la progresión tumoral 7. El melanoma puede surgir de los melanocitos (o de sus células madres) de la piel normal en los 2/3 de los casos, como así también de ciertas lesiones precursoras (nevo displásico o atípico, nevo melanocítico congénito gigante, nevo azul celular, nevo de Ota, nevo spilus gigante, etc.). El xeroderma pigmentoso es una genodermatosis autosómica recesiva, cuyos enfermos no pueden reparar el daño que las RUV producen sobre el ADN, generando en edades tempranas de la vida numerosos y variados cánceres cutáneos, entre ellos melanomas primarios múltiples (principalmente MES), con un comportamiento biológico menos agresivo que los melanomas en personas sin xeroderma pigmentoso. Los grupos complementarios C y D de xeroderma pigmentoso tienen mayor tendencia a desarrollar melanoma 8 y 9. Recomendaciones: de ser posible, se debe eliminar toda lesión con riesgo de desarrollar melanoma. De no ser factible, se realizarán controles clínicos periódicos con exámenes dermatológicos cuidadosos (incluye dermatoscopía), controles fotográficos, videodermatoscopía, etc., para detectar en forma temprana sus cambios y actuar al respecto. Perfiles de expresión génica de los melanomas primarios
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