Evaluacion aloinmune de pacientes con perdida recurrente del embarazo
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| EVALUACION ALOINMUNE DE PACIENTES CON PERDIDA RECURRENTE DEL EMBARAZO Vizcarra Alosilla Fabrizio Unidad de Inmunología de la Reproducción del Grupo PRANOR, Instituto de Ginecología y Reproducción. Lima - Perú. INTRODUCCIÓN La vida humana es un milagro que se manifiesta billones de veces, pero no por ello deja de ser un milagro. Es así que la pérdida de un embarazo deseado es un eclipse en al armónico equilibrio de la pareja, puesto de que no se trata de una simple experiencia física, también es una vivencia de efectos psicológicos y emocionales que afectan profundamente tanto a la mujer como al hombre y la relación entre ambos. Algunas parejas describen que los sentimientos provocados por el aborto se aproximan a los que surgen ante la muerte de ser querido : vacío, depresión, intensa sensación de pérdida, impotencia, frustración y enojo. Sin embargo, existen enormes diferencias entre ambos eventos. El aborto carece de rituales como el velorio, las ceremonias religiosas y el entierro, que facilitan la aceptación de los hechos y el proceso de duelo, el cual, es indispensable para llegar posteriormente a la recuperación. Además, ante la ausencia de una evidencia tangible de la pérdida sufrida, es común que los familiares y amigos de la paciente tiendan a minimizar lo ocurrido. Esto se refleja en frases como : “no se preocupen, ya volverán a embarazarse” o “tal vez, si ese bebe hubiera nacido tendría algún defecto físico o retraso mental”. Su intención puede ser buena, pero es muy probable que este tipo de comentarios aumente el dolor de la pareja, así como la incertidumbre sobre su capacidad de procrear un bebe sano y normal, especialmente cuando se trata del primer embarazo de la pareja.. Desde hace algunos años sofisticados métodos de rastreo inmunológico se están utilizando para definir más claramente los mecanismos de inmunoregulación durante un embarazo normal, falla gestacional o infertilidad idiopática. Es así, por ejemplo, en el pasado la placenta fue considerada como inerte o una barrera inmunodepresora entre la circulación materna y fetal. Recientes datos confirman un rol mayor por los antígenos leucocitarios paternos humanos (HLA) tipo I sobre el trofoblasto en señal a la respuesta materna aloinmune para facilitar la supervivencia fetal ; por ejemplo mujeres en quienes se ha encontrado antígenos HLA-DR y DQ con sus productos, no pueden iniciar una respuesta aloinmune en la proporción adecuada y terminarán en falla gestacional. En otras mujeres esto puede ser el resultado de una mala respuesta autoinmune a los antígenos placentarios. Todo este proceso se inicia con la implantación embrionaria cuyo conocimiento de los factores moleculares que median la respuesta inmune es crucial para entender los mecanismos que controlan la reproducción humana. Este proceso es considerado, en el momento, como la barrera más próxima de la investigación en esta área. Visto desde este punto de vista algunos investigadores y clínicos interesados han venido a llamar la frontera final y cuyo conocimiento nos dará la posibilidad de comprender la patología asociada. Desde el punto de vista inmunológico hay dos hechos claros dentro de la relación entre madre y feto :
El presente trabajo pretende demostrar la relación que existe entre las alteraciones de este sistema con pacientes con pérdida recurrente del embarazo (PRE), definiéndola como la pérdida de 2 o más productos consecutivos. MATERIAL Y METODOS Pacientes : Se realizaron evaluaciones a 12 pacientes de la Unidad de Inmunología de la Reproducción del Instituto de Ginecología y Reproducción tomando como criterio de inclusión a todas aquellas pacientes con 2 ó más perdidas consecutivas del embarazo, por aborto espontáneo o Embarazo no Evolutivo (Frustro) ; y como criterio de exclusión los siguientes :
Laboratorio : A todas la pacientes se les realizó estudio ALO y AUTOINMUNE. Las muestras fueron analizadas por el Laboratorio de Inmunología de la Reproducción del Centro Colombiano de Fertilidad Y Esterilidad (CECOLFES) en colaboración con el Departamento de Inmunología de la Reproducción de la Universidad de Chicago. Se llamó muestra a una cantidad de 50 ml de sangre de la paciente y 20 ml de sangre de la pareja. El estudio ALOINMUNE constó de la dosificación de ANTICUERPOS CONTRA LEUCOCITOS PATERNOS expresándose para cels T y B respectivamente. Se tomo como valores normales porcentajes de lisis celular mayor a 40% para ambos grupos celulares y anormales a todos los resultados menores de 40%. Se tomo controles a todas las pacientes después de 4 semanas de instaurado el tratamiento respectivo. Es de hacer notar que se utilizó citometría de flujo para cuantificar los porcentajes de lisis celular para ambos grupos de células. Se realizaron también estudios AUTOINMUNES a todas las pacientes que constaron en el tamizaje de :
Tratamiento : A todas la pacientes con respuesta baja, esto es con porcentajes de lisis celular menor a 40%, se les realizó inmunización intradérmica (vacunas) de leucocitos procedentes de sangre periférica de su pareja, tomando un control a las 4 semanas del día de la vacuna, inoculando una segunda dosis a las 6 semanas de la primera y tomando un nuevo control a las 4 semanas de esta última.. Para la obtención de leucocitos se utilizó una solución de Ficoll o de Metriozato de sodio hasta alcanzar concentraciones mayores de 80,000 leucocitos por ml. Las vacunas fueron preparadas en la Unidad de Inmunología de la Reproducción entre abril y julio de 1997, tiempo en que además se inicia el programa de linfoterápia del Instituto de Ginecología y Reproducción. RESULTADOS El análisis de los datos demostró, como se observa en los CUADRO 1 y 2, que el mayor porcentaje de pacientes de la muestra se encuentran entre los 30 y 35 años de edad. Se dividió a la perdida recurrente del embarazo en tres grupos : aquellas pacientes con aborto espontáneo puro (que incluyen sus antecedentes) aquellas con embarazo no evolutivo y un último grupo de pacientes en las que se encontraron datos de aborto espontáneo y no evolutivo. Así, se encontró que la mitad de las pacientes se encontraba en el primer grupo y la tercera parte en el último ( CUADRO # 3). Del análisis de los resultados de laboratorio se encontró que 11 de las 12 pacientes estudiadas tenía patología ALOINMUNE (CUADRO # 4) y que el comportamiento de los niveles de cels T y B es regularmente armónico como se ve en el CUADRO # 5 en que están expresados los resultados paciente por paciente ; pero el análisis de los grupos celulares en particular revela que el 72,8% de las pacientes tienen niveles entre 20% y 30% de estos anticuerpos para cels. T (CUADRO # 6), observándose la misma distribución para las cels B (CUADRO # 7). Es de resaltar que la paciente que no demostró comportamiento ALOINMUNE agresivo, reportó niveles positivos de anticuerpos antifosfolípidos en su perfil AUTOINMUNE (CUADRO # 8). Del grupo de pacientes con problemas ALOINMUNES se encontró que 7 de ellas además tenían comportamiento AUTOINMUNE agresivo (CUADRO # 8). Del tratamiento instalado se observó que el 63% positivizaron sus niveles de anticuerpos contra leucocitos paternos después de la primera dosis de linfoterápia (LIT) y el porcentaje restante luego de la segunda dosis, pero todas ellas llegaron a normalizar sus niveles después de la segunda dosis como se observa en el CUADRO # 9. DISCUSIÓN Investigaciones recientes demuestran que el 75% de todos los embarazos se pierden por causas naturales antes de la semana 20 de gestación. Quizá esta incidencia parezca demasiado elevada, pero no lo es si consideramos que del 50 al 60% de los abortos espontáneos sucede en los primeros días o semanas del embarazo y por ende, es muy probable que pase desapercibido por las mujeres que lo sufren ; cuantas veces escuchamos que las pacientes refieren un sangrado menstrual más abundante de lo usual y algunas otras con algunos días de retraso. El restante 15 a 20% de los abortos tiene lugar después de que el embarazo ha sido comprobado clínicamente que incluye la confirmación ecográfica que usualmente ocurre entre la sexta y séptima semanas. La búsqueda de las causas del aborto espontáneo y las del recurrente ( dos o más perdidas consecutivas de embarazos) ha cobrado gran importancia en las investigaciones sobre infertilidad ; ya que este padecimiento incluye a las parejas que tienen problemas para concebir y también a quienes no logran llevar un embarazo a feliz término. Estas investigaciones incluyen diferentes causas como :
Desde hace algunos años, varias investigaciones se han centrado en factores inmunológicos, sentados en la base ya presentada anteriormente ; en la Unidad de Inmunología del Instituto de Ginecología y Reproducción se inicia el estudio del área inmunológica bajo las siguientes indicaciones :
El desarrollo de las investigaciones nos pone en evidencia que, para que el embarazo, o en rigor, el trofoblasto evite la vigilancia inmunológica se activan dos mecanismos maternos :
Es así, que el trofoblasto que se encuentra entre madre y embrión durante todo el embarazo, carece de estos clásicos antígenos, pero no por esto no expresa su carácter antigénico y lo hace, mediante un nuevo tipo que en esencia, marca el inicio de la respuesta, el denominado HLA - G. Con la presencia de este antígeno la madre no reconoce al embarazo como propio o extraño, en cuyas circunstancias activaría sus clásicas vías ; simplemente NO lo reconoce, quedando así oculto del sistema. Se ha postulado que el posible rol del HLA - G sea :
ESTUDIO ALOIMNUNE Se basa en la respuesta materna de aloanticuerpos (anticuerpos bloqueadores) paternos clase I (HLA-A,B y C) y clase II ( HLA-DR y DQ) ; estos pueden ser medidos por citometría de flujo durante un embarazo temprano o mas tardío. Anticuerpos maternos IgG y IgM se unen a los linfocitos T y B paternos resultando la base el ensayo. Cuando la respuesta materna contra anticuerpos linfocitarios paternos IgG está por encima de 40% pueden ser detectados como normales tanto para células T como para células B. Mujeres con pérdida del embarazo primaria demostrada obtienen niveles del 1 al 4%. Otras con abortos secundarios demuestran niveles del 15 al 20%. Así queda comprobada la relación entre estos porcentajes y la falla o no de la implantación cuando hay una deficiencia en la respuesta Aloinmune. TERAPIA ALOINMUNE A este punto, queda claro el comportamiento inmune durante el embarazo y la necesidad de iniciar un modelo de modulación inmune para el equilibrio de este sistema, bajo esta necesidad, se realizaron estudios previos usando transfusiones de sangre para probar la sobrevida subsecuente de un aloinjerto renal y paralelamente otros iniciaron la investigación para determinar como la transfusión de leucocitos alogénicos podían inducir elementos que modulen la inmunorespuesta y así prevenir la PRE. De acuerdo con esta razón debemos suponer que la ausencia de la respuesta Aloinmune está asociada a PRE y que la inducción de esta corresponde a una contribución específicamente paterna al éxito del aloinjerto fetal. Muchos estudios han aparecido desde esta hipótesis propuesta por Beer et al en 1971. Así, la Sociedad Americana de Inmunología de la Reproducción publicó un metaanálisis (JAMA 1994) del que se basó para formular su guía de Inmunización Linfocitaria Alogénica para la terapia de pacientes con PRE. De lo anterior se desprende que, la búsqueda permanente de los factores que intervienen en los procesos de fecundidad, recién empieza, y que los horizontes que nos presentan son, por lo pronto, los caminos que los investigadores cursan para aclarar nuestras dudas, caminos en los que DEBEMOS andar. El área de la inmunología y la biología molecular parecen ser las de mejor porvenir en esta tarea, por lo que su conocimiento se impondrá en los años venideros. EVALUACION ALOINMUNE DE PACIENTES CON PERDIDA RECURRENTE DEL EMBARAZO Vizcarra Alosilla Fabrizio Unidad de Inmunología de la Reproducción del Grupo PRANOR, Instituto de Ginecología y Reproducción. Lima - Perú. RESUMEN Desde su formación, la Unida de Inmunología de la Reproducción del Instituto de Ginecología y Reproducción viene trabajando en este nuevo campo, uno de sus grupos más importantes es de aquellas pacientes con pérdida recurrente del embarazo (PRE) de comportamiento espontáneo y no evolutivo o frustro. Las evidencias de que este comportamiento está relacionado con problemas del sistema inmunitario son, al momento, ya aplastantes y no pueden pasar desapercibidas en un grupo como el nuestro que trabaja en reproducción asistida, en la búsqueda de entregar un Bebe sano a la pareja infertil. MATERIAL Y METODOS : Se realizaron evaluaciones ALOINMUNES y AUTOINMUNES a 12 pacientes con PRE (dos o más pérdidas consecutivas) excluyéndose aquellas con patología inmune asociada tanto sistémica como de historia obstétrica. El estudio ALOINMUNE constó de la dosificación de ANTICUERPOS CONTRA LEUCOCITOS PATERNOS expresándose para cels T y B respectivamente. Se tomo como valores normales porcentajes de lisis celular mayor a 40% para ambos grupos celulares y anormales a todos los resultados menores de 40%. Se tomo controles a todas las pacientes después de 4 semanas de instaurado el tratamiento respectivo . A todas la pacientes con respuesta anormal, se les realizó inmunización intradérmica (vacunas) de leucocitos procedentes de sangre periférica de su pareja. Para la obtención de leucocitos se utilizó una solución de Ficoll o de Metriozato de sodio hasta alcanzar concentraciones mayores de 80,000 leucocitos por ml. RESULTADOS : El análisis de los datos demostró, el mayor porcentaje de pacientes de la muestra se encuentran entre los 30 y 35 años de edad y que la mitad de estas tenían antecedentes de abortos espontáneos y un tercio de embarazos no evolutivos. Del análisis de los resultados de laboratorio se encontró que el 91,7% tenía patología ALOINMUNE y que el 72,8% tienen niveles entre 20% y 30% de estos anticuerpos para cels. T y B. Del grupo de pacientes con problemas ALOINMUNES se encontró que el 58.3% de ellas además tenían comportamiento AUTOINMUNE agresivo. Del tratamiento instalado se observó que el 63% positivizaron sus niveles de anticuerpos contra leucocitos paternos después de la primera dosis de linfoterápia (LIT) y el porcentaje restante luego de la segunda dosis, pero todas ellas llegaron a normalizar sus niveles después de esta última. CONCLUSIONES : Existe una fuerte relación entre los disturbios del sistema inmunitario en pacientes con PRE, pero que este puede ser modulado por la linfoterápia. PALABRAS CLAVE : Pérdida recurrente del embarazo, Aloinmunidad, Linfoterápia. EVALUACION ALOINMUNE DE PACIENTES CON PERDIDA RECURRENTE DEL EMBARAZO AUTORES : Dr. Fabrizio Vizcarra Alosilla GRUPO PRANOR DE FERTILIZACION ASISTIDA INSTITUTO DE GINECOLOGIA Y REPRODUCCION LIMA - PERU 1997 BIBLIOGRAFIA
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