Mediadores de la respuesta inflamatoria




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fecha de publicación26.02.2016
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Mediadores de la respuesta inflamatoria

César Garza

MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA.

Se consideran 4 los signos clásicos de inflamación (Celso Aurelio):

  • Tumor

  • Rubor

  • Calor

  • Dolor

Por definición, tenemos que la inflamación es una reacción histopatológica en la cual existe acumulo en los tejidos de líquido y leucocitos circulantes en respuesta a una lesión o infección. No solo denota factores locales (como edema en la región local), sino también sistémicos (como fiebre, o un aumento de síntesis de algunas proteínas de fase aguda).

La respuesta inflamatoria está estrechamente interrelacionada con los procesos de cicatrización y reparación tisular. De hecho, es seguro decir, que la cicatrización no es posible sin el proceso previo de inflamación. La inflamación influye en todos los aspectos de la cirugía, ya que la correcta cicatrización de las heridas traumáticas, incisiones quirúrgicas y diferentes tipos de anastomosis dependen totalmente de la expresión de un proceso inflamatorio perfectamente orquestado y controlado.

La inflamación es una respuesta protectora contra agentes nocivos, para suprimir células necróticas, restos celulares y para la reparación de tejidos y órganos. Pero en ocasiones, la respuesta inflamatoria y algunos de sus mecanismos pueden ser nocivos para los tejidos. Ejemplos de enfermedades autoinmunes son la Enfermedad Intestinal Inflamatoria, Sepsis (Respuesta Inflamatoria Sistémica), y Síndrome de Dificultad Respiratoria en el Adulto.

Sepsis: es la manifestación clínica de una respuesta inflamatoria sistémica desbocada. Es la causa más frecuente de muerte en los pacientes ingresados en Cuidados intensivos (UCI). Afecta a 750.000 personas por año, tiene una mortalidad de 30%.
MEDIADORES INFLAMATORIOS

CITOCINAS.

Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de pequeño tamaño que se secretan con el objeto de alterar la función de unas células diana mediante un mecanismo endocrino, paracrino o autocrino. Estas no son secretadas por glándulas especializadas si no son sintetizadas por células que actúan por su cuenta (Ej. Linfocitos o macrófagos), o que forman parte de un tejido (Ej. TLAM). Estas citocinas pueden inducir efectos biológicos múltiples y diferentes. Otra característica de las citocinas es la redundancia, es decir, que varias citocinas diferentes pueden ejercer efectos biológicos similares.

Las citocinas se pueden clasificar según de quien las sintetiza, por ejemplo, las citocinas que producen los linfocitos se llaman linfocinas, o las que producen los monocitos, monocinas. La mejor forma de clasificarlas es atendiendo su estructura básica, se clasifican en tipo I y tipo II.

Las citocinas de tipo I son un grupo muy amplio de proteínas que comparten una misma estructura terciaria característica, formada por un haz de 4 hélices α. Estas incluyen IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, IL-15, y el factor estimulador de colonias de los granulocitos (G-CSF).

Las citocinas de tipo II incluyen el interferón (IFN)- α, IFN-β, IFN-γ e IL-10.

Otra forma para clasificarlas es en el hecho de que las células T CD4 virgenes (Th0) pueden diferenciarse a cualquier tipo de células CD4 Th’s, ya sea Th1 o Th2. Las Th1, que son las responsables de dirigir las respuestas inmunitarias celulares necesarias para erradicar microorganismos, favorecen la activación de los macrófagos. Las células Th1 sintetizan IL-2 y unas citocinas proinflamatorias muy potentes, IFN-γ y linfotoxina α. Las Th2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13. Las interleucinas 4, 10, 13, y en algún grado, IL-6 tienen efectos antiinflamatorios.
OTRAS INTERLEUCINAS

Las quimiocinas, son proteínas pequeñas, cuya actividad biológica es actuar como quimioatractivo para los leucocitos y fibroblastos.

Otro grupo de proteínas son los factores estimuladores de colonias, y tienen como función estimular el crecimiento o diferenciar a las células hematopoyéticas, o ambas.

Cabe mencionar que otros grupos de citocinas también son los factores de crecimiento plaquetario, epidérmico y de los queratinocitos.
INTERFERÓN- γ

La respuesta inmune tiene dos componentes: las respuestas innatas, y las adquiridas.

Las respuestas innatas son de aparición inmediata, sin especificidad antigénica, y dependen fundamentalmente de las células Natural Killers (NK), células fagociticas, como macrófagos, monocitos, y neutrófilos. Las células de este sistema sintetizan Factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-18, al igual que Factor de crecimiento transformador β (TGF- β). También sintetizan los interferones, secretados por los leucocitos, que se llaman así por su capacidad de interferir en las infecciones víricas.

Las respuestas adquiridas aparecen más tarde, después que la innata, y éstas son más específicas para cada antígeno (aparecen tras el procesamiento de los antígenos y la expansión clonal de subgrupo de células T y B, es decir, se adquieren con el contacto de antígenos en el tiempo). De este grupo se encargan las células o linfocitos T y B.

Principalmente el interferón gamma, es sintetizado por las células Th1 CD4+, Th1 CD8+ y las células NK. Desempeña un papel crucial favoreciendo la diferenciación de las células T CD4+ al fenotipo Th1.

En cuanto a su aplicación en la clínica, algunos investigadores han intentado usar esta citocina como agente terapéutico para incrementar la resistencia del huésped a las infecciones, especialmente en pacientes con inmunodepresión congénita o adquirida. Por ejemplo, se ha comprobado que el tratamiento profiláctico con IFN-γ recombinante reduce la frecuencia de infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. Los traumatismos y quemaduras graves traen consigo defectos en las defensas antibacterianas y antifúngicas del huésped; en ratones, el IFN-γ incrementa la resistencia a las infecciones. Estos estudios en humanos no han sido alentadores, lo que nos dice que esta aplicación tiene gran campo en investigación.
INTERLEUCINA-1

Il-1 no es un único compuesto, sino más bien una familia de tres proteínas diferentes. IL-1 α, IL-1 β y el antagonista de receptor de IL-1 (IL-1RA). IL-1RA carece de actividad biológica pero compite con IL-1 α e IL-1 β por los receptores de IL-1 de las células, por lo cual, funciona como un inhibidor competitivo que limita los efectos mediados por IL-1.

IL-1 se sintetiza en gran variedad de células, como monocitos, macrófagos, linfocitos B y T, células NK, queratinocitos, células dendríticas, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliales y enterocitos. Esta interleucina es un mediador muy potente.
INTERLEUCINA-1 Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

IL-1 y TNF son citocinas pluripotenciales que poseen estructuras diferentes. Aunque estos compuestos se unen a receptores celulares diferentes, sus numerosas actividades biológicas son muy comunes entre sí, como lo son la fiebre (por síntesis de PGE2), cefalea, anorexia, elevación de ACTH, neutropenia o neutrofilia, activación de células Th (células T auxiliares), aumento de concentración plasmática de proteínas, etc. Estas citocinas estimulan la respuesta inmune humoral y celular. El TNF (OJO, la IL-1 NO) tiene como efecto también lesión hepatocelular y edema pulmonar.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

Esta citocina se obtuvo originalmente a partir de animales expuestos a LPS, y se comprobó que era un factor sérico capaz de matar las células tumorales in vitro y de inducir la necrosis de tumores trasplantables en ratones. TNF es sinónimo de caquectina. Estudios indicaron que una dosis elevada de TNF o caquectina inducia en los ratones un estado letal de shock muy parecido a uno inducido por una administración de LPS, y que una inmunización pasiva con anticuerpos contra TNF o caquectina protegía a los ratones de esta toxina.

El TNF se sintetiza inicialmente como molecula celular superficial; se une a dos receptores diferentes, TNFR1 y TNFR2. Ambos receptores están presentes en todas las células, excepto en los eritrocitos, pero TNFR1 suele predominar en células no hematopoyéticas.

Es lógico que al ser IL-1 y TNF adyuvantes en los procesos inflamatorios, se haya pensado en bloquearlos en procesos inflamatorios excesivos y patológicos, y en eso se están encargando un grupo de investigadores.
COMPLEMENTO

El complemento es un componente termolábil del suero que complementaba la función de la inmunidad humoral en la supresión de microorganismos. Es un sistema de defensa que incluye más de 30 proteínas plasmáticas y unidas a membranas. El complemento se activa por 3 vías:

  • Vía clásica: por complejos Antígeno-Anticuerpo (IgG o IgM).

  • Vía alternativa: por marcadores bacterianos, como el LPS.

  • Vía de unión a la lecitina: azucares bacterianos.

Independientemente de la vía, los productos más importantes son:

  • Anafilotoxinas: C3a y C5a.

  • Producto opsonizador (hacer suceptible al microorganismo a fagocitosis): C3b.

  • De C5b a C9 son el complejo de ataque a membrana.

Los defectos genéticos en la vía clásica provocan un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas causadas por microorganismos como Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae.
SEÑALES DE PELIGRO ENDÓGENAS

El sistema inmune funciona discriminando entre proteínas u otras sustancias que son propias del cuerpo y sustancias que no lo son. El sistema inmune tolera aquellas sustancias que cumplen con los requisitos de las sustancias propias (y que son identificadas en las fases iniciales de la vida) y ataca a aquellas que no reconoce como propias. El sistema inmune responde también a diferentes señales de peligro, en otras palabras, el sistema inmune entra en acción cuando percibe la presencia de lesiones tisulares o agentes que pueden lesionar los tejidos, como microorganismos en lugares normalmente estériles. Ejemplos de señales de peligro endógenas pueden ser proteínas HMGB1, ácido úrico, entre otros.
PROTEINAS DE CHOQUE TÉRMICO

Son proteínas que fueron identificadas inicialmente como una familia de proteínas que pueden inducirse sometiendo a células o animales experimentales a una agresión térmica subletal. Otros factores que las pueden inducir o provocar son la inflamación, el estrés oxidativo y las infecciones. Las proteínas de choque térmico actúan fundamentalmente como chaperones moleculares que facilitan el plegamiento correcto de las proteínas nacientes. Estas proteínas se encuentran normalmente en el interior de las células, pero pueden encontrarse también en el medio extracelular. Igual pueden actuar como señales de peligro endógenas y activar la respuesta inflamatoria tras una lesión de los tejidos.
EICOSANOIDES (TROMBOXANO, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS)

Las prostaglandinas, como PGE2 y PGI2 (prostaciclina), y el tromboxano A2, son mediadores lipídicos que se forman a partir de un compuesto intermedio inestable: PGG2. La formación de PGG2 depende de la actividad de dos familias de enzimas. En primer lugar, unas isoformas de la fosfolipasa A2 liberan araquinodato de los fosfolípidos de la membrana. En segundo lugar, las dos isoformas de la COX (COX1 y COX2), catalizan la oxidación estereoespecífica del araquinodato para formar el endoperóxido cíclico PGG2.

COX-1 se expresa de forma constitutiva en diferentes tejidos, y se cree que los mediadores producidos por esta isoforma son importantes en varios procesos homeostáticos, como:

  • Perfusión renal y equilibrio hídrico.

  • Agregación plaquetaria.

  • Mantener integridad de la mucosa digestiva.

Sin embargo, COX-2, es una enzima inducible, son muchos los estimulos que puede inducir la expresión de COX-2, como:

  • Factores de crecimiento diversos.

  • Citocinas pro inflamatorias.

  • Se cree que esta mediada por ONOO-, un oxidante muy potente.

Una vez expresada COX-2, cataliza la formación de PGG2 y PGH2, y en última instancia, de prostaglandinas y de Tromboxano A2. Estos mediadores interactúan con receptores celulares superficiales de la familia de receptores acoplados a la familia G. La interacción con estos mediadores da lugar a alteraciones muy rápidas en la fisiología celular, que se manifiestan en forma de fenómenos fisiológicos o fisiopatológicos como:

  • Vasodilatación.

  • Aumento de la permeabilidad vascular.


ÓXIDO NÍTRICO

Muchos efectos en cascada de las citocinas proinflamatorias se deben a un aumento de la expresión de dos enzimas esenciales: iNOS (Óxido Nítrico Sintetasa 2) y COX-2. iNOS cataliza la conversión del aminoácido L-arginina en el radical libre gaseoso NO·. NO· es una de las moléculas mas estables mas simples que se puede encontrar en la naturaleza, es producido por muchas células y actua como señalizador y como molecula efectora en la biología de los mamíferos. Sus efectos son la vasodilatación, inducción de la permeabilidad vascular e inhibición de la agregación plaquetaria.
MONÓXIDO DE CARBONO

El CO o monóxido de carbono es una sustancia tóxica, pero también se sabe que es una molécula de señalización endógena. Esta sustancia debe su toxicidad a su capacidad para anular la capacidad de la hemoglobina para transportar el oxígeno. Esto se debe a que el CO se une a la hemoglobina con una afinidad 250 veces mayor que la del oxígeno, y evita su posterior transporte los tejidos. También provoca un cambio en la configuración de la hemoglobina, que altera su capacidad para liberar el O2, con lo que inhiben la fijación y el transporte del oxígeno fijado, desviando de ese modo la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda. Además, el CO2 se une al citocromo a3 y lo inactiva, impidiendo de ese modo la respiración mitocondrial.

Las concentraciones de CO endógeno son muy inferiores a los valores tóxicos. El CO es un producto del catabolismo del heme. La reacción de la síntesis del CO esta catalizada por una familia de enzimas conocidas como heme oxigenasas. Hay 3 isoformas: HO-1, HO-2 y HO-3.

El CO produce diferentes efectos fisiológicos:

  • Relaja músculo liso.

  • Causa vasodilatación.

  • Igual causa broncodilatación.

  • Inhibe activación y agregación plaquetaria (igual que el NO·).

  • Funciona como neurotransmisor.

  • Tiene una serie de efectos citoprotectores.

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