Tema 10: El Complejo Principal de Histocompatibilidad. Moléculas de clase I y clase II. Restricción mhc. Papel de estas moléculas en la presentación de antígeno. Restricción cd1




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títuloTema 10: El Complejo Principal de Histocompatibilidad. Moléculas de clase I y clase II. Restricción mhc. Papel de estas moléculas en la presentación de antígeno. Restricción cd1
fecha de publicación26.02.2016
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Tema 10.- Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Tema 10: El Complejo Principal de Histocompatibilidad. Moléculas de clase I y clase II. Restricción MHC. Papel de estas moléculas en la presentación de antígeno. Restricción CD1
-Conceptos históricos y definición

- Distribución génica

-Moléculas de Clase I

Estructura y Función

-Moléculas de Clase II

Estructura y Función

-Estructura moléculas CD4 y CD8

-Presentación por moléculas CD1

-Presentación a células T .


Hace más de 50 años, Peter Gorer y George Snell, descubrieron que todos los organismos tienen en la superficie de la mayoría de las células unas moléculas por las que se distinguen unos individuos de otros, dentro de la misma especie. Originalmente, se describieron por el papel que estas moléculas desempeñaban en la compatibilidad hística, esto es, la capacidad de aceptar un transplante de origen ajeno. Por dicho motivo se las denomino como moléculas de histocompatibilidad. Están codificadas por un grupo de genes que ocupan una determinada región de un cromosoma; esta región se ha denominado COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD y a las proteínas que codifican PROTEÍNAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPA­TIBILIDAD.

Como es natural, su función fisiológica no esta ligada al transplante de órganos, sino que son las encargadas de definir la identidad celular del individuo (carnet de identidad). Van a iniciar el reconocimiento entre lo propio y no propio., proporcionando un sistema para presentar los péptidos antigénicos a las células T.

En el hombre dichas moléculas se encuentran en todas las células del organismo excepto en los glóbulos rojos y los espermatozoides.

Ya se ha mencionado anteriormente, que para que los linfocitos se activasen era necesario que se les presentase el antígeno, a través de las denominadas células presentadoras de antígeno. Pues bien, esta interacción entre las dos células se efectúa a través de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, que llevan unido el antígeno. El conjunto de antígeno-CMH es lo que reconocerá el linfocito T por su receptor. Dicho de otra forma, los linfocitos T solo son capaces de reconocer el antígeno cuando este se halla unido a las moléculas del CMH.
Existen dos tipos de moléculas con función similar, pero que difieren tanto en su estructura como en los mecanismos de procesamiento y presentación antigénica. CMH-I y CMH-II
Distribución genética del CMH
Las moléculas del CMH están caracterizadas por ser poligénicas, es decir contiene varios genes codificadores y por ser polimorfico, es decir existen muchos alelos en la misma especie, siendo las más polimórficas del organismo1.
En el caso del CMH humano, se conocen muchísimos alelos, cons­tituyentes del cromosoma 6 y que están distribuidos en el mismo de la siguiente forma:
El CMH humano, se puede dividir en tres regiones, la más cercana al centrómero, donde se sitúan tres zonas (DP, DQ, y DR), que codifican las cadenas α y β de las proteínas de Clase II, una segunda región que agrupa a los loci que codifican para una serie de proteínas del complemento, citoquinas, proteínas HSP-70 (de choque térmico), agrupadas todas ellas como proteínas de Clase III. Y una tercera región, constituida por las zonas (B, C, A) que codifican la cadena α de las proteínas de Clase I. Estas son las consideradas regiones clásicas. Recientemente se han descubierto otras zonas que codifican solo las cadenas α o β, y que constituyen el denominado CMH no clásico o CMH-Ib

El CMH, se encuentra en todos los vertebrados, sin embargo, va a recibir distintas denominaciones dependiendo de la especie de que se trate. Así se denominará H2 en el ratón o HLA en el hombre (Human Leucocyte Antigens). De esta manera, el HLA-A7, se referirá al alelo número 7 de la tercera región anteriormente descrita. En total, y refiriéndonos exclusivamente al HLA clásico se conocen los siguientes alelos.
Clase I HLA-A (95)

HLA-B (207)

HLA-C (50)
Clase II HLA-DP (12-80 para α y β respectivamente)

HLA-DQ (20-35 para α y β respectivamente) HLA-DR (1-239para α y β respectivamente)
Con todos estos alelos, el número de combinaciones teóricas posibles es superior a 1014.

En el hombre al ser diploides tendrá un alelo en cada cromosoma, con lo que se hablara de individuos homocigóticos cuando el HLA sea igual en ambos cromosomas, mientras que será heterocigótico, cuando aquel sea distinto, es decir cuando sea portador de dos copias del HLA.

De esta forma, los alelos del HLA que un individuo concreto tiene en un cromosoma es el HAPLOTIPO. Por tanto, un individuo normal tendrá dos haplotipos, siempre y cuando sea heterocigótico. Así una célula humana ideal expresará en su superficie 6 proteínas HLA A3; HLA-B23; HLA-C8; HLA-DP4; HLA-DQ7 y HLA-DR11, que serán (3;23;8;4;7 y 11), el haplotipo correspondiente a un cromosoma, pero como ser diploide, tendrá dos cromosomas y los dos se expresan, por tanto el número de moléculas que se expresarán sobre la superficie de cada célula es de 12, haciendo esto casi imposible la posibilidad de coincidencia entre dos individuos de una misma población.

Pese a todo ello y aunque afortunadamente es poco frecuente, pudiera suceder que una determinada proteína carezca de péptidos con capacidad para unirse a alguna de las moléculas del CMH. Cuando esto ocurre el individuo no puede responder al antígeno denominándose a esto defectos en genes de respuesta inmunitaria. Esto es más normal que ocurra en individuos homocigotos, circunstancia normal si se tiene en cuenta que despliegan un menor número de moléculas del CMH.
Con esto la pregunta que nos podríamos plantear sería: ¿Si tener solo tres loci puede llevar a no reconocer determinados péptidos, por que la evolución no ha proporcionado mas formas alélicas si eso supone una ventaja? La respuesta es que hay que adoptar una solución de compromiso, ya que mas moléculas de CMH implica, por la selección tímica y para mantener la tolerancia a lo propio, que se destruya una mayor población de linfocitos, lo que disminuye el número de células T y por tanto la eficacia de la respuesta.
Todo ello nos indica, que una célula T reconoce el antígeno en forma de péptido unido a una variante alélica determinada de una molécula del CMH, pero no reconoce el mismo péptido unido a otras moléculas del CMH
Estructura y Función
Moléculas de Clase I
Son glucoproteínas de superficie, constituidas por dos cadenas; una cadena α de unos 44 kD y una β, mas pequeña (12 kD), no codificada por el CMH, denominada β2-microglobulina. La cadena α esta constituida por tres dominios α1 α2 y α3 presenta una porción amino-terminal (α1) y el otro extremo carboxi-terminal se localiza en el citoplasma celular. La cadena β, se une de forma no covalente con la primera cadena (α1), quedando el otro extremo libre, es decir sin fijar a la membrana celular.

La región de la molécula de clase I que interactúa con el antígeno esta formada por unos 180 aminoácidos, que se disponen en forma de M, cada uno de los picos con unos 90 aminoácidos y siendo la depresión o el valle de la M, la zona de unión al péptido. Este valle presenta el tamaño apropiado para unir péptidos de entre 9 y 11 aminoácidos. La cadena β, como ya se ha mencionado no esta codificado por los genes del CMH. Es estructuralmente homologa a un dominio constante de las Inmunoglobulinas. Los péptidos que se unen a las moléculas de clase I, proceden del metabolismo citosólico celular. Es decir son péptidos endógenos, bien procedentes del catabolismo protéico de la célula, realizado en el proteasoma, o bien procedentes de infecciones víricas o patógenos intracelulares que liberan proteínas al citosol. La función primordial de las moléculas de CMH es la presentación de dichos péptidos a los linfocitos T citotóxicos. Para ello y para reforzar la unión, la cadena alfa tres presenta un bucle que sirve de unión con la molécula CD8, presente en la superficie de los linfocitos citotoxicos.

Con todo ello, la molécula de Clase I se considera un heterotrímero formada por la cadena α, la β2- microglobulina y el péptido. La unión de la β2- microglobulina a la cadena alfa se estabiliza con la unión del péptido.

Todos los individuos normales (heterocigotos), expresan 6 moléculas de clase I diferentes en cada célula que contienen cadenas alfa derivadas de los dos alelos de los genes HLA-A; HLA-B y HLA-C que se han derivado de los progenitores

La señal al interior celular, de que el receptor se ha unido a la molécula de clase I, tiene lugar por los aminoácidos del extremo carboxi-terminal, que interactúan con los fosfolípidos de la membrana celular.
Síntesis
Como todas las proteínas, es sintetizada en los ribosomas de donde pasa al retículo endoplasmico, lugar donde se encuentra y se une con un péptido (9-11 aa), normalmente propio y procedente del endometabolismo celular. La síntesis comienza con la formación de la cadena α, que se une a una proteína accesoria denominada calnexina, que retiene la cadena parcialmente plegada en el retículo endoplásmico y facilita la posterior unión de la β2-microglobulina. Este conjunto con la colaboración de otras proteínas como la calreticulina, que abre el lugar de unión al peptido y la tapasina, que ejerce funciones de transporte, aguarda la llegada del péptido apropiado del citosol. Una vez unido el péptido, la proteína del CMH finaliza su plegamiento, se libera de las proteinas accesorias y el conjunto es transportado por las vesículas del aparato de Golgi y exteriorizado en la membrana celular, de tal forma que si el péptido es propio, el conjunto será reconocido como propio y por tanto permitido, pero si el péptido procede por ejemplo del metabolismo de un virus que este infectando a la célula, el conjunto no es reconocido como propio, dando comienzo la respuesta inmunitaria frente a ese péptido viral.

Un aspecto interesante es la continua lucha que mantiene el sistema inmunitario con los agentes patógenos. Así el proceso evolutivo a dotado a ciertos virus de mecanismos evasivos de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo el virus del herpes ha desarrollado una proteína que bloquea la formación del CMH-I. El citomegalovirus, hace secretar una proteína virásica que se une a la beta 2-microglobulina, impidiendo que se transporten cadenas alfa desde el REr a la membrana). Ciertos aislados de Nueva Guinea del virus de Epstein-Barr, ha mutado de forma que los péptidos secretados no se pueden unir a una forma alélica común (HLA-1 (A11)) de ciertas tribus de aquella zona.

Así pues y como resumen; la primera función de las moléculas de clase I, es la de presentar péptidos a fin de que estos sean clasificados como propios o no. Estas moléculas, se encuentran en todas las células del organismo excepto en glóbulos rojos y en los espermatozoides, y solo interaccionan o son reconocidas por linfocitos CD8+.
Procedencia de los péptidos endógenos

Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación (turnover) de proteínas:

En la renovación normal de proteínas, estan quedan marcadas por la ubiquinona, pasando al interior del proteasoma. Esta estructura, esta formada por varias subunidades que le dan un aspecto cilindrico. En su interior se produce la proteolisis de las proteínas. Como producto de salida se desprenden peptidos derivados de la proteína original

El proteasoma es un gran complejo multicatalítico, formado por 28 subunidades (con p.m. entre 20 y 30 kDa), que degrada proteínas marcadas por la ubicuitina. Su estructura es la de un cilindro hueco a base de 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.

Se ha visto que los interferones inducen tres proteínas que sustituyen a otras tantas del proteosoma normal, de modo que este proteasoma modificado está "especializado" en degradar péptidos que luego van a ser encajados en el surco de moléculas MHC de clase I:



LMP-2 y LMP-7 están codificadas por sendos genes situados dentro del complejo MHC (pero en la zona MHC-II).



MECL-1 viene codificada por un gen externo al MHC.

Parece ser que son estas tres subunidades inducibles por IFN, las que tienen la actividad proteasa característica para el procesamiento de antígenos endógenos.

Moléculas de Clase II
Su estructura tridimensional es muy similar a las moléculas de Clase I. Es tambien una glucoproteína. Están constituidas por dos cadenas α y β, muy similares entre sí. Cada una de las cadenas esta formada por dos dominios α1, α2 y β1, β2 respectivamente, de los que los segundos dominios son los que están unidos a la membrana, y los números 1 los que forman el surco de unión al péptido. En este caso el péptido unido es algo más grande que en las de clase I, admitiendo péptidos de hasta unos 18 aa. Las dos cadenas tienen, como siempre un extremo amino-terminal y otro extremo carboxi-terminal. Asimismo y a diferencia de las de clase I, en este, las dos cadenas están codificadas por los genes del CMH, siendo ambas muy polimórficas.

La gran diferencia con respecto a las mo­léculas de clase I, es que el péptido procede de organismos extracelulares, previamente endo­ci­tados por la células y posteriormente de­gra­da­do
ENDOCITOSISPROCESADOUNIÓN A CLASE IIPRESENTACIÓN.
Como es lógico deducir de lo anterior, estas moléculas de clase II sólo se podrán encontrar en aquellas células con capacidad fagocítica y presentadoras de antígenos, como Linfocitos B, células dendríticas y monocitos/macrófagos. A su vez estas moléculas de clase II sólo interaccionan con linfocitos CD4+.

Síntesis

El péptido, procedente siempre del exterior, se une a las moléculas de clase II en un compartimento distinto de donde se realiza la unión Clase I-péptido, no uniéndose NUNCA a péptidos propios procedentes del endometabolismo celular, como sucede con las de Clase I.
Las de Clase II, no se unen a proteínas propias, porque al sintetizarse en los ribosomas y pasar al retículo endoplasmático, lo hacen en forma de dos cadenas sueltas. Ambas cadenas necesitan, para unirse, la ayuda de una proteína denominada "proteína invariable", que a cambio de permitir la unión, bloquea el surco de fijación del péptido, no siendo, por tanto accesibles a los péptidos propios, durante el paso por el Aparato de Golgi. Posteriormente dichas moléculas son incorporadas a las vesículas producidas en el aparato de Golgi, y que se fusionaran a las procedentes de la endocitosis. En esta especie de "fagolisosoma", la proteína invariable es degradada y sustituida por péptidos procedentes de la endocitosis de sustancias extracelulares que existen en la vesícula.

Hay que hacer, al menos dos consideraciones acerca de la unión péptido- CMH.

1.- La velocidad de disociación péptido-CMH es muy lenta (incluso semanas), lo que favorece el reconocimiento de este conjunto por los linfocitos, a pesar de no tener una gran afinidad (para evitar enfermedades autoinmunes).

2.- Cada molécula del CMH, se une a un solo péptido cada vez, aunque aquella admite la unión de varios péptidos distintos, (no tiene casi especificidad).
Este CMH, es una región de genes muy polimórficos, es decir que existen en la población muchos alelos (variantes), y que serán transmitidos siguiendo las leyes de Mendel. Estos genes codifican los dos grupos de moléculas citadas.
Características de las interacciones péptido-CMH
1.- Las moléculas del CMH, pueden albergar muchos péptidos diferentes, aunque no todos. Es decir presentan poca especificidad para el péptido

2.- los péptidos que se unen a las moléculas del CMH comparten ciertas similitudes estructurales

3.- los residuos (aminoácidos) reconocidos por el CMH, son distintos a los reconocidos por el receptor del Linfocito T

4.- La constante de asociación2 de los péptidos al CMH es baja, pero aun lo es mas la de disociación. Esto hace que un péptido se una en un tiempo de 30 minutos, pero luego puede permanecer unido durante horas o días. Esto facilita el reconocimiento posterior por los Linfocitos T.

5.- Las moléculas del CMH, no discriminan entre péptidos propios y extraños. Esta función es realizada posteriormente por los linfocitos T.
Restricción por MHC

Este término se refiere, al hecho de que los péptidos antigénicos solo son capaces de ser reconocidos por los linfocitos T cuando se hallan unidos al CMH. Es decir los linfocitos T, estan restringidos por el CMH, porque solo actuaran tras la union a esta molécula que porte un peptido estraño. Por el contrario las celulas NK, no estan restringiddas por el CMH, por que no necesitan unirse a el para ejercer su acción citotóxica.
Presentación por moléculas del CMH no clásico
Incluidas en el cromosoma seis, existe otro grupo de moléculas agrupadas bajo el nombre de moléculas de Histocompatibilidad no clásicas o de clase Ib. Algunas de ellas desempeñan funciones presentadoras y otras no. Entre ellas cabe destacar:
HLA-E

Se expresa en todas las células y tejidos. Descubierto tan solo hace 16 años. Es un gen poco polimórfico (solo se conocen 5 alelos). Es el ligando del receptor de las células NK (NKG2/CD94), siendo modulador de la actividad citotóxica de las células NK. Cuando la interacción es con NKG2A se produce un proceso de inhibición y si interacciona con NKG2C el proceso es de activación. En las células trofoblasticas3, se produce la primera de las interacciones, por lo que se permite la implantación fetal y el mantenimiento de la tolerancia hacia le feto.

HLA-H

Codifica una proteína (HFE), que esta relacionada con la absorción del hierro. No tiene funciones presentadoras.

HLA-G

Como el E, es un gen poco polimórfico. Su expresión esta restringida a las células del citotrofoblasto y en ciertas células del timo. Su presencia en el entorno materno-fetal, esta relacionado con la gestación. Ya que no es reconocida por ningún linfocito Tc. Asimismo es capaz de interaccionar con receptores KIR, inhibitorios para escapar tambien de la acción de las células NK. Hasta hace poco se creía que era la única molécula presentadora que participaba en la defensa del feto, durante el periodo de gestación. Hoy día ese papel predominante se lo ha arrebatado la HLA-E, vista con anterioridad..

En definitiva, la presencia de estas dos moléculas hace que el feto sea protegido del ataque de los linfocitos C citotóxicos y de las células NK.

En el Timo su presencia esta relacionada con la selección del repertorio de las células T
Familia de genes MIC.
No son moléculas presentadoras. Los genes codificadores son muy polimórficos. Existen dos MICA y MICB. Su presencia en la superficie celular esta relacionada con el estrés celular, por ejemplo por la infeccion de organismo intracelulares, o por neotransformación. Son ligandos de un receptor de actividad citotóxica (NKG2D). .
Familia CD1
Además de las moléculas anteriores codificadas por genes que se encuentran en la zona del CMH, existen otros moléculas, que no pertenece al CMH, y que representan una tercera forma de presentación de antígenos a los linfocitos T. En concreto son capaces de efectuar la presentación de glucolipídicos. Este tipo de moléculas se agrupan bajo el nombre de CD1. La molécula CD1 se asemeja estructuralmente a las moléculas del CMH-1, en cuanto que va asociada a la 2-microglobulina. y en la presencia de una sola cadena α.

Se expresan en células dendriticas, monolitos y algunos timocitos, y como ya se ha mencionado estan relacionadas con la presentación antigénica de glucolipidos, funcion que no cumplen ninguna otra molécula del CMH, a ciertas subpoblaciones de linfocitos T, especificamente a los .
En los humanos hay cinco genes CD1 no polimórficos (CD1a - CD1e), los tres primeros (CD1a, b y c) se incluyen dentro del Grupo I y se expresan con abundancia en las células presentadoras profesionales, mientras que las del Grupo II (CD1d y e) se expresan con intensidad en el epitelio intestinal.
Está comprobado que CD1b puede actuar como elemento de restricción en la presentación a los LT de varios antígenos micobacterianos lipídicos y glucolipídicos. Es decir su principal función es la presentación de antígenos no peptídicos. También hay datos de que un subgrupo de células conservadas que presentan restricción CD1d, con TCR invariable y el marcador NK1.1+, que son de las primeras en producir IL-4 tras la estimulación antigénica.
Un último apunte importante de las moléculas del CMH, es que, si bien su función primordial es actuar como células presentadoras de antígenos, no hay que olvidar que estas moléculas, como ya se vio, en el tema correspondiente, actuan como ligandos de receptores de las células NK. De tal forma que en condiciones normales esta interaccion mantiene inhibida la accion citotóxica de las células NK, pero si por cualquier motivo (neotransformación o infeccion), se alteran estas moléculas, las células NK ejerceran su acción citotóxica sobre la célula involucrada. De este modo, las células Nk, constituyen un sistema de vigilancia inmunitaria mediante la vigilancia de la expresión de las moléculas del CMH.
Estructura moléculas CD4 y CD8

Estructuralmente ambos tipos de moléculas pertenecen al grupo de las inmunoglobulinas. De ellas, la CD4, esta constituida por una sola cadena con cuatro dominios dos constantes y dos variables dispuestos de modo alterno y portando en el extremo distal un dominio variable.

Por su parte la molécula CD8, es un dímero, muy similar al receptor TCR, con dos cadenas, que pueden ser iguales o distintas (α y β, o las dos β), y cada una de ellas, al igual que el receptor con un dominio variable y otros constante.

El cociente CD4/CD8, se utiliza en diversas patologías, sobre todo en el SIDA, indicando su alteración que se entra en la fase clínica de la enfermedad.

Presentación a células T . (Transladar al tema de receptores para el próximo curso 2002-03)
Solo una pequeña fracción del las células T con receptor  reconoce moléculas alogénicas del CMH y, cuando lo hacen, no participan en el reconocimiento los resíduos polimórficos asociados con la unión del péptido ni el péptido mismo. Además, una línea T específica para la glucoproteína del virus del herpes simple se puede estimular por la proteína intacta, no solo en solución sino adherida a plástico, lo que indica que las células se estimulan por el antígeno nativo al igual que hace el receptor del linfocito B. Efectivamente y en función de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) el TCR  se parece más a los anticuerpos que el TCR  y esta podría ser la causa de su capacidad para interaccionar con el antígeno intacto en lugar de procesado.
Además, vamos sabiendo más cosas de estas células. La proteína de choque térmico hsp-60 de los queratinocitos estresados autólogos y las micobacterias son activadores potentes de las células T . En el caso de las micobacterias se ha identificado como estimulantes a un grupo de moléculas pequeñas, no protéicas y ricas en fosfatos, como el iso-pentenil-pirofosfato, que aparece en células microbianas y de mamíferos, lo que expande aún más la variedad de antígenos no peptídicos que pueden reconocerse por las células T. Estas características confieren a las células  un papel distinto y complementario del de las , que les permiten intervenir en el reconocimiento de agentes patógenos microbianos y células propias estresadas o lesionadas.

1 Una proteína puede tener una secuencia invariable para todos los individuos de una misma especie. Esto quiere decir que dicha proteína esta codificada por un gen NO POLIMÓRFICO. Por el contrario, existen ciertas proteínas que tienen una cierta variabilidad, es decir la secuencia presenta unas ligeras variaciones de unos individuos a otros, lo que implica que estarán codificadas por un gen polimórfico, es decir que existen varios alelos que codifican la misma proteína. Cuando el número de alelos se sitúa entre 1 y 10, se dice que es OLIGOMÓRFICO, y cuando hay más de 10 alelos se dirá que el gen es POLIMÓRFICO.



2 Ka (afinidad o cte de asociación) = constante de velocidad de asociación K1/ cte de velocidad de disociación K2; Cte de disociación = K2/K1

3 El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de producción de hormonas y proteínas. Están en íntimo contacto con la circulación materna.


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