Agrandamiento gingival asociada a drogas




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títuloAgrandamiento gingival asociada a drogas
fecha de publicación19.02.2016
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AGRANDAMIENTO GINGIVAL ASOCIADA A DROGAS

Un incremento en el número de medicaciones se asocia al agrandamiento gingival. Actualmente, más de 20 medicamentos prescritos, se asocian al agrandamiento gingival, y un estimado del 5% de pacientes de la población mayor no internados en los Estados Unidos, está tomando estos medicamentos. El " agrandamiento gingival " o " sobre-crecimiento gingival " es el término preferido para todas las lesiones gingivales relacionadas a medicamentos, previamente llamados “hiperplasia gingival " o " hipertrofia gingival." Estos antiguos términos no reflejan exactamente la composición histológica de la gíngiva modificada farmacológicamente. Las drogas asociadas al agrandamiento gingival se pueden dividir en tres categorías: anticonvulsivantes, bloqueadores del canal del calcio, e inmunosupresores. Aunque el efecto farmacológico de cada una de estas drogas es diferente y dirigido hacia varios objetivos de tejidos primarios, pero todos se parecen y actúan semejantemente en un objetivo del tejido secundario, es decir, el tejido conectivo gingival, encuentra la causa en los resultados clínicos e histopatológicos.
TIPOS DE AGENTES FARMACOLOGICOS

Anticonvulsivos

Fenitoina, sigue siendo la droga de opción para el tratamiento del gran mal, del lóbulo temporal, y los ataques psicomotrices, fue puesto e introducido primero en los años 1930. En los ESTADOS UNIDOS, cerca de 2 millones de pacientes toman fenitoina para el control de sus ataques. Los primeros casos que se reportaron de agrandamientos asociados a fenitoina aparecieron hace más de 6 décadas. Desde entonces, se han introducido otros agentes anticonvulsivantes que se han ligado con frecuencia a formas clínicas de agrandamiento gingival significativas. Por ejemplo, los casos de agrandamiento gingival después del uso crónico de ácido valproico, carbamazepina, o el fenobarbital en pacientes adultos, que se han reportado pero son raros o hay una pobre documentación. Vigabatrin es un agente antiepiléptico relativamente nuevo que puede causar agrandamiento gingival. Sin embargo, no hay ningún intento sistemático de estudiar el agrandamiento gingival en pacientes que toman vigabatrin.

Bloqueadores Del Canal Del Calcio

Las drogas antihipertensivas están en el grupo de los bloqueadores del canal de calcio que se utilizan ampliamente en los pacientes mayores que tienen angina o enfermedad vascular periférica. En años recientes el número total de las prescripciones anuales para esta clase de agentes continúa elevándose. El agrandamiento gingival asociado a nifedipina fue reportado en los años 80 y tempranamente también se describieron con el uso del diltiazem, verapamil, y en algunos casos raros con el amlodipine y el felodipine.
Inmunosupresores

Ciclosporina A (CsA) es un inmunosupresor de gran alcance usado extensamente para la prevención del rechazo de trasplantes así como para el control de un número de condiciones autoinmunes, tales como artritis reumatoide. El uso exitoso de la CsA en transplantes médicos se ha limitado, por desarrollar fibrosis renal, cardiaca, y gingival. Las lesiones renales y cardiacas pueden ser severas, causando fallas del trasplante. Las lesiones gingivales fueron reportadas tan pronto como fueron publicados los resultados de los primeros ensayos clínicos de este medicamento, sistemáticamente se examinaron más, en los años 80
PREVALENCIA

La determinación exacta de los porcentajes de prevalencia en cada categoría de drogas es extremadamente difícil, debido a los reportes diferentes de porcentajes de prevalencia. Estas diferencias se deben, por lo menos a una parte, de la mayor valoración de médicos de centros institucionalizados contra el odontólogo, diferenciando los índices del agrandamiento, que va en contra de la población de pacientes, estos pacientes deben ser tratados por su condición sistémica, edad, otros medicamentos administrados simultáneamente, pobre control de las condiciones periodontales subyacentes, y a otros factores. Aunque la prevalencia varía grandemente por los diversos reportes, la prevalencia del agrandamiento gingival en pacientes tratados con fenitoina, no-institucionalizados está sobre el 50%.

El agrandamiento gingival en pacientes adultos tratados con ácido valproico es raro. Sin embargo, ha habido algunos casos reportados en niños. Anteriores estudios encontraron porcentajes de prevalencia para el nifedipina que variaba entre el 15% y 85%; sin embargo, un estudio epidemiológico de una comunidad, con un buen control de placa, se encontró que solamente el 6% de sujetos que toman nifedipina tenían un agrandamiento gingival significativo. La prevalencia con el uso de verapamil, diltiazem, felodipine, o amlodipine eran significativamente más bajos. Con respecto a las CsA, aunque las tasas reportadas varían, una revisión de los pocos estudios bien-controlados, indicó que la tasa total es 25% a 30%. Sin embargo, los transplantados pediátricos de corazón-pulmón que reciben CsA, aparecen con más susceptibilidad al agrandamiento asociado a CsA, hasta con un 97% de estos niños, desarrollan un cierto grado de agrandamiento.

Un resumen de las tasas estimadas de prevalencia para el agrandamiento gingival asociado a droga se demuestra en la tabla 1.

FACTORES DE RIESGO

Placa

La severidad del agrandamiento gingival en pacientes que toman estos medicamentos, están correlacionadas con un pobre control de placa, aumentando el grado de inflamación inducida por placa. La importancia de la placa como cofactor en la etiología de drogas-asociadas al agrandamiento gingival se ha reconocido en el sistema de clasificación reciente, para enfermedades periodontales. En esta clasificación, los " agrandamientos gingivales droga-influenciadas " se categorizan como enfermedades gingivales inducidas por placa, modificadas por medicamentos. En ayuda de este sistema de clasificación, la acumulación de placa fue asociada fuertemente para que suceda el agrandamiento gingival; en animales de experimentación CsA-inducidos, y un gran grupo de pacientes transplantados, tratados con CsA, se produjo en ambos, agrandamiento gingival, se uso un análisis multivariado de regresión. Además, se demostró, que los pacientes que evidenciaron agrandamiento gingival inflamatorio previo a la iniciación del tratamiento con CsA, es más probable que desarrollen agrandamientos gingivales severos.

Otros Factores

Como en la mayoría de enfermedades periodontales, modelos multifactorial aparecen, para explicar mejor, lo que ocurre y su distribución en el agrandamiento gingival en pacientes, al recibir medicamentos asociados a esta condicione. Esto se ha ilustrado en un gran estudio de pacientes tratados con CsA, que no pudo explicar completamente la distribución del agrandamiento gingival basado solamente en el nivel de placa y gingivitis. Otros factores, que afectan para que ocurra el agrandamiento gingival se puede incluir, el género, en varones se desarrolla 3 veces más el agrandamiento, la edad, que es inversamente correlacionado. Aunque hay datos que se diferencian con respecto a la relación entre la severidad y el agrandamiento debido a la dosis diaria de fenitoina, CsA, y nifedipina, en la mayoría de estos estudios no se reporto una asociación significativa con la dosis. Los datos típicos de un examen de tejidos en pacientes transplantados recientemente, se demostraron que pacientes con HLA B37-positivo son significativamente más susceptibles a un agrandamiento gingival severo, mientras sucede lo contrario con pacientes HLA DR1 positivos.

La unión del HLA donante-huésped, no se correlaciona con el grado de agrandamiento gingival.

La interaccione, entre medicamentos administrados simultáneamente que afectan el agrandamiento gingival se ha reportado también. La comedicación crónica de fenitoina y otros agentes anticonvulsivantes, no afectan el grado de agrandamiento gingival en pacientes epilépticos adultos. Sin embargo, los pacientes tratados con CsA, a menudo también usan prednisolona o azathioprine, que pueden modificar severamente el agrandamiento gingival. En contraste, pacientes que usan CsA y que también reciben bloqueadores del canal de calcio, presentan una mayor severidad en las lesiones gingivales que los pacientes tratados con solo CsA. La opción de uso de bloqueadores del canal del calcio conjuntamente con la CsA puede afectar la prevalencia y la severidad del agrandamiento gingival. Se ha reportado que la prevalencia del agrandamiento gingival en pacientes con transplante renal tratados con CsA y amlodipine es mayor que los que reciben CsA y nifedipina. En suma, cuando los efectos de un tratamiento combinado de CsA y nifedipina o diltiazem fueron probados en animales, y se encontró sinergismo de CsA con nifedipina y en menor cantidad con el diltiazem, en cuanto al grado de agrandamiento gingival.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL AGRANDAMIENTO GINGIVAL

Las manifestaciones clínicas del agrandamiento gingival, aparecen con frecuencia en un plazo de 1 a 3 meses, después de iniciar el tratamiento con los medicamentos asociados. El agrandamiento gingival comienza normalmente en las papilas interdentales y se encuentra con más frecuencia en el segmento anterior de las superficies labiales. Gradualmente, las ovulaciones gingivales pueden parecer inflamaciones pero son más de naturaleza fibrótica, dependiendo del grado de inflamación del factor local de inducción. El agrandamiento fibrótico esta confinada a la encía adherida, pero puede extenderse normalmente hacia coronal e interferir con la estética, masticación, y el habla.

El agrandamiento gingival por medicamentos desfigura estéticamente, y no solo es este descontento sino que deteriora la nutrición y el acceso a la higiene oral, dando como resultado una susceptibilidad creciente a infecciones orales, caries, y enfermedades periodontales.

La mayoría de agrandamientos gingivales asociados a droga, clínicamente parecen indistinguibles, con posibles excepciones como la fenobabital y la CsA. En pacientes tratados con phenobarbitone, el agrandamiento gingival es uniforme sin lobulaciones de las papilas interdentales, y la severidad que se reporto, de las lesiones clínicas, son mayores en la región posterior que en los anteriores. En individuos inmunosuprimidos con CsA, a veces aparecen lesiones papilares en la superficie de las lobulaciones más grandes, y están asociados a la presencia de hifas de candida que invaden el epitelio gingival. Otros investigadores han reportado que los tejidos afectados por CsA son generalmente más hiperémicos y sangran más fácilmente al sondaje que los tejidos afectados por fenitoina.



HISTOPATOLOGÍA DE LA LESIÓN

Un estudio ultra estructural demostró que el incremento del volumen del tejido gingival, primero es debido a una respuesta, del tejido conectivo, antes de que se involucre la capa de células epiteliales. La histopatología de las lesiones, con estas drogas, es similar y se caracteriza por la acumulación excesiva de proteínas en la matriz extracelular, como el colágeno, o sedimentos de sustancia amorfa. Existe varios grados de infiltración inflamatoria, y sigue siendo controversial el aumento del número de fibroblastos. El tipo predominante de infiltración son las células inflamatorias del plasma. El epitelio Paraqueratinizado es de grosor variado, que cubre al estroma del tejido conectivo, y las crestas epiteliales pueden penetrar profundamente en el tejido conectivo, creando fibras de colágeno dispuestos irregularmente.



PATOGENESIS

Papel de fibroblastos

Los mecanismos de acción por el cual intervienen estos medicamentos, en el tejido conectivo de la gíngiva, al dar una respuesta, es aun pobre, el entendimiento que se tiene. Porque solamente un subgrupo de pacientes tratados con estos medicamentos desarrolla, el agrandamiento gingival, lo cual se presume que estos individuos tienen fibroblastos con una susceptibilidad anormal a la droga. De hecho, se ha demostrado que en la mayoría de pacientes con agrandamiento gingival, tratados con fenitoina, se caracterizan por tener elevadas síntesis de proteína de colágeno. Sin embargo, los resultados de un estudio que comparan las lesiones intraorales con la presencia de fibrosis en sitios extraorales, no se pudo demostrar la correlación de la severidad del agrandamiento gingival, con la formación de lesiones fibróticas, en otras partes del cuerpo. Pero el agrandamiento no puede ser considerado una consecuencia de la hiperactividad sistémica y/o genética del fibroblasto. Una limitación de este estudio es que las conclusiones están basadas solo en el examen de tejidos blandos extraorales macroscópicamente.

También se ha propuesto que la susceptibilidad o la resistencia al agrandamiento gingival asociada a fármacos puede ser manejado por la existencia de diferentes individuos, que tienen diferentes proporciones de subgrupos de fibroblastos, que exhiben una respuesta fibrogenética a los medicamentos. Un soporte de esta hipótesis, es que se ha demostrado que existe una heterogenicidad funcional de los fibroblastos gingivales, en respuesta a variados estímulos. Se ha demostrado que la CsA podría reaccionar mas en una subpoblación de fibroblastos gingivales fenotipicamente distintos, aumentando la síntesis de proteína.

El rol de las Cytokines inflamatorias

Un aumento sinérgico, de la síntesis de proteína colágena, por los fibroblastos gingivales en humanos, fue encontrado cuando las células fueron expuestas simultáneamente, al nifedipina y a la interleukin-1B (IL-1 B), una cytokine pro inflamatoria que se encuentra elevada en tejidos gingivales inflamados. Además la IL-1B, IL-6 puede desempeñar un rol, en las respuestas fibrogenéticas de la gíngiva a estos medicamentos. Un reporte histológico de lesiones gingivales asociados a CsA, se caracterizo por una elevada expresión de IL-6, por las células del tejido conectivo gingival. La IL-6 aparece en las células del tejido conectivo, aumentando la proliferación, y ejerciendo una regulación positiva, en la síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos. Por lo tanto, esta cytokine desempeña un rol patógeno en las enfermedades fibróticas, tales como las fibrosis pulmonar y gingival. In Vitro los fibroblastos que derivan del agrandamiento gingival asociado a CsA, “espontáneamente” secretan grandes niveles de IL-6. que una gíngiva inflamada o normal. Además se encontró, que in Vitro, los fibroblastos gingivales aumentan la secreción de citokinas, cuando sinergizan: la CsA nifedipina, y la phenitoina con IL-1B.

Rol de las Métaloproteinasas (MMP) Síntesis y Función

Porque, más tipos de agentes farmacológicos, que están implicados en el agrandamiento gingival, tienen efectos negativos, en la afluencia del Ion calcio a través de la membrana celular, por lo que se postulo, que tales agentes, puedan interferir con la síntesis y función de las colagenasas. En soporte a esta hipótesis, un reciente estudio in Vitro ha demostrado que los fibroblastos gingivales humanos, tratados clínicamente con dosis relevantes de CsA, exhibieron una reducción significativa, de secreción de los niveles de MMP-1 y de MMP-3; esta reducción de niveles puede contribuir a la acumulación de los componentes de la matriz extracelulares. Estos resultados fueron apoyados con estudios, que se realizaron en animales demostrándose, niveles más bajos de colagenasa mRNA in situ, acompañados por una disminución de la fagocitosis y la degradación del colágeno.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL AGRANDAMIENTO GINGIVAL

Prevención

En pacientes susceptibles, al agrandamiento gingival, asociado a droga, no se puede prevenir, sino aminorarlos; con la eliminación de los factores locales, un control de placa meticuloso, y una terapia regular de mantenimiento periodontal. Una terapia de mantenimiento periodontal por intervalos de 3 meses, es recomendable para los pacientes que toman drogas asociadas al agrandamiento gingival. En cada cita se debe incluir detalladamente instrucciones de higiene oral, el retiro necesario de los cálculos supra e infra gingival y terminar con una profilaxis periodontal. En pacientes pediátricos, se recomienda que los padres reciban, también instrucciones de higiene oral. En algunos casos, las bandas i/o aplicaciones ortodónticas deben ser retirados. En un estudio, en animales, se ha demostrado que el uso tópico de 0,12% de clorhexidina, puede reducir la severidad del agrandamiento gingival asociada a la administración de CsA y así se puede tener una herramienta valiosa en la prevención y el control total del agrandamiento gingival en seres humanos.

Tratamiento

Droga, substitución/retiro. El tratamiento más eficaz del agrandamiento gingival asociado a droga, es el retiro o substitución del medicamento. Cuando se toma un apropiado tratamiento, según lo sugerido por los reportes de casos, se puede tomar de 1 a 8 semanas, en resolver las lesiones gingivales. Desafortunadamente, no todos los pacientes responden a este modo de tratamiento, especialmente los que tienen lesiones gingivales de muchos años.

La substitución de la fenitoina con otro anticonvulsivante, se ha sugerido como un gran tratamiento de opción para las gíngiva seriamente afectadas. Recientemente, la viabilidad de la substitución de la fenitoina, ha aumentado, por el número creciente de nuevas generaciones de anticonvulsivantes, tales como lomatrigine, gabapentin, sulthiame, y topiramate. Los cambios hechos por el médico, del nifedipina al diltiazem o al verapamil, son una opción para el paciente. Los cambios de la terapia hipertensiva como el nifedipina, por un antihipertensivo de la misma clase, tal como isradipine, puede dar lugar, a la regresión del agrandamiento gingival. Tacrolimus (FK506) es un inmunosupresor alternativo para los recientes transplantes renales, que no están asociados al agrandamiento gingival. El cambiar, CsA a tacrolimus, puede causar significativamente la resolución o la regresión completa del agrandamiento gingival, en recientes transplantes renales. Sin embargo, y frecuentemente, el equipo de cardiología, no esta dispuesto a alterar el régimen terapéutico en pacientes con trasplante del corazón, médicamente estables y con efectos secundarios bien controlados de la imunosupresión de la CsA.

Tratamiento No-quirúrgico. El desbridamiento profesional con raspaje y alisado radicular, se ha demostrado, como un plan necesario para ofrecer un cierto alivio a pacientes con agrandamiento gingival. En pacientes crónicamente inmunosuprimidos, las lesiones papilares se presentan en las superficies del agrandamiento gingival, se han reportado que para resolverlos se usan medicamentos tópicos antihongos ( nystatin lozenges). El agrandamiento gingival leve ha moderado, que sigue a un tratamiento de CsA, también se puede tratar, en un curso corto con azithromycin (250 a 500 mg/día de 3 a 5 días), un macrólido semisintético derivado de la eritromicina. que no afecta los niveles de ciclosporina en sangre. En conclusión reportes de casos severos, con pruebas clínicas prospectivas, en recientes transplantes renales, tratados con CsA, se seleccionaron 2, y 1 al azar, para una prueba de cruce de evidencias, sugiriendo que los agrandamientos gingivales, tratados, tempranamente con azithromycin, es posible una mejora o la completa regresión de las lesiones (referencia revisada 70). La duración total de los efectos de la azithromycin es de 3 meses a 2 años. Otros estudios contradicen estos resultados, demostrando que en el curso de 7 días, la azithromycin (o el metronidazol) no induce la remisión del agrandamiento gingival inducido a CsA, aunque actúa concomitantemente sobre la infección y la inflamación bacteriana gingival.

Tratamiento periodontal quirúrgico. Frecuentemente la gíngiva labial anterior está implicada, y por razones estéticas y antes de que se presente cualquier consecuencia funcional, comúnmente se realizan cirugías. La vía quirúrgica clásica es la gingivectomía a bisel externo. Sin embargo, un abordaje total o parcial, internamente, es una gingivectomía que se ha sugerido como una alternativa. Este abordaje exige una técnica más ventajosa, por limitar a la herida, de una gran desnudes del tejido conectivo, que se da como resultado, en una gingivectomía externa; por lo tanto minimizan el dolor post-operatorio y el sangrado.

El uso de láser de bióxido de carbono, ha demostrado ser de cierta utilidad para reducir el agrandamiento gingival, un abordaje que provee una rápida hemostasia postoperatoria. En pacientes inmunosuprimidos una consulta previa es de prioridad, para una cobertura de antibióticos y esteroides, antes del tratamiento quirúrgico. Otra complicación eminente, es la hipertensión arterial primaria o tensión arterial alta secundaria al tratamiento de CsA. Si la presión arterial, es mal controlada, la reducción quirúrgica del agrandamiento gingival, se debe posponer, debido al riesgo de hemorragia postoperatoria. Los cambios innecesarios repentinos de la posición de la silla dental, se deben evitar para prevenir una hipotensión postural.

Resultados del tratamiento y porcentaje de recurrencias. El índice de recurrencias del agrandamiento gingival severo en pacientes tratados con CsA o nifedipina después de una terapia periodontal quirúrgica se encontró que esta sobre el 40% en un plazo de 18 meses, después de la acción del tratamiento. Determinantes significativos de recurrencia se encontró, en jóvenes de menos edad, en inflamación gingival, y en escasas visitas de mantenimiento. Enjuagatorios de clorhexidina (0,12%) 2 veces por día se han reportado para prevenir el agrandamiento excesivo de recurrencia que sigue a un tratamiento quirúrgico.

BIOLOGÍA MOLECULAR: SOLUCIONES POTENCIALES A PROBLEMAS DE EPOCAS ANTIGUAS?

Claramente, nuestra comprensión en el mejor de los casos, de la patogénesis del agrandamiento gingival excesivo es incompleta; sin embargo, el desarrollo de recientes tratamientos, preventivos y terapéuticos del agrandamiento gingival, que son una manera nueva de resolverlos con métodos sistemáticos. Estudios del agrandamiento gingival, órganos típicos, cultivos de sistemas de células simples, se debe desarrollar, en animales y humanos, para un estudio de cruce de resultados y correlacionarlos. La complejidad de los eventos que contribuyen al agrandamiento gingival, tiene todavía que ser observada completamente, porque se requiere de una tecnología de micro-ordenamiento del ADN, de los grandes procesos moleculares, tales como la reacción de la trascripción reversa, de la cadena polimerasa (RT-PCR), y cuantitativamente de un tiempo real PCR.

CONCLUSIÓN

El uso de medicamentos, con potencial que contribuyen al desarrollo del agrandamiento gingival, aumentará probablemente en el futuro. Entre los agentes farmacológicos antiguos y los relativamente más nuevos que están implicados en el agrandamiento gingival, en general, las fenitoinas, todavía tienen un gran porcentaje de prevalencia (aproximadamente 50%), los bloqueadores del canal del calcio y la CsA, asociados al agrandamiento, están sobre la mitad de la prevalencia. Los estudios actuales de los mecanismos pato-genéticos del agrandamiento asociado a droga, se están centrando en el metabolismo de los fibroblastos gingivales con los efectos directos e indirectos de estas drogas. Si es posible, el tratamiento generalmente apunta en la substitución de la droga y el control eficaz de los factores locales inflamatorios, tales como la placa y el cálculo. Cuando estas medidas no pueden causar la resolución del agrandamiento, se recomienda la intervención quirúrgica. Estas modalidades de tratamiento, aunque son eficaces, no previenen necesariamente la recurrencia de las lesiones. Nuevos estudios moleculares son necesarios para establecer claramente la patogénesis del agrandamiento gingival y proporcionar una información nueva, para diseñar futuras modalidades de tratamiento, preventivas y terapéuticas.

TRADUCIDO POR:
Dr. RAUL MEZA SANCHEZ

UNMSM

Post-Grado Periodoncia

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