Catedrático : Dra. Elizabeth Casco de Nuñez




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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS

EN EL VALLE DE SULA

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

Patologia

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Nombre: Jessennia noriega alva

No.cuenta : 2007 0002386

Catedrático : Dra. Elizabeth Casco de Nuñez

Fecha: 29 de agosto 2001

SAN PEDRO SULA ,HONDURAS

CELULAS MADRE TOTIPOTENCIALES Y PLURIPOTENCIALES

Una célula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos tipos de célulasespecializadas. Las células madre se pueden clasificar de tres maneras: a) Según su potencial de diferenciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales; b) Según el tejido de origen en células madre embrionarias o adultas, y c) Según su capacidad de re-población tisular in vivo en corto, medio o largo plazo de regeneración. Además de las diferentes clasificaciones que son dadas a las células madre, también generan gran interés los diferentes modelos de diferenciación celular a los que pueden ser conducidas, desde el modelo convencional célula madre-célula hija hasta procesos de transdiferenciación, de-diferenciación y re-diferenciación celular; es así como estos modelos son aplicados en la actualidad para entender el fenómeno de la “plasticidad” que ha sido reconocido en este tipo de células.

La plasticidad de las células madre se reconoce como la capacidad que poseen estas células para generar grupos celulares diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en las células madre hematopoyéticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones controladas.

Es posible obtener células madre con características pluripotenciales de otras fuentes diferentes a embriones humanos como la sangre de cordón umbilical. Las investigaciones sobre la obtención de progenitores celulares, especialmente hematopoyéticos, a partir de sangre decordón umbilical, representa una alternativa de investigación en el estudio de la biología de las células madre, así como su aplicación en alternativas de terapia de reemplazo medular en individuos con patologías asociadas a la médula ósea como leucemias y aplasias.

Muchos de los términos usados para definir una célula madre, obedecen además, al comportamiento de éstas en condiciones in vivo o in vitro (Weissman et al., 2001),de ahí que existan diversas clasificaciones.

De acuerdo al tipo de tejido que originan, existen cuatro tipos de células madre: totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes. El término “totipotencial” (del latín totus, que significa completo) hace referencia al potencial que tienen estas cé-lulas de generar un embrión completo (tejido embrionario y extraembrionario ) .

Pluri” (del latín plures, que significa muchos o varios) es utilizado para describir las células madre pluripotentes que pueden dar origen a progenitores que forman cualquiera de las tres capas germinales embrionarias: mesodermo, endodermo y ectodermo. Es importante destacar que para que una célula madre pueda considerarse como pluripotente tiene que cumplir las siguientes condiciones: en primer lugar, una única célula debe ser capaz de diferenciarse a progenitores especializados procedent e s d e c u a l q u i e r c a p a emb r i o n a r i a ; e n segundo lugar, demostrar la funcionalidad in vitro e in vivo de las células en las que se ha diferenciado, y, finalmente, que se produzca un asentamiento claro y persistente de éstas en el tejido blanco, tanto en presencia como en ausencia de daño en los tejidos en los cuales se injerta.

Apoptosis

Muerte celular y/o apoptosis

Los organismos multicelulares están constituidos por un número predeterminado de células, que es característico para cada especie. Ese número resulta de la suma de dos procesos, a saber, (a) la multiplicación celular y (b) la muerte y eliminación de un número igual de células redundantes. El desequilibrio de esos procesos determina efectos que pueden ser letales, sea por exceso en la destrucción celular, causa de atrofia de tejidos y órganos o por dest rucción defectuosa, causa de hiperplasias o neoplasias

La muerte celular programada es de fundamental importancia para explicar procesos biológicos como (a) la formación y maduración de embriones; (b) la senilidad; (c) la formación de queratocitos; (d) la renovación del epitelio de las membranas mucosas y (e) la atrofia de órganos después de la eliminación de las hormonas tróficas, como consecuencia de la castración; (f) la muerte de los neutrófilos.

La muerte celular programada es un término funcional, que se usa para definir la muerte celular como parte normal de la vida de los organismos multicelulares.

La apoptosis (Kerr, 1972) es un término descriptivo que define un tipo de muerte celular con diversas características morfológicas. Es el término más usado actualmente como referente de muerte celular programada. Apoptosis proviene del griego y significa la caída oto-ñal de hojas y pétalos (Homero). Se ha utilizado el término con diferentes connotaciones: (a) contracciónatípica del volumen celular; (b) cambios morfológicos nucleares, acompañados por la contracción exageradadel volumen celular; (c) la condensación de la cromatina nuclear y la fragmentación del ADN; (d) las alteraciones de las membranas celulares con aumento de la permeabilidad y ampollado (“blebbing”); (e) el aumento de la capacidad para ligar anexina; (f) la activación de proteasascatabólicas (caspasas); (g) la escisión de la queratina.

Lo más llamativo de las alteraciones apoptóticas son las alteraciones morfológicas. Brevemente, se puede decir que apoptosis es un proceso destinado a eliminar células infectadas o dañadas genéticamente, con efectos opuestos a la mitosis en la regulación del tamaño de los órganos y de los tejidos. Los términos apoptosis y muerte celular programada han originado controversiasy en general, se acepta su sinonimia cuando la muerte celular depende de la intervención de proteasas ( las caspasas). Pero la ausencia de esa intervención no previene necesariamente la muerte celular en cuyo caso el término apoptosis no sería pertinente. Es interesante señalar que mientras muchas formas de apoptosis representan muerte celular programada, no se puede decir que todas las muertes celulares programadas están comprendidas dentro de la apoptosis. Por ejemplo, una muerte celular con todos los signos morfológicos y bioquímicos de la apoptosis puede ser inducida por drogas citotóxicas y estímulos físicos. Estos casos de apoptosis no son programados, ya que representan las respuestas celulares a cambios en su entorno aunque la expresión estructural del proceso responde a las características de la apoptosis.

Una definición más bioquímica de apoptosis es la propuesta por Orrenius según la cual apoptosis es un proceso de muerte celular caracterizado por el aumento de la actividad de las caspasas, efecto sumado a alteraciones morfológicas características de la célula y de su núcleo. Esta definición tiene la virtud de basarse en una alteración bioquímica específica (el aumento de la actividad de las caspasas). Sin embargo, es objetable la exclusión de procesos afines, sin activaciónde caspasas, como los dependientes de radicales libres del oxígeno y de la sobreexpresión de los factores Bax yBak, como se verá ulteriormente. Se debe notar que la activación de los factores apoptogénicos y sus efectos ocurren antes de la citolisis y de la digestión de los fragmentos celulares apoptóticos por células vecinas en especial por los macrófagos

Las células apoptóticas no provocan reacciones inflamatorias de las células vecinas, y son eliminadas sin provocar daño tisular inmediato, dos características fundamentales para interpretar la importancia fisiológica de la apoptosis. Por último, la apoptosis se debe diferenciar de la necrosis un proceso pasivo en la que la muerte celular se produce por un daño directo, irreversible, de todas las estructuras celulares, como ocurre en la isquemia severa, por acción de temperaturas extremas, por agentes químicos diversos,o por trauma mecánico, entre otros

A diferencia de la apoptosis, la necrosis provoca reacciones manifiestas de los tejidos circundantes

Mitocondrias y apoptosis

Las mitocondrias son agentes protagónicos de laapoptosis y sufren modificaciones importantes durante ese proceso. La intervención de las mitocondrias en la apoptosis ha renovado el interés por el estudio de esas organelas celulares, pues ha permitido comprobar nuevas funciones mitocondriales, ignoradas anteriormente y comprender mejor el papel fisiopatológico de las mitocondrias. Los siguientes efectos demuestran la importancia de la función mitocondrial en la apoptosis: (a)la alteración de la permeabilidad y la disipación del potencial de la membrana mitocondrial interna que precede a menudo a todas las otras modificaciones inherentes a la apoptosis; (b) la inhibición de la cadena de transporte de electrones y de la síntesis de ATP38;(c)la rotura de las membranas mitocondriales con salida de proteínas solubles tanto las pertenecientes a la matriz mitocondrial como las provenientes del espacio intermembrana, entre estas últimas el citocromo c;(d) la acción antiapoptótica de drogas capaces de estabilizar las membranas mitocondriales; (e) la producción/interacción de “especies reactivas del oxígeno”y del nitrógeno en las membranas mitocondriales ocitosis solamente Signos de inflamación extensos Mitocondrias Sin modificaciones visibles Hinchadas Membrana nuclear Normal Rota y deformada (“blebbing”) Requerimiento energético Necesario Innecesario Síntesis de proteínas Necesaria Detenida con acción citotóxica (f) la acción de los factores Bcl-2, sus análogos Bax y Bak que inhiben o activan los mecanismos mitocondriales.

Fases de la apoptosis

La evolución de la apoptosis presenta tres fases que se pueden calificar como (a) la fase pre-mitocondrial o de inducción; (b) la fase de daño mitocondrial efectivo (fase efectora) y (c) la fase post-mitocondrial, degradativa o de lisis celular. La primera fase involucra a la membrana plasmática y sus adyacencias. La segunda fase involucra a las membranas, la matriz mitocondrial. La tercera fase involucra a todas las estructuras celulares incluyendo al núcleo celular y termina con la citolisis.

Durante la primera fase las células reciben diferentes estímulos apoptogénicos extracelulares entre esos estímulos se cuentan: mutágenos, drogas citotóxicas, especies reactivas del oxígeno (EROS) anoxia, glucocorticoides, inmunoglobulinas, radiaciones ionizantes y la hipertermia. Los glucocorticoides y las inmunoglobulinas actúan sobre receptores específicos, a saber, GC y FAS (Figura 1). FAS (APO-1 o CD95) es una proteína de la membrana plasmática de significativa importancia funcional que reacciona a ant icuerpos ant i -FAS formando complejos apoptogénicos. FAS es un ejemplo de receptor apoptogénico.

La acción de FAS se ejerce por medio de radicales libres del oxígeno, por ejemplo, en monocitos, pero en células tumorales el superóxido inhibe la función de FAS65. Otro factor apoptogénico impor tante es la ceramida, un producto de hidrólisis de los esfingolípidos

La ceramida liga al receptor FAS y libera un mensajero, posiblemente un gangliósido que actúa sobre las mitocondrias. Durante esta fase de la apoptosis, las caspasas act ivadas actúan sobre las membranas mitocondriales, en particular sobre el poro mitocondrial de permeabilidad transitoria (PMPT) también llamado canal megamitocondrial

Durante la segunda fase de la apoptosis ( fase efectora), se producen cambios significativos en la función de las membranas mitocondriales, que se traducen en un incremento de la permeabilidad de las mismas.

Se produce la apertura del poro de permeabilidad transitoria (PMPT). Estos efectos facilitan la salida de iones calcio de la matriz mitocondrial al citosol, el colapso del potencial ∆Ψ de la membrana mitocondrial , el aumento en la producción de radicales libres del oxígeno en la misma, lo mismo que la depleción del GSH (glutatión reducido), del ATP y del ADP en la matriz mitocondrial. Como resultado de esos efectos, se produce el aumento del volumen mitocondrial (swelling) que culmina en el estallido de la mitocondria (Figura 2). Durante la segunda fase, las células son programadas irreversiblemente para morir. La decisión entre muerte y vida, depende de la información suministrada por protooncogenes y genes onco-supresores .La acción específica de esos factores se verá oportunamente. En esta fase se produce la activación de las caspasas y los citados cambios en el voltaje y el potencial redox.

En la tercera fase de la apoptosis, la salida de losfactores apoptogénicos mitocondriales, liberados al citosol, sumados a los generados en el mismo citosol promueven la destrucción de las proteínas, del ADN, del ARN y de las membranas celulares consumando así la muerte celular. Algunas proteínas liberadas tienen capacidad para activar caspasas y nucleasas citosólicas.

En primer término, el citocromo c que junto con el factor Apaf-1, ATP y caspasa-9 forma el proteosoma 1). El citocromo c activa a la caspasa-3, que a su vez activa la endonucleasa nuclear. En segundo término, las mitocondrias apoptóticas liberan una proteína activadenominada AIP, que también activa las endonucleasas independientemente del citocromo c. Por último, las proteínas mi tocondr iales intermembrana incluyen una ADNasa específica que degrada la doble hélice del ADN28

Durante esta última fase, aparecen las características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis, asaber, condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN, la degradación masiva de proteínas esenciales, nucleolisis y finalmente citolisis.

Un comentario especial merece el efecto de la apertura incontrolada del PMPT para el desarrollo de la tercera fase de la apoptosis, en relación con la entrada y salida de iones Ca2+ de las mitocondrias

Los iones Ca2+ son los reguladores más potentes de la función del PMPT y también activadores efectivos de caspasas. Esos iones son captados rápidamente por un transportador unidireccional de la membrana mitocondrial interna y desde la matriz mitocondrial actúan sobre el PMPT regulando la apertura del mismo. Las concentraciones de Ca2+ menores de 10 µM facilitan la acción de otros reguladores. Como la superficie de la membrana externa es mucho menor que el de la membrana interna, debido a la existencia de crestas en esta última, la apertura del PMPT origina el estallido de las membranas mitocondriales con liberación de las proteínas solubles presentes en el espacio intermembrana y en la mat r iz mitocondrial. Los efectos descriptos en

Las interacciones entre los distintos factores moleculares y enzimáticos que intervienen en ese complejo proceso se sugieren por las flechas indicadoras.

Las interacciones posibles superan lo descripto y constituyen temas de investigación de gran actualidad.

Apoptosis, especies reactivas del oxígeno (EROS) y del nitrógeno

Especies reactivas del oxígeno (EROS): superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo, son potentes promotores de la apoptosis. La acumulación de EROS en las mitocondrias es el resultado del balance entre dos procesos: (a) la producción de esos radicales por reacciones redox en la membrana mitocondrial interna y (b) el iminación de los mismos por mecanismos desintoxicantes conocidos. Entre esos últimos mecanismos, el dependiente del glutatión (GSH/GSSG) tiene un importante papel pero se debe tener en cuenta que, la depleción del GSH produce la apertura del PMPT, un efecto apoptogénico. El PMPT tiene dos mecanismos sensibles a EROS, uno que se equilibra con el GSH de la matriz, y otro que es directamente inactivado por EROS28

La sobreproducción de EROS puede ser también la consecuencia de una expresión exagerada de la proteína p53 o de la acción de la ceramida. Otro factor importante en la producción de apoptosis es el óxido nítrico (ON) y su derivado el peroxinitrito

Concentraciones nanomolares de ON inhiben rápida y reversiblemente a la citocromo oxidasa mitocondrial y en esa forma estimulan la producción de EROS. La producción fisiológica del ON es catalizada por la ONsintasa, enzima inducida por citoquinas en células como los macrófagos y los astrocitos donde se producen concentraciones de ON del orden de 1.0 µM. Esas concentraciones de ON son capaces de inhibir la respiración de las mismas células generadoras de ON o de células próximas. En células del cerebro, la inhibición de la citocromo oxidasa por ON determina la liberación de ácido glutámico responsable de la toxicidad del ON en esas células.

El ON inhibe además la cadena de transporte de electrones a nivel del complejo I, efecto que se explica por la nitrosilación de grupos tioles. En presencia del anión superóxido el ON produce peroxinitrito que tiene varios efectos inhibidores. El peroxinitrito inhibe a la aconitasa y la creatina quinasa, aumenta la salida de protones al citosol. Todos esos efectos llevan a la apertura del PMPT, cuyas consecuencias apoptogénicas se han comentado. Apoptosis y caspasas

Las caspasas son proteasas dependientes de tioles(residuos de cisteína), caracterizadas por su especificidad para hidrolizar péptidos y proteínas en la vecindad de residuos aspárticos. Su especificidad catalítica ha originado el término “caspasa” en el que la “c” representa al residuo cisteína de la enzima y “aspasa” representa residuos aspárticos de la proteína sustrato.Por su estructura y actividad proteolítica específica, se conocen por lo menos 10 caspasas que se ordenan por los números cor respondientes, caspasa-1, caspasa-2, caspasa-3, etc. Las caspasas actúan en las mitocondrias,en el citosol y en el núcleo celular e incluyen los grupossiguientes: (a)mediadores de la inf lamación (caspasa-1, -4 y -5); (b) efectores de la apoptosis (caspasa-3, -7 y -2) ; (c) act ivadoras de caspasas apoptogénicas (caspasas-6, -8, -9 y -10). Todas las caspasas tienen en su si t io act ivo una secuencia pentapeptídica QACXG (o sea Glu-Ala-Cys-X-Gly; X puede ser Arg, Glu o Gly). En la célula se sintetizan como pro-enzimas inactivas (procaspasas) que se pueden activar por autocatálisis. La actividad proteolítica depende del estado redox y del balance pro-oxidante/antioxidante en la célula. Algunas caspasas son reguladas por el receptor FAS89, por el citocromo c y por el factor inductor de la apoptosis AIF que pasan de las mitocondrias al citosol como consecuencia del daño mitocondrial inducido por la apoptosis.

La actividad proteolítica de las caspasas está limitada por la naturaleza de las proteínas sustrato Así el sust rato, PARP (pol i - (ADP- r ibosa)pol imerasa) , es hidrolizado por la caspasa-3 en dos fragmentos, uno de los cuales contiene el extremo N-terminal y liga el ADN, mientras que el otro fragmento contiene el extremo Cterminal que ejerce la actividad catalítica. Otra proteína sustrato atacada por las caspasas es la proteína quinasa ADN-dependiente, una enzima que interviene en la reparación de la doble-hélice del ADN. Durante la apoptosis esa proteína-quinasa es degradada por la caspasa-5 pero no por las caspasas-1, -4 y -6. Su degradación produce una disminución significativa de la aptitud celular para reparar ADN lo que suprime una función homeostática esencial y facilita la degradación de la cromatina del núcleo. Otro sustrato es la laminina, una proteína importante de la membrana del núcleo. La caspasa-6 parece ser la responsable de su degradación cuya cinética es más lenta que la de las otras proteínas hidrolizadas por caspasas. Los oncogenes activan a las caspasas. Así,extractos de células “transformadas” por el oncogén adenovirus EA, (“extractos transformados”) activan la apoptosis, efecto que no se observa con los extractos testigos “no-transformados”. La actividad oncogén-dependiente de los extractos transformados, se debe a la acción del factor APAF-1, activo sobre la caspasa-9, lo que indica que esa caspasa es el “iniciador” de la actividad apoptótica. La caspasa-3 activa selectivamente al receptor a FAS, la familia de receptores del factor de necrosis tumoral . La actividad de las caspasas diferencia la apoptosis de la necrosis celular. La activación de la caspasa-3 por el calcio activa la apoptosis nuclear y correlaciona los movimientos del calcio con el desarrollo pleno de la apoptosis. Las mitocondrias pueden liberar por lo menos dos factores fundamentales en laapoptosis: (1) el AIF que es capaz de activar a la caspasa 3, y a endonucleasas; (2) el citocromo c, que con dATP, el factor Apaf-3 y la caspasa 9, constituye el apoptosoma

Como resultado de esa conjunción de factores, se activa la caspasa-3 que cliva y activa el factor def ragmentación del ADN (DFF) , un act ivador de endonucleasas que actúan sobre el ADN nuclear. Por su parte, el citocromo c activa las caspasas en su forma holo, con el grupo hemo unido, aunque parece ser que esa estructura más su función como aceptor de electrones son esenciales para la actividad sobre las caspasas.

Parecería muy factible que la activación primaria de las caspasas no es suficiente para disparar la cascada apoptótica y que la liberación de factores apoptogénicos mitocondriales liberados por las caspasas es requerida para llevar a cabo el proceso apoptótico. Las caspasas actúan como ejecutantes principales de la apoptosis inducida por drogas mientras que en la apoptosis iniciada por los receptores apoptogénicos activados, las caspasas forman, además, una parte integral del mecanismo que conduce a la muerte celular.

Reguladores de la apoptosis: Bcl-2 y análogos; Bax, Bak y las proteínas Bcl-2 constituyen una familia de reguladores de la apoptosis.

Algunas de ellas Bcl-2, Bcl-Xl y Bcl-2w inhiben, mientras que otras (Bax, Bak, Bik, Bad,Bim, etc) estimulan el desarrollo de la apoptosis. La asociación de Bcl-2, un homólogo de la proteína Ced-9 de Caenorhabdtis elegans, con la membrana mitocondrial externa concuerda con la función mitocondrial en la apoptosis, función independiente de la conocida generación de ATP. Esa nueva función mitocondrial podría ser la producción de radicales libres del oxígeno en la membrana interna, regulada por Bcl -2 (acción antioxidante).Bcl-2 y Bcl-Xl previenen la depolarización de la membrana interna y de esa manera previenen la apoptosis

El dominio hidrofóbico C-terminal de Bcl-2 se fija en la membrana mitocondrial externa mientras que el N-terminal se orienta al citosol. Bcl-2 se fija a la membrana mitocondrial externa en la proximidad del PMPT, cuya apertura regula y por lo tanto, todos los efectos inherentes a la misma. Bcl-2 inhibe también la liberación de la ceramida, la producción de los radicales libres del oxígeno, la oxidación de la cardiolipina de las membranas y la difusión del Ca2+ de la matriz mitocondrial al citosol.

La sobreproducción de Bcl-2 impide o disminuye la acción de agentes apoptogénicos como el citocromo c, el atractilósido, el t-butilhidroperóxido, el Ca2+ (a concentraciones bajas) y la protoporfirina IX. Bcl-2 facilita la retención de proteínas alojadas en el espacio intermembrana, como el citocromo c y compleja a la proteína APAF-1 que liga el citocromo c a las caspasas. En contraste con la acción de Bcl-2, la proteína Bak induce el colapso de la membrana interna, libera citocromo c y activa la caspasa-3

Todos esos efectos son inhibidos por la ciclosporina. El mecanismo de acción de las proteínas Bcl-2 no se conoce bien pero es probable que éstas actúen constituyendo poros de permeabilidad o ligando otras proteínas reguladoras de la apoptosis. En general, las proteínas de la familia Bcl-2 actúan por (a) formación de dímeros con otras proteínas del grupo; (b)regulación de poros; (c) formación de complejos con otras proteínas reguladoras. Por último, la proteína Bak, otro agente pro-apoptótico, no actúa directamente sobre la mitocondria, sino por medio de la proteína Bcl-Xl con la que forma complejos inhibiendo su acción antiapoptótica.

La proteína p53 es un potente antagonista del crecimiento de tumores es un pol ipépt ido de 393 aminoácidos, secuencia que se puede dividir en cuatrounidades polipeptídico funcionales: (a) residuos 1 al 43(secuencia transactivadora); (b) los residuos 100 al 300 (secuencia que liga especificamente al ADN); (c) residuos 320 al 360 (secuencia oligomerizante) y (d) los residuos 330 al 339 (secuencia para la localización y ligadura inespecífica del ADN). La proteína p53 se caracteriza por su capacidad para inducir apoptosis y detener la multiplicación celular (ciclo de la mitosis). Las células de los organismos deficientes en el gen p53 no hacen apoptosis como respuesta a las radiaciones ionizantes y a los citostáticos como el fluorouracilo, el etopósido y la adriamicina. La proteína se sintetiza por transcripción del gen p53, cuya mutación selectiva favorece el desarrollo de tumores. Como contraparte de ese efecto, algunos tumores producen durante su desarrollo una disminución de la expresión de p53.

La proteína p53 tiene funciones que implican la ligadura al ADN102, como la activación de la transcripción y el control del acceso de la célula al proceso de apoptosis.

La regulación de la reparación del ADN es esencial para el control del crecimiento de los tumores y por lo tanto,para el resultado del tratamiento clínico del cáncer. En este contexto cabe destacar que a) la mutación del gen p53 es frecuente en los tumores humanos y del ratón; (b) p53 controla la respuesta celular al daño al ADN y la mitosis, a través de otro factor regulador p21 Apoptosis, patología y clínica.

En las secciones precedentes se definió a la apoptosis como un mecanismo de muerte celular caracterizado por alteraciones estructurales y bioquímicas específicas. Ese mecanismo es constitutivo en la gran mayoría de los organismos, y puede ser activado por una amplia variedad de agentes biológicos químicos o físicos y tienen una función esencial en numerosas patologías.

Las patologías relacionadas con la apoptosis se pueden clasificar en dos grandes grupos: (a) las asociadas con la inhibición de la apoptosis y (b) las asociadas con la activación de la apoptosis

Enfermedades degenerativas de sistema nervioso

La apoptosis tiene importante función en la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, la corea de Huntington, la ataxia de Friedrichs, y presumiblemente, el síndrome senil (envejecimiento). Esas patologías pueden involucrar la acción de diferentes noxas. Estudios con neuronas en desarrollo (cultivos) muestran las acciones apoptogénicas específicasque pueden contribuir a la fisiopatología del sistema nervioso. Entre esos agentes se encuentran intermediarios metabólicos o citotóxicos, como el ácido glutámico, la 6 hidroxidopamina, la dopamina, la superóxido dismutasa mutada, la toxina parkinsoniana MPTP, fragmentos de amiloide y una proteína del virus del SIDA. En general, las concentraciones bajas de neurotóxicos inducen apoptosis mientras que las concentraciones altas inducen necrosis neuronal. Las alteraciones de las membranas mitocondriales de las neuronas dañadas por los agentes apoptogénicos son similares a las observadas con otras células. Se debe destacar la función de losradicales libres del oxígeno, del calcio y la del poro PMPT , cuya apertura permite la salidade los factores apoptogénicos mitocondriales al citosol neuronal. El papel de EROS es notable en la esclerosis lateral amiotrófica, en la que la mutación de la superóxido dismutasa priva a la célula de un mecanismo antioxidante esencial. En la ataxia de Friedrichs, el acúmulo de hierro por metabolismo defectuoso de la ferritina determina mayor producción de EROS, que sumado a la deficiencia de la proteína mitocondrial frataxina, es la causa de la enfermedad. Es sabido que los radicales libres del oxígeno oxidan a las proteínas de la mielina,una molécula esencial para el funcionamiento de las neuronas. El daño mitocondrial en las neuropatías concuerda con las alteraciones del ADN mitocondrial.

Por otra parte, el ON y/o su derivado el peroxinitrito dañan a las proteínas neuronales, porque nitran los residuos de tirosina. La acción de EROS en la enfermedad de Parkinson ha sido postulada en diferentes oportunidades y lo mismo ocurre con la enfermedad de Alzheimer

Las modificaciones mitocondriales y citosólicas en lasneuronas de los pacientes de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington son demostrativas. Las alteraciones del núcleo de las neuronas, especialmente la condensación de la cromatina y las roturas (“strand-breaks”) del ADN son menos evidentes. Esas alteraciones son esenciales para aceptar la existencia de apoptosis. Por ello, parece razonable considerar a las alteraciones mitocondriales y citosólicas como signos de un proceso primario que se puede denominar “pre-apoptosis”. Las modificaciones nucleares en cerebros de Alzheimer, aparecen lentamente durante la evolución clínica de la enfermedad, tienen una distribución dispersa, y se suman al aumento del factor p53 y de las transaminasas.

Las alteraciones “pre-apoptóticas”, agravadas por la isquemia relativa por ateroesclerosis, las deficiencias nutricionales, y la acción de los peróxidos, contribuyen al desarrollo pleno de la enfermedad. Los mecanismos apoptogénicos postulados concuerdan con la disminución del transporte de electrones mitocondrial, en particular , de la ci tocromo oxidasa, en pacientes con Alzheimer.

Enfermedades por autoinmunidad

Los linfocitos-T y los linfocitos-B son constituyentes esenciales del sistema inmunitario. Ante estímulos exógenos(múltiples y variados) los linfocitos producen receptores específicos para esos antígenos, convirtiéndose en linfocitos inmunes. Cuando estos linfocitos reaccionan con antígenos endógenos se convierten en “autorreactivos”. Normalmente los linfocitos autorreactivos son detectados durante su desar rol lo y destruidos por apoptosis. De esa manera, la apoptosis constituye un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria. Si el reconocimiento y la destrucción no se produce oportunamente, los linfocitosautorreactivos producen enfermedad por autoinmunidad.

Un ejemplo de esa patología es el lupus eritematoso sistémico del hombre y su equivalente, el síndrome linfoproliferativo del ratón. Normalmente, el gen lpr codifica al receptor de la membrana plasmática FAS (Figura 1). El ligando endógeno de FAS es el producto del gen murino gld. FAS y su ligando endógeno son esenciales para la activación de la apoptosis de los linfocitosT correspondientes, y por ello, la deficiencia en el producto del gen lpr o del gen gld, impide la apoptosis de los linfocitos autorreactivos y como consecuencia de ello, se produce el síndrome linfoproliferativo del ratón. En el hombre, la inhibición de apoptosis de los linfocitos-T autorreactivos resulta de un mecanismo diferente, a saber, el exceso de factor Bcl-2

En el SIDA, la linfopenia y la inmunodeficiencia características de esa enfermedad dependerían de una mayor propensión de poblaciones de linfocitos-T a la muerte por apoptosis

La glicoproteína gp120 del virus HIV podría ser el agente sensibilizante de esos linfocitos.

La ligadura de gp120 por el receptor CD4 de esas células seguida por la floculación de las mismas por el anticuerpo para gp120 activaría a los linfocitos-T CD4 para la apoptosis. Esos efectos podrían transmitirse a células no infectadas, por intermedio del receptor CD4. Otros factores que contribuirían a la mayor actividad apoptótica de los linfocitos de individuos infectados con HIV es la elevación de citoquinas (TNF2α), sobre la producción de EROS y la disminución de antioxidantes como el GSH en las células infectadas. Esta última posibilidad concuerda con el efecto favorable de antioxidantes como la N-acetilcisteína sobre la evolución del SIDA.En este contexto, parece oportuno recordar que la falta de respuesta in vitro de los linfocitos-T a agentes apoptogénicos específicos durante la fase aguda de la enfermedad de Chagas experimental del ratón, se debe a la apoptosis

Cáncer

Cáncer, apoptosis y producción de EROS son procesos directamente relacionados. Los retinoides inducen la apoptosis de diferentes células neoplásicas por producción de EROS. La velocidad de multiplicación y muerte de las células mutadas, regula el crecimiento de un tumor. Si el índice de apoptosis es alto, el tumor crece lentamente, pero si es bajo, el tumor crece rápidamente. La relación multiplicación/apoptosis celular no es absoluta porque algunas células tumorales inhiben la apoptosis en su entorno. La apoptosis, es un proceso útil que previene la transformación maligna porque las células mutadas o dañadas, sufren más fácilmente apoptosis que las normales. Observaciones sobre el cáncer hepático de la rata han permitido evaluar la importancia de la apoptosis sobre el crecimiento del cáncer inducido por acetato de ciprosterona, nafenopirina oactivina. Se ha comprobado que la proporción de células apoptóticas crece en los hepatocitos pre-neoplásicos o neoplásicos. En esas condiciones, la muerte celular compensa transitoriamente la formación de células malignas. Los carcinógenos desplazan al equilibrio en favor de la replicación de los hepatocitos transformados, en forma reversible porque si se suprime el carcinógeno se recupera la estructura normal.

De gran importancia para la evolución de algunos tipos de cáncer son los factores Bcl-2, Bax y p53 ya mencionados en esta revisión. Bcl-2 es un supresor mientras que Bax es un promotor de la muerte celular.

Cuando Bcl-2 está sobre-expresado, las células son menos sensibles a la quimioterapia. El agente del gen Bcl-2 es la proteína p26-Bcl-2 y la relación Bcl-2/Bax es un buen indicador de la respuesta del cáncer, por eejemplo del cáncer de próstata, al tratamiento. La proteína p53 es el componente principal del mecanismo por el cual las células humanas normales detienen su crecimiento y activan el programa apoptótico, ante el daño al ADN. La mutación de p53 impide dichas funciones.

Conclusiones

El progreso reciente en el conocimiento de la muerte celular programada y de la apoptosis consti tuyen anticipos de otros descubrimientos, seguramente trascendentes, que deberán ocurrir en un futuro próximo.

Para que ese progreso se cumpla la investigación clínica, apoyada por la Biología Celular, la Biología Molecular y la Bioenergética, tendrá función protagónica

Bibliografías

new.medigraphic.com/cgi-bin/resumenMain.cgi?IDARTICULO=13989

medicinabuenosaires.com/revistas/vol60-00/3/v60_n_3_p375_386.pdf

tesisenred.net/handle/10803/877

uclm.es/profesorado/jjordan/pdf/review/10.pdf
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