Protocolo del cáncer colorrectal hereditario no polipósico
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El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer. Una historia familiar de cáncer colorrectal puede estar presente en más del 15% de todos los casos de cáncer colorrectal. La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) y el Cáncer de Colon Hereditario No asociado a Poliposis (CCHNP) son los síndromes familiares más frecuentes y mejor caracterizados. Otros síndromes hereditarios asociados con un aumento de la susceptibilidad al cáncer colorrectal son: Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), Síndrome de Cowden (SC) y la Poliposis Juvenil (PJ). Los genes responsables de estos últimos síndromes han sido parcialmente identificados.
El CCHNP o Síndrome de Lynch, es uno de los síndromes de cáncer hereditario más frecuentes. En la Comunidad valenciana su incidencia se estima en un 2% del total de casos de cáncer colorrectal (CCR). Es un trastorno autosómico dominante asociado a mutaciones de la línea germinal en cualquiera de los 5 genes de reparación de errores del ADN. Se caracteriza por un cáncer de inicio temprano (aproximadamente 45 años), generalmente localizado en el colon derecho, asociado a uno o unos pocos adenomas. Otros cánceres asociados a este síndrome son el cáncer de endometrio, estómago, intestino delgado, vía biliar, uréter/pelvis renal y ovarios. Además de estos cánceres se pueden producir tumores cutáneos sebáceos (variante de Muir-Torre del CCHNP).
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Determinación Genética
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La mutación en los genes reparadores de errores del ADN dañado, MSH2 (situado en el cromosoma 3p21) y MLH1 (cromosoma 2p22) son los responsables del 40-50% de las familias afectas. El tercer gen reparador en orden de frecuencia es el MSH6 (cromosoma 2p16) que representa un 5% de los casos hereditarios. Menos frecuentes son las mutaciones en PMS1 y PMS2. Un tercio de las mutaciones producen un cambio de aminoácido ("missense") y pueden tener una significación clínica incierta. En familias en las que el cáncer de endometrio es el más frecuente se debe analizar el MSH6.
Una de las consecuencias de un sistema defectuoso de reparación del ADN es una inestabilidad genómica generalizada, caracterizada por una expansión o contracción de secuencias cortas repetitivas del DNA denominadas microsatélites. Esta "inestabilidad de microsatélite" (IMS) es un fenotipo molecular característico en los tumores CCHNP, se detecta en el 90% de los CCR de los portadores de mutaciones del CCHNP, pero se ha observado también en 10-15% de los cánceres colorrectales esporádicos. Por lo tanto IMS+ no necesariamente indica historia familiar de CCR, pero puede ser un indicador útil en pacientes con historia sospechosa de CCHNP.
Tras un diagnóstico positivo de IMS en el material tumoral del caso índice, se realiza el rastreo de mutaciones en línea germinal de la región codificante de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 (mediante análisis de heterodúplex, D-HPLC, SSCP ó DGGE). Tras la detección de las mutaciones mediante el sistema de cribado, se procede a su caracterización por secuenciación.
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Criterios para remitir a la unidad de consejo genético
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Las familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejo genético deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios de Bethesda:
Individuos con cáncer pertenecientes a familias que cumplen los criterios de Ámsterdam II:
Al menos tres familiares en dos generaciones sucesivas deberían tener algún cáncer asociado al CCHNP (colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) histológicamente verificado. Uno de ellos debería ser familiar de primer grado de los otros dos. Uno de los cánceres debería estar diagnosticado antes de los 50 años de edad. La poliposis familiar (PAF) debe ser excluida, o
Individuos con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años, o
Individuos con dos o más cánceres relacionados con CCHNP, independientemente de la edad, (incluyendo neoplasias colónicas sincrónicas y metacrónicas, así como tumores extracolónicos), o
Individuos con histología sugestiva de IMS: infiltración linfocitaria, reacción linfocitaria tipo Crohn, diferenciación mucinosa, células en anillo de sello o patrón de crecimiento medular, o
Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con CCR o un tumor relacionado con CCHNP; uno de estos cánceres debe ser diagnosticado antes de los 50 años,o
Individuos con cáncer colorrectal y con dos o más familiares de primer o segundo grado con CCR o un tumor relacionado con CCHNP (independientemente de la edad).
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Diagnóstico presintomático y seguimiento de los pacientes CCHNP
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La caracterización de las mutaciones en los genes reparadores del ADN responsables del CCHNP, ha facilitado la identificación de los portadores de mutaciones, que deben ser sometidos a seguimientos especiales. Cada miembro de una familia CCHNP tiene un riesgo del 50% de ser portador del gen mutado y debería ser sometido a un estudio molecular. Para las familias en las que se ha reconocido el gen mutado, el test del DNA es capaz de identificar a los portadores dentro de la familia. Para los portadores se deben aplicar las exploraciones periódicas recomendadas, mientras que se pueden discontinuar para los no portadores, siendo considerados de riesgo medio (en función de su edad).
El protocolo de screening molecular propuesto por el International Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC) se describe en la figura siguiente.
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Riesgo de cáncer en portadores de mutaciones del CCHNP
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El riesgo de cáncer colorrectal a lo largo de la vida (penetrancia) es, aproximadamente, del 80%. La edad de inicio del cáncer es más avanzada que la de la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF), lo que explica parcialmente la menor penetrancia.
El riesgo de presentar otros tumores asociados al CCHNP a lo largo de la vida es del 40% para el cáncer de endometrio y entre el 5 y el 15% para los tumores de intestino delgado, ováricos (9%), uroteliales (10%), vía biliar (18%) y gástricos (20%).
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Manejo clínico del CCHNP
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Seguimiento
El beneficio producido por las medidas de seguimiento del cáncer colorrectal está bien establecido. La vigilancia colonoscópica reduce la incidencia de CCR así como la mortalidad, debido a una detección más temprana y una intervención a tiempo. La extirpación de los adenomas durante la endoscopia reduce el riesgo de cáncer colorrectal. Las medidas de seguimiento no están tan bien establecidas para el cáncer endometrial, debido sobretodo a las limitaciones de los métodos existentes.
Las recomendaciones actuales de seguimiento del ICG-HNPCC se resumen en la siguiente tabla:
Tumor
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Exploración
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Edad de comienzo
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Intervalos
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Colon
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Colonoscopia
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20-25 años
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2 años
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A partir de 40 años
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1 año
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Endometrio (+ ovario)
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Examen ginecológico*
Ecografía transvaginal*
CA 125*
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30-35 años
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1-2 años
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Estómago *
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Gastroscopia
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30-35 años
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1-2 años
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Tracto urinario *
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Ecografía
Análisis de orina
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30-35 años
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1-2 años
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* Solamente si hay casos en la familia
Cirugía Profiláctica
La cirugía profiláctica en el CCHNP es controvertida. Dado que no existen datos sobre el beneficio que puede aportar la colectomía profiláctica, en la actualidad se considera que constituye una opción, no una recomendación, para algunos portadores de mutaciones, especialmente en los que presentan adenomas benignos y en los que no se puede aplicar una vigilancia colonoscópica. Además, tras la colectomía abdominal con anastomosis ileorrectal existe un riesgo de cáncer rectal de 12% a 12 años. Se ha establecido claramente que la colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal es la intervención recomendada una vez diagnosticado un cáncer de colon, debido al mayor riesgo de cánceres de colon primarios metacrónicos (hasta un 40% a los 10 años y hasta un 72% a los 40 años después del primero). La colectomía abdominal no está exenta de morbilidad. Dada la sensibilidad limitada de las medidas de vigilancia para el cáncer de endometrio y ovario, algunas mujeres pueden optar por una histerectomía y ooferectomía profilácticas, aunque no se puede recomendar de forma general.
Quimioprevención
Como hemos visto, ni el seguimiento ni la cirugía son procedimientos óptimos para la prevención del cáncer en estos pacientes. Una de las posibilidades que se están explorando en la actualidad es la quimioprevención. La quimioprevención en el cáncer se define como el uso de compuestos químicos para prevenir o inhibir la carcinogénesis. El desarrollo del cáncer teóricamente puede prevenirse interfiriendo en alguno de los cambios genéticos que ocurren en la secuencia adenoma-cáncer.
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