Protocolo de actuación en poliposis adenomatosa familiar
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Concepto de poliposis adenomatosa familiar
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La poliposis adenomatosa familiar (PAF) o poliposis colónica familiar (PCF) es una enfermedad hereditaria infrecuente que se caracteriza por la aparición de numerosos pólipos adenomatosos gastrointestinales y por el desarrollo de cáncer colorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que no reciben un tratamiento adecuado. De forma característica aparecen más de 100 pólipos adenomatosos en el colon y recto, generalmente en la segunda década de la vida, aunque es posible un comienzo más temprano. La PAF presenta un patrón de herencia autosómica dominante, y su penetrancia es superior al 95%. El responsable es el gen APC (Adenomatous Poliposis Coli) situado en el cromosoma 5 (5q21). La mutación genética de este gen conduce a una mucosa hiperproliferativa en todo el tracto intestinal. Se estima que es responsable del 1-2% de todos los casos de cáncer colorrectal, por lo que representa el segundo síndrome más frecuente de predisposición hereditaria a esta neoplasia.
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Historia natural y manifestaciones clínicas
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La PAF se caracteriza por la presencia de un número rápidamente creciente (cientos a miles) de pólipos adenomatosos en el intestino grueso y, en menor medida, a lo largo de otras regiones del tracto gastrointestinal. Suelen aparecer a finales de la primera década de la vida o a inicios de la segunda, son clínicamente sintomáticos en la tercera y degeneran en cáncer colorrectal a partir de los 30 años en prácticamente el 100% de los casos no tratados (edad media 39 años).
Manifestaciones extracolónicas
Se considera que pueden ser debidas a la expresividad variable de una misma mutación genética. Es importante reconocerlas porque pueden aparecer antes que la manifestación colónica, especialmente en las formas atenuadas de poliposis. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable, incluso dentro de una misma familia. Las lesiones que pueden acompañar a la PAF son:
-osteomas (mandíbula y cráneo)
-anomalías dentales (dientes supernumerarios)
-quistes epidérmicos y fibromas
-tumores desmoides
-lesiones gastroduodenales:
hamartomas, pólipos, adenomas o carcinomas gástricos (riesgo ~0.5%)
adenomas duodenales, carcinoma duodenal y periampular
adenocarcinoma pancreático (riesgo ~2%)
tumores de intestino delgado (adenomas, pólipos linfoides, carcinoma)
-hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR).
-tumores hepatobiliares (hepatoblastoma infantil, riesgo ~1.6%)
-tumores del tiroides (carcinoma papilar de tiroides, riesgo ~2%)
-tumores del SNC (meduloblastoma, riesgo <1%)
-adenoma corticoadrenal
Los tumores desmoides se desarrollan en el 10% de los pacientes. Son lesiones fibrosas benignas, de crecimiento lento, que se originan en los tejidos músculo-aponeuróticos, causando síntomas por invasión local. La mayoría de los tumores desmoides en pacientes con PAF se localizan en el mesenterio del intestino delgado, el retroperitoneo o en la pared abdominal (músculos rectos abdominales) y en las cicatrices. Su tratamiento es complejo dada la tendencia a recidivar después de la exéresis quirúrgica. Su crecimiento se estimula por el embarazo o la toma de anticonceptivos orales. A menudo producen una oclusión intestinal secundaria a una fibromatosis extensa del mesenterio. Son la primera causa de morbi-mortalidad en los pacientes sometidos a colectomía profiláctica
Los adenomas del intestino delgado se localizan sobre todo en la segunda y tercera porción duodenal (50-90% de los individuos) y tienen un potencial maligno del 4-12%, especialmente los de la región periampular. Suponen la segunda causa de muerte en los pacientes con PAF colectomizados.
Los pólipos gástricos suelen aparecer en las glándulas fúndicas. Se presentan en un 50% de los individuos con PAF y su carácter es benigno.
La hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina es una lesión congénita (o bien aparece poco después de nacer) que puede detectarse antes de la aparición de los pólipos. Es generalmente múltiple o bilateral. Antes de que aparecieran las pruebas genéticas, el examen del fondo de ojo se consideraba el indicador más fiable de PAF.
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Variantes clínicas
La forma clásica de PAF se define por la presencia de más de 100 pólipos distribuidos por todo el colon y por su aparición a edades tempranas. Sin embargo, se han descrito diferentes variantes fenotípicas:
a PAF atenuada se caracteriza por un número menor de pólipos (<100), aparición más tardía (tercera o cuarta década) y localización proximal (predominio en el colon derecho).
El Síndrome de Gardner es la PAF que se acompaña de manifestaciones extracolónicas como los osteomas, tumores desmoides, quistes epidérmicos y anomalías dentales.
Cuando la PAF se acompaña de tumores del sistema nervioso central (especialmente meduloblastomas) se conoce como Síndrome de Turcot. Sin embargo, este síndrome no es exclusivo de pacientes con mutaciones del gen APC. También se han descrito tumores del SNC (generalmente glioblastomas) en pacientes con cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP).
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Genética de la PAF
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En 1990 se clonó el gen APC, localizado en el cromosoma 5q21, de herencia autosómica dominante. Funciona como un gen supresor y está implicado en los mecanismos de adhesión celular. Al tratarse de un gen supresor, es preciso que se adquiera una segunda mutación en el otro alelo para que haya una pérdida completa de la función del gen y se origine un tumor colorrectal. El 95% de las mutaciones condicionan la aparición de una proteína truncada con función anormal (mutaciones deletéreas).
Hasta un 30% de los casos están asociados a mutaciones de novo; esto significa que la mutación germinal se originó en el esperma u óvulo de un individuo no afectado y se transmitió a su descendencia. Por tanto, aproximadamente un tercio de los individuos afectados no tendrán historia familiar de la enfermedad.
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Criterios para remitir a la unidad de consejo genético
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El diagnóstico y consejo genético de la PAF se debe ofrecer a:
Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. Si se conoce la mutación del APC en un individuo, es posible identificar entre los familiares a portadores y no portadores mediante la realización de la prueba. Los primeros se incorporarán a un programa de seguimiento intensivo e intervención precoz en el caso de que los resultados del seguimiento sean patológicos. En cambio, los no portadores se evitarán una vigilancia innecesaria.
Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploración colonoscópica), independientemente de la historia familiar:
a. PAF clásica: tras identificar 100 pólipos o más en un individuo.
b. PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples adenomas aunque menos de 100 (en forma de lesiones planas más que pólipos).
Las mutaciones del gen APC se identifican en aproximadamente un 80% de todas las familias con PAF. Sin embargo, aunque no se logre identificar una mutación en un individuo con diagnóstico clínico de poliposis colónica, no debería modificarse el diagnóstico ni las recomendaciones de seguimiento y tratamiento.
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Manejo clínico de la PAF
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Una estrategia eficaz para los pacientes con PAF incluye una vigilancia periódica del colon, seguida de una colectomía o proctocolectomía profilácticas cuando se detectan los pólipos.
1. Tratamiento Quirúrgico.
El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitar las causas más frecuentes de morbimortalidad: cáncer colorrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides.
Colectomía profiláctica. La afectación colónica debe tratarse mediante cirugía. El momento de su realización y el tipo de cirugía son controvertidos. En general se acepta que la colectomía puede realizarse con seguridad una vez transcurrida la pubertad y sólo debe hacerse antes en los casos en que el tamaño y la histología de los pólipos lo aconsejen.
Existen tres técnicas para tratar los pacientes diagnosticados de PAF:
Proctocolectomía total con ileostomía definitiva. Es el tratamiento de elección de pacientes con PAF que presentan un carcinoma de recto bajo.
Colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal. La colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal es técnicamente sencilla, con una mortalidad casi nula y morbilidad baja. Los resultados funcionales son excelentes en prácticamente todos los pacientes, y no existe riesgo de disfunción sexual o urinaria. El principal inconveniente es que, al conservar mucosa rectal, persiste el riesgo de carcinoma (13%-59% a los 25 años según las series).
Proctocolectomía con preservación de esfínteres y reservorio ileoanal.
Las dos últimas son las técnicas más utilizadas como cirugía profiláctica.
El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una vez confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En los casos de poliposis atenuada, la vigilancia del crecimiento y cambios displásicos debe ser más cuidadosa dada su capacidad de degeneración. En el duodeno, las características de los pólipos y las peculiaridades anatómicas de la víscera en la que asientan dificultan cualquier tratamiento, ya que puede dar lugar a complicaciones como perforación, hemorragia, colangitis o pancreatitis. Para los pólipos aislados, la polipectomía endoscópica es la mejor opción. Cuando la afectación duodenal es grave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia grave -estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamiento recomendado es pancreato-gástrica. El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil ya que la polipectomía está dificultada por la existencia del orificio de la papila.
Los tumores desmoides mesentéricos y retroperitoneales, en general, no pueden ser abordados con un tratamiento quirúrgico ni médico.
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2. Seguimiento
El seguimiento clínico de los pacientes con PAF es de vital importancia. Aunque la colectomía reduce la mortalidad, el seguimiento de la mucosa rectal restante y de las manifestaciones extracolónicas es necesario. Distinguiremos varias situaciones de riesgo:
Familiares en riesgo de PAF: Individuos en situación de riesgo en los que no ha sido posible conocer si son portadores de mutación en el gen APC.Se debe iniciar el programa de cribado a los 10-14 años:
- Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo
- Sigmoidoscopia flexible. Se iniciará entre los 10-12 años y se repetirá anualmente hasta los 25 años. Si las exploraciones son negativas, podrán espaciarse cada 2 años hasta los 35 y, posteriormente, cada 3 años hasta los 50 años. Si en algún momento se detectan pólipos, se realizará una colonoscopia total y el seguimiento y tratamiento pasarán a ser los de un paciente afecto.
- Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.
- Estudio basal de fondo de ojo. Si no se demuestran lesiones y no hay posibilidad de diagnóstico genético, la retinoscopia debe repetirse cada 2-3 años
- Ortopantomografía basal, que no hace falta repetirla
- Considerar en niños la determinación sérica anual de alfa-fetoproteína y una palpación y ecografía abdominal cada 6-12 meses, hasta los 6 años, para descartar el hepatoblastoma (no está aceptado por todos los grupos)
Enfermos diagnosticados de PAF de novo (individuos asintomáticos con un resultado del test genético positivo, es decir, portadores de una alteración patogénica en el gen APC):
- Sigmoidoscopia flexible anual comenzando a los 10-12 años. En el momento en que se identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias cada 6-12 meses hasta el momento de la cirugía.
- Gastroduodenoscopia basal para valoración gástrica, duodenal y ampular, repitiéndola cada 2-3 años. Si se identifican pólipos en el duodeno o ampolla hay que resecarlos y realizar las exploraciones anualmente.
- Retinoscopia basal.
- Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.
Pacientes afectos de PAF y sometidos a colectomía profiláctica con anastomosis ileorrectal o reservorio ileoanal:
- Si se ha realizado una colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, rectoscopia cada 6-12 meses, según los hallazgos. En casos seleccionados puede ofrecerse el tratamiento con sulindac o celecoxib para reducir el número de pólipos, aunque ello no permite obviar el cribado.
- Si se ha realizado una colectomía total con reservorio ileoanal, ileoscopia cada 1-3 años en función de que exista transformación adenomatosa.
- Gastroduodenoscopia cada 2-3 años.
- Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.
En los 3 grupos, la gastroduodenoscopia y endoscopia de la ampolla de Vater deben realizarse a partir de los 20-25 años o en el momento del diagnóstico de los pólipos colónicos. El intervalo entre las exploraciones puede variar entre los 6 meses y los 3 años dependiendo del número, tamaño y características histológicas de los pólipos encontrados. Se recomienda tomar biopsias a ciegas de la ampolla de Vater para descartar cambios adenomatosos. Si no se encuentran pólipos o su número es escaso y de pequeño tamaño (<20 pólipos, <5 mm) y la ampolla es normal, puede repetirse la exploración a los 3 años. Si su número es superior, de mayor tamaño, presentan displasia o hay cambios adenomatosos en la ampolla, su frecuencia debería ser cada 6-12 meses. Hay que valorar la extirpación endoscópica o quirúrgica de los adenomas ampulares.
Ante la sospecha de tumores desmoides, se aconseja su estudio mediante TAC para valoración terapéutica.
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3. Quimioprevención
La eficacia de la quimioprevención para el cáncer colorrectal en los individuos con PAF no está bien establecida. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir la formación de adenomas en los individuos con PAF, y ello sugiere la posibilidad de retardar la cirugía radical. Esta posibilidad está siendo evaluada actualmente en ensayos clínicos.
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