Protocolo de Otros Síndromes de Cáncer Hereditario
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Neoplasia Endocrina Múltiple de Tipo 2 y Carninoma Medual de Tiroides
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Diversos tipos de mutaciones del oncogén RET causan tres síndromes autosómicos dominantes: la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A (MEN 2A), la MEN 2B y el Carcinoma Medular de Tiroides familiar (CMTF). Las manifestaciones de MEN-2A incluyen el carcinoma medular de tiroides (CMT), el hiperparatiroidismo y el feocromocitoma. Los pacientes con un síndrome MEN-2B presentan CMT y feocromocitoma, y también pueden sufrir anomalías en el desarrollo. Los pacientes con un CMTF presentan CMT sin manifestaciones extratiroideas. En alrededor del 50% de los casos de MEN 2B no hay antecedentes familiares, tratándose de mutaciones de novo en línea germinal. Por otro lado, hay un 12% de familias con CMTF en las que no puede detectarse ninguna mutación del RET.
Existe indicación para el estudio mediante secuenciación directa del oncogén RET ante distintos supuestos:
Carcinoma Medular de Tiroides en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales
Feocromocitoma en edad temprana o bilateral
Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras características del MEN: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc
Asociación en miembros de la misma familia de cualquiera de las neoplasias antedichas.
Una vez identificada una mutación específica del RET asociada a un síndrome MEN 2 en una familia, todos los familiares de primer grado son candidatos a las pruebas para detectar la misma mutación.
Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la infancia en todos los portadores de mutaciones del RET: entre los 5-10 años para el MEN 2A, entre los 1-3 años para el MEN 2B, o más tardíamente para los CMTF. Posteriormente se les recomienda una vigilancia bioquímica para detectar la posible aparición de un feocromocitoma o un hiperparatiroidismo y exploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiares en los que se comprueba que no son portadores de la mutación familiar, no es necesaria ninguna otra evaluación.
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Síndrome de Von Hippel-Lindau
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Síndrome familiar de predisposición a diversos tipos de neoplasias, siendo las más características el angioma/hemangioblastoma de retina, el hemangioblastoma cerebeloso y el carcinoma renal. Un subgrupo de familias con el Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL tipo 2) presenta también un aumento de riesgo de feocromocitoma. Se estima que este síndrome presenta una incidencia en torno a 1:40000 nacidos vivos, pero hay que considerar que existe además indicación de estudio genético en distintos casos adicionales que no presentarán la enfermedad: en caso de aparición de cualquiera de estos tumores en edades relativamente tempranas; o la asociación de más de una neoplasia en el mismo individuo o en un familiar cercano; así como la existencia de antecedentes familiares con sospecha de esta enfermedad.
El Síndrome de von Hippel-Lindau es causado por mutaciones en el VHL, situado en el cromosoma 3p25.5. El estudio completo implica la extracción de DNA, la realización de al menos 6 reacciones de secuenciación y el estudio de deleciones (mediante PCR cuantitativa y/o Southern blot). Para estos pacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia.
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Retinoblastoma
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El 40% de los casos de retinoblastoma se consideran hereditarios, aunque sólo en el 10-20% hay antecedentes familiares. Esto es debido a la frecuente aparición de mutaciones de novo. La penetrancia del retinoblastoma en los portadores de una mutación en RB1 es del 90%. El 60% de los casos de retinoblastoma son esporádicos, unilaterales, en su mayoría no hereditarios, aunque se ha descrito que el 12% de ellos sí lo son. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnostican en los primeros 12 meses de vida, y la mayoría de los casos unilaterales antes de los 18 meses. Los pacientes con una susceptibilidad hereditaria al retinoblastoma tienen un riesgo de un 25% de presentar nuevos tumores malignos primarios (osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, melanoma maligno y tumores cerebrales) a lo largo de la vida.
El gen RB1, situado en el cromosoma 13, es un gen supresor tumoral. La secuenciación es el método ideal para detectar mutaciones en dicho gen, aunque no es posible hoy en día garantizar la detección de la mutación predisponente en la totalidad de casos hereditarios de retinoblastoma aún utilizando una combinación de diferentes procedimientos de análisis mutacional.
Actualmente se recomiendan las pruebas genéticas para los pacientes con retinoblastoma bilateral o retinoblastoma unilateral, ya que hasta un 15% de los casos unilaterales se deben a mutaciones de la línea germinal.
La detección precoz puede conservar la vista y limitar el tratamiento. Los tumores pequeños pueden tratarse con una combinación de quimioterapia, crioterapia, láser localizado o una combinación de todos ellos. Sin embargo, los tumores más grandes requieren una radioterapia externa, posibilidad que debe evitarse siempre que sea posible, ya que incrementa en gran manera el riesgo de tumores secundarios en el campo de irradiación. Con la amplia variedad de opciones terapéuticas disponibles, el retinoblastoma puede ser curable sin enucleación
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Normativa
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Orden de 3 de marzo de 2005 de la C. De Sanitat ."Por la que se regulan los dispositivos organizativos que realizan consejo genético en cáncer de la Comunidad Valenciana". [DOGV 4969 de 18/03/05]
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