Informe de evaluación preliminar




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ETANERCEPT

en psoriasis




Informe de evaluación preliminar

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta)


9 DE DICIEMBRE DE 2005





1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Etanercept 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable.
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de adultos con psoriasis en placa de moderada a grave
Autores / Revisores: Pere Ventayol
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: ver anexo final informe


2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:


Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Escalas

Servicio: Dermatología
Justificación de la solicitud: Etanercept constituye una nueva opción terapéutica en psoriasis graves o moderadas que han fracasado a tratamientos tópicos y sistémicos (fototerapia, etretinato, ciclosporina, metotrexato)
Fecha recepción de la solicitud: 07/09/05
Petición a título:  Individual  Consenso Servicio  Consenso + Jefe de Servicio


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.


Nombre genérico: Etanercept

Nombre comercial: Enbrel®

Laboratorio: Wyeth Europe Ltd.

Grupo terapéutico. Denominación: Inmunosupresores selectivos Código ATC: L04 AA11

Vía de administración: Subcutánea

Tipo de dispensación: Dispensación Hospitalaria.

Vía de registro: EMEA  Reconocimiento mutuo  Nacional


Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis




Código

Coste por unidad PVL con IVA (1)

Coste por unidad PVL

Etanercept 25 mg 4viales+4 jeringas

Envase de 4 unidades

8392827

125,65

120,82

(1)PVP+IVA , cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria.


4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.

Etanercept actúa inhibiendo de forma competitiva la unión al receptor soluble y de membrana de superficie celular del factor de necrosis tumoral TNF-alfa neutralizándose la actividad biológica del mismo y previniendo la transducción de señales asociada que requiere la unión cruzada de receptores de superficie.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEM y EMEA: Tratamiento de adultos con psoriasis en placa de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA

Pacientes que “presentan fracaso a la respuesta a” en la población diana viene definido por una respuesta insuficiente (PASI < 50 o PGA menos que bueno), o un empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento, y para aquellos que han recibido una dosis adecuada durante un periodo de tiempo lo suficientemente largo como para evaluar la respuesta con al menos cada una de las 3 terapias sistémicas principales disponible (24-Sep-2004)
FDA: “Etanercept is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with chronic moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy” (30-Abr-2004)
4.3 Posología, forma de preparación y administración.

La dosis recomendada de Etanercetp en psoriasis en placas es de 25 mg administrados dos veces a la semana. Alternativamente, pueden ser administrados 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas seguidas, si es necesario, de una dosis de 25 mg dos veces a la semana.

El tratamiento con Etanercept debe continuar hasta conseguir la remisión, hasta 24 semanas. El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes en los que no se observe respuesta después de 12 semanas. Si una repetición del tratamiento con Etanercept está indicada, deben seguirse las pautas sobre la duración del mismo anteriormente indicadas. La dosis debe ser 25 mg dos veces a la semana.
4.4 Farmacocinética.

- Absorción: Se absorbe lentamente desde el sitio de inyección sc, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones estacionarias sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis sc única de 25 mg de etanerpt, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66 mcg/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 ± 96,6 mcgxh/ml.

- Distribución: El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plató en de 10,41.

- Eliminación: se elimina lentamente del organismo. La semivida es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,0661/h, algo inferior que el valor de 0,11 1/h observado en voluntarios sanos.

- La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres.

- El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de etanerpt sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado.

- Pacientes ancianos: El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad.

- Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular: En un ensayo con etanerpt en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de etanerpt/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.



Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre

Etanercept (Enbrel)

Efalizumab (Raptiva)

Infliximab (Remicade)

Presentación


25 mg polvo y disolvente para solución inyectable

100mg polvo + disolvente para solución inyectable

100mg vial

Posología


25 mg/2xsemana. Adm sc

Especialidad de Uso Hospitalario.

Duración máxima del tratamiento 24 semanas (según ficha técnica)

0,7mg/Kg semanal inicial seguida de 1mg/Kg semanal. Adm sc

Especialidad de Diagnóstico Hospitalario

Duración máxima del tratamiento 12 semanas (según ficha técnica)

5 mg/kg durante 2 h en semanas 0, 2 y 6; y posteriormente cada 8 semanas.

Especialidad de Uso Hospitalario

(Uso compasivo)

Precio


Precio unitario

PVP+IVA: 137,71€

Precio unitario

PVP+IVA: 261,5€

Precio unitario

PVP+IVA: 617,33€

No existe, hasta el momento, cura para la psoriasis; sin embargo se dispone de un arsenal terapéutico muy amplio para potencialmente remitir síntomas. La mayoría de tratamientos reducen la severidad de los episodios, y la psoriasis debe tratarse de forma continuada y a largo plazo. La selección de tratamiento depende de numerosos factores como la severidad, condición, y la extensión de la psoriasis en la superficie corporal. En general la evidencia del uso de estas terapias no está bien documentada y no existe un patrón único de tratamiento que pueda establecerse como control de referencia en los ensayos clínicos.


5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se dispone de resultados de 3 estudios similares en diseño: controlados con placebo, multicentricos, randomizados, doble ciego. En total se recogieron datos correspondientes a 1347 pacientes. Los tres estudios presentaron el mismo objetivo primario: proporción de pacientes que alcanzaron un valor de porcentaje de mejora en la escala PASI del 75% respecto al valor basal (Psoriasis Area and Severity Index) a las 12 semanas y fueron analizados como Intención de Tratar modificado (mITT) incluyéndose solamente a aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de etanercept o placebo.

Adicionalmente se dispone de un ensayo clínico Fase III, aleatorizado, doble ciego frente a placebo incluyéndose a 60 pacientes con psoriasis+artritis psoriática en el que el grupo activo recibe etanercept 25 mg dos veces/semana durante 12 semanas. Sólo 19 pacientes de cada grupo pudieron ser valorados con variables para psoriasis, por tener al menos 3% de la superficie corporal afectada (Ver apartado d).



Ensayo

Tratamiento

Duración del tratamiento doble ciego (Tiempo de evaluación de la respuesta)

Fase extensión

Gottlieb AB et al. 2003

Etanercept 25 mg 2 adm/semana (n=57)

Placebo (N=55)

24 (12) semanas

Evaluar recurrencia en los pacientes que completaron el estudio

Leonardo, CL et al. 2003

Etanercept 50 mg 2 adm/semana (n=164)

Etanercept 25 mg 2 adm/semana (n=162)

Etanercept 25 mg 1 adm/semana (n=160)

Placebo (N=166)

24 (12) semanas

Recaidas reiniciaron el tratamiento 24 semanas. respondedores incompletos recibieron Etanercept 25mg 2xsemana

Papp KA et al. 2005

Etanercept 50 mg 2 adm/semana (n=194)

Etanercept 25 mg 2 adm/semana (n=196)

Placebo (N=193)

12 (12) semanas

Los pacientes continuaron recibiendo Etanercept 25 mg 2xsemana




Nota:

Concepto de PASI, Evaluación Global Estática Dermatológica, Índice de Calidad de Vida Dermatológica y Evaluación Global de la Psoriasis
-El índice PASI se calcula según el método estándar expuesto por Fredriksson and Pettersson: Las lesiones psoriásicas se puntúan basándose en una escala de 0 a 4 para tres características: eritema, induración, y descamación; las lesiones se puntúan en cuatro regiones anatómicas: cabeza, tronco, brazos y piernas. Dentro de cada una de estas regiones el área afectada se puntúa en una escala de 0 a 6. La contribución de cada región a la superficie corporal total se corrige a través de un coeficiente distinto. Las puntuaciones corregidas en cada una de las regiones se suman con objeto de obtener el valor del índice global. El valor del índice oscila entre 0 (sin psoriasis) a 72 (psoriasis severa).
-Una respuesta PASI 75 se define como una reducción ≥ 75% en el índice PASI; esto es, al menos un 75% de mejoría en el área de psoriasis y un marcador del índice de gravedad desde la visita basal. Las tasas de respuesta PASI 50 y PASI 90 corresponden a un 50% y 90% respectivamente de los parámetros definidos.
-Otros parámetros es la Evaluación Global Estática Dermatológica que se valora en una escala de 0 a 5, indicando 0 ausencia de psoriasis y los valores altos severidad en psoriasis.
-Otras Variables determinadas por los pacientes son: Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI) , calculado en base a un cuestionario validado con 10 cuestiones en el que cada una de ellos pondera lo mismo y la Evaluación Global de la Psoriasis del paciente cuyo valor oscila entre 0 [buena] a 5 [severa]).



En dichos ensayos Etanercept produce una mejoría absoluta a las 12 semanas de evaluación (RAR) en aproximadamente:

  • un 30 % de los pacientes en términos de PASI 75 (NNT aprox 3)

  • un 60 % de los pacientes en términos de PASI 50 (NNT aprox 1,7)

  • un 10 % de los pacientes si se valora el PASI 90 (NNT aprox 10)


a) Ensayo pivotal “A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis” Gottlieb AB et al. Arch Dermatol. 2003 Dec;139(12):1627-32

:

Referencia:

Gottlieb AB et al A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis”. Arch Dermatol. 2003 Dec;139(12):1627-32

Nº pacientes: 112 asignados de forma randomizada

Randomización: Tratamiento grupo etanercept 57 pacientes y grupo placebo (control) 55 pacientes

Ensayo doble ciego, randomizado, multicéntrico fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Etanercept en monoterapia en pacientes con psoriasis crónica en placas.

Nº de pacientes: 112 pacientes fueron asignados a placebo (55 pacientes) o Etanercept (57 pacientes) 25 mg 2 veces por semana durante 24 semanas. Los datos se analizaron a las 12 y 24 semanas tras haber iniciado el tratamiento. Aquellos pacientes que completaron el estudio a las 24 semanas se siguieron en ensayo abierto hasta que el valor de PASI recuperó el valor del 75% respecto al valor basal o bien iniciaron otra terapia antipsoriásica sistémica.

Objetivo primario: El objetivo primario consistió en la proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 (al menos un 75% de mejora con respecto al valor basal)

Objetivos secundarios: consistieron en la valoración PASI 75 en la semana 24 y valores de PASI 50; PASI 90 en las semanas 12 y 24, así como respuesta en lesiones objetivo en semanas 12 y 24; Determinación de la Dermatologist Static Global Assessment de la distribución de la lesión objetivo. Dermatologist Static Global Assessment en la puntuación de la distribución de la psoriasis. Otros objetivos secundarios consistieron en: calidad de vida (determinada Indice Dermatologico de Calidad de Vida (índice DLQI), Determinación global del paciente. Adicionalmente en una serie de pacientes se realizaron biopsias basales, grosor de la epidermis; expresión de Ki-67 y expresión de queratina 16.

Criterios de Inclusión: Todos los pacientes presentaron psoriasis crónica en placa de al menos un 10% del area de superficie corporal; habÍa recibido al menos una terapia antipsoriásica sistémica (psoraleno fototerapia con rayos UVA, fototerapia con radiación B, retinoides orales, ciclosporina o metotrexato




Resultados

Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 o 90 respectivamente)




Evaluación a 12 semanas

Evaluación a 24 semanas




Placebo

(%)

Etanercept

(%)

RAR (IC95%)

p

NNT (IC95%)

Placebo

(%)

Etanercept

(%)

RAR (IC95%)

p

NNT (IC95%)

PASI 75

2 %

30%

28 %(16-40)

<0.001

3,57

(6,25-2,5)

5%

56%

51 (36-55)

<0.001

2 (1,8-2,8)

PASI 50

11%

70%

59%

<0.001

2

13%

77%

64

<0.001

1,56

PASI 90

0%

10%

10%

=0.03

10

0%

21%

21

<0.001

4,76

Resultados

Variables contínuas (% de mejora de superficie corporal cubierta por lesiones a la semana 24, expresada como media)




Evaluación a 12 semanas

Evaluación a 24 semanas



















Placebo

(%)

Etanercept

(%)

Diferencia de medias

p

NNT (IC95%)

PASI global

-

-

-

-

-

1

67

66

<0.001

No aplicable

Physician´s global score

-

-

-

-

-

-2

46

48

<0.001

No aplicable

Patient’s global score

-

-

-

-

-

7

62

55

<0.001

No aplicable

Area corporal afectada

-

-

-

-

-

-12

63

75

<0.001

No aplicable

Compuesto DLQI

-

-

-

-

-

7

64

57

<0.001

No aplicable


b) Ensayo pivotal “Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.” Leonardi CL et al. NEJM 2003 Nov; 349(21):2014-22


Referencia:

Leonardi CL et al “Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.”. NEJM 2003 Nov;349(21):2014-22

Nº pacientes: 652 asignados de forma randomizada

Randomización: Tratamiento grupo etanercept 160 pacientes 25mg/1xsem; 162 25mg/2xsem; y grupo placebo (control) 166 pacientes

Ensayo doble ciego, enmascarado, randomizado, multicéntrico fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Etanercept en monoterapia en pacientes con psoriasis crónica en placas.

Nº de pacientes: 652 pacientes fueron asignados a placebo (166 pacientes), Etanercept 25 mg 1 vez x semana (n=160), 25 mg 2 veces x semana (n=162) o 50 mg 2 veces x semana durante 24 semanas (n=164). Tras 12 semanas de tratamiento el grupo placebo empezó un tratamiento doble ciego con Etanercept 25 mg 2 veces x semana. Los datos se analizaron a las 12 y 24 semanas tras haber iniciado el tratamiento.

Objetivo primario: El objetivo primario consistió en la proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 (al menos un 75% de mejora con respecto al valor basal) en la semana 12.

Objetivos secundarios: consistieron en la valoración PASI 75 en la semana 24 y valores de PASI 50; PASI 90 en las semanas 12 y 24, así como respuesta en lesiones objetivo en semanas 12 y 24; Determinación de la Dermatologist Static Global Assessment de la distribución de la lesión objetivo Dermatologist Static Global Assessment en la puntuación de la distribución de la psoriasis.

Criterios de Inclusión: Todos los pacientes tenían > 18 años, presentaban psoriasis crónica en placa de al menos un 10% del area de superficie corporal; un PASI de 10 (indicando psoriasis de severa a moderada) durante el periodo de cribaje, habían recibido al menos una terapia antipsoriásica sistémica (psoraleno fototerapia con rayos UVA, fototerapia con radiación B, retinoides orales, ciclosporina o metotrexato).





Resultados

Evaluación a las 12 semanas

Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 o 90 respectivamente




Placebo

(%)

Etanercept

25mg/2xsem

(%)

RAR (IC95%)

NNT (IC95%

Etanercept

50mg/2xsem

(%)

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

PASI 75

4 %

34% *

30%(22,5-38,2)

3,3 (2,6-4,4)

49%*(41,7-57,0)

45% (37,6-53,9)

2,2 (1,8-2,6)

PASI 50

14%

58%*

44%

2,3

74%*

60%

1,7

PASI 90

1 %

12%*

11%

9,1

22%*

21%

4,7

Resultados

Evaluación a las 12 semanas

Variables contínuas (% de mejora de superficie corporal cubierta por lesiones a la semana 24, expresada como media)




Placebo(%)

Media ± SE

Etanercept

25mg/2xsem

(%)Media ± SE

Diferencia de medias

NNT

Etanercept

50mg/2xsem

(%)Media ± SE

Diferencia de medias

NNT

PASI global

14,0±2,6

52,6±2,7*

38,6

No aplicable

64,2±2,4*

50,2

No aplicable

Compuesto DLQI

10,9±4,8

50,8±2,5*

39,9

No aplicable

61,0±4,3*

50,1

No aplicable

*p<0.001 comparado con el grupo placebo en la semana 12


Resultados

Evaluación a las 24 semanas

Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 o 90 respectivamente




Placebo

(%)

Etanercept

25mg/2xsem

(%)

RAR (IC95%)

NNT (IC95%

Etanercept

50mg/2xsem

(%)

RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

PASI 75

4 %

44 %

40%

(32,1-48,4)

2,5

(2,0-3.1)

59 %

(51,6-66,7)

55%

(47,5-63,6)

1,8

(1,6-2,1)

PASI 50

14%

70 %

56%

1,8

77%

63%

1,6

PASI 90

1 %

20 %

19%

5,3

30%

29%

3,4

Resultados

Evaluación a las 24 semanas

Variables contínuas (% de mejora de superficie corporal cubierta por lesiones a la semana 24, expresada como media)




Placebo(%)

Media ± SE

Etanercept

25mg/2xsem

(%)Media ± SE

Diferencia de medias

NNT

Etanercept

50mg/2xsem

(%)Media ± SE

Diferencia de medias

NNT

PASI global

14,0±2,6

62,1±2,5

48,1

No aplicable

71,1±2,2

57,1

No aplicable

Compuesto DLQI

10,9±4,8

59,4±3,6

48,5

No aplicable

73,8±2,8

62,9

No aplicable


En éste estudio se estableció un periodo de retirada del fármaco que consistió en que en aquellos pacientes que alcanzaron una mejoría de PASI de al menos un 50% en la semana 24 se les suspendió el tratamiento. Se observó la posibilidad de recurrencia (definida como una pérdida de al menos la mitad de la mejoría alcanzada entre la visita basal y la semana 24). Durante el periodo de retirada los síntomas de psoriasis reaparecieron gradualmente con una media de recurrencia de la enfermedad de 3 meses. Tras la recaida los pacientes recibieron la misma pauta de etanercept que recibieron en el primer periodo doble ciego, y tras 24 semanas de retratamiento todos los pacientes recibieron etanercept 25 mg 2 veces a la semana hasta 72 semanas en fase abierta.

Hubo alguna evidencia que permite avalar un beneficio de la repetición del tratamiento con Enbrel en pacientes que inicialmente respondían al tratamiento (informe Etanercept EMEA).
c) Ensayo pivotal: “A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction” Papp KA et al. Br J Dermatol 2005 Jun;152 (6):1304-12.


Referencia:

“A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction” Papp KA et al. Br J Dermatol 2005 Jun;152 (6):1304-12.

Nº pacientes: 583 asignados de forma randomizada

Randomización: Tratamiento grupo etanercept 196 pacientes 25mg/2xsem; 194 50mg/2xsem; y grupo placebo (control) 193 pacientes

Ensayo doble ciego, randomizado, randomizado, multicéntrico fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Etanercept en monoterapia en pacientes con psoriasis crónica en placas. El ensayo presenta dos partes: Una inicial doble ciego (hasta 12 semanas) y una parte en fase abierta (desde semana 12 hasta semana 48).

Nº de pacientes. Un total de 583 pacientes se randomizaron a Etanercept 50 mg 2 xsemana (n=194), Etanercept 25 mg 2 xsemana (n=196) o Placebo (N=193). Tras 12 semanas de tratamiento se continuó el tratamiento abierto con Etanercept 25 mg 2 veces x semana. Los datos se analizaron a las 12 y 24 semanas tras haber iniciado el tratamiento.

Objetivo primario: El objetivo primario consistió en la proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 (al menos un 75% de mejora con respecto al valor basal) en la semana 12.

Objetivos secundarios: consistieron en la valoración PASI 75 en la semana 24 y valores de PASI 50; PASI 90 en la semana 12 , así como respuesta en lesiones objetivo en semanas 12; Determinación de la Dermatologist Static Global Assessment de la distribución de la lesión objetivo Dermatologist Static Global Assessment en la puntuación de la distribución de la psoriasis.

Criterios de Inclusión: Todos los pacientes tenían > 18 años, presentaban psoriasis crónica en placa de al menos un 10% del area de superficie corporal; un PASI de 10 (indicando psoriasis de severa a moderada) durante el periodo de cribaje, habían recibido al menos una terapia antipsoriásica sistémica (psoraleno fototerapia con rayos UVA, fototerapia con radiación B, retinoides orales, ciclosporina o metotrexato

Resultados

Evaluación a las 12 semanas

Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 o 90 respectivamente




Evaluación a 12 semanas




Placebo

(%)

Etanercept

25mg/2xsem

(%)

RAR

p

NNT

Etanercept

50mg/2xsem

(%)

RAR

p

NNT

PASI 75

3

34

31

p<0.0001

3,2

49

46

p<0.0001

2,1

PASI 50

9

64

55

p<0.0001

1,8

67

58

p<0.0001

1,7

PASI 90

1

11

10

p<0.0001

10

21

20

p<0.0001

5,0

Resultados

Evaluación a las 12 semanas

Variables contínuas (% de mejora de superficie corporal cubierta por lesiones a la semana 24, expresada como media)

PASI global

0,2

52,8*




p<0.0001

No aplicable

57,5




p<0.0001

No aplicable

% mejora DLQI

6.2

65.4*







No aplicable

70.2







No aplicable
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